孔晶 王鷗 邢小平

·綜述·

狄諾塞麥治療代謝性骨病的研究進展

孔晶 王鷗 邢小平

狄諾塞麥(Denosumab)是人抗核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的IgG2型單克隆抗體。它是治療骨質疏松的第一種單克隆抗體藥物，多個臨床試驗已證實，其可以抑制骨轉換、提高骨密度以及降低骨折風險。目前也有少量研究發(fā)現(xiàn)，其對畸形性骨炎、骨纖維異常增殖癥、成骨不全等其他代謝性骨病有較良好的療效。

核因子-κB受體活化因子配體；狄諾塞麥；骨質疏松；代謝性骨病

狄諾塞麥(Denosumab)是一種人類IgG2型單克隆抗體，對核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)有高度的親和力和專一性。RANKL由成骨細胞分泌，與破骨細胞及前體破骨細胞上的核因子-κB受體活化因子(RANK)結合后，促進破骨細胞分化和活化，并抑制破骨細胞凋亡。狄諾塞麥通過競爭性結合RANKL，阻止其與RANK結合，從而抑制骨吸收。目前該藥已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療骨折風險高的絕經后骨質疏松婦女、男性骨質疏松、芳香化酶抑制劑治療乳腺癌所致的骨量丟失以及前列腺癌應用去勢治療所致的骨量丟失。本文就狄諾塞麥治療代謝性骨病的療效進行綜述。

1 絕經后骨質疏松

1.1 對骨轉換標志物(BTMs)的影響 絕經后骨質疏松通常以骨轉換水平增加、骨吸收超過骨形成為特征，F(xiàn)REEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)研究納入7 868例絕經后骨質疏松婦女，將其隨機分至狄諾塞麥組(60 mg，1次/6月)或安慰劑組，與安慰劑組相比，狄諾塞麥組的1型膠原交聯(lián)C末端肽水平在治療1個月、6個月及36個月時分別降低86%、72%及72%；1型前膠原N端前肽水平則分別降低18%、50%及76%(n=160)[1]。在FREEDOM延伸研究中，狄諾塞麥組繼續(xù)接受3年的狄諾塞麥治療(長期治療組，n=2 343)，原安慰劑組改為接受狄諾塞麥治療(交叉組，n=2 207)，發(fā)現(xiàn)長期治療組的BTMs可持續(xù)被抑制，交叉組的BTMs可被迅速抑制，證實了狄諾塞麥長期應用對抑制BTMs的有效性[2]。

1.2 對骨密度的影響 FREEDOM亞組研究(n=441)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，狄諾塞麥組治療36個月后腰椎、全髖、股骨頸、大轉子、橈骨遠端1/3及全身骨密度分別增加9.2%、6.0%、4.8%、7.9%、3.5%和4.1%，表明狄諾塞麥可明顯提高皮質骨及松質骨骨密度(Plt;0.001)[1, 3]。在FREEDOM延伸研究中，長期治療組經過狄諾塞麥治療6年后，各部位的骨密度均得到持續(xù)增加(腰椎：15.2%，全髖：7.5%，股骨頸：6.7%，橈骨遠端1/3：2.7%)，腰椎、全髖及股骨頸骨密度與延伸期治療前的基線相比明顯增高(Plt;0.05)；此外，交叉組經過3年狄諾塞麥治療后各部位的骨密度也明顯升高(Plt;0.05，升幅與FREEDOM結果相似)，該結果也提示，長達6年的狄諾塞麥治療可持續(xù)性提高骨密度[2]。

骨強度由骨密度和骨質量決定，雙能X線吸收測定法(DXA)得到的骨密度并未考慮體積對骨密度的影響，因此體積骨密度(vBMD)較面積骨密度能更真實反映骨密度。FREEDOM亞組研究使用定量CT發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥可以顯著提高腰椎、髖骨及橈骨的皮質骨、松質骨以及皮質下骨的骨礦含量及vBMD，并可增加股骨及腰椎骨強度[4-5]。Brown等[6]通過髂棘骨活檢，在組織學水平上印證了狄諾塞麥可以降低骨轉換、提高骨質量。

1.3 對骨折風險的影響 在降低骨折風險方面，F(xiàn)REEDOM研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥較安慰劑相比可顯著降低椎體(2.3%vs. 7.2%,RR=0.32, 95%CI: 0.26～0.41，Plt;0.01)、髖部(0.7%vs. 1.2%,RR=0.60, 95%CI: 0.37～0.97，P= 0.04)及非椎體骨折發(fā)生率(6.5%vs. 8.0%,RR=0.80，95%CI: 0.67～0.95,P= 0.01)。FREEDOM研究的亞組分析還發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥降低非椎體骨折發(fā)生率的作用與股骨頸骨密度、體重指數(shù)以及既往骨折史相關，在股骨頸骨密度的T值≤-2.5、體重指數(shù)lt;25 kg/m2以及既往無骨折的人群中，狄諾塞麥降低非椎體骨折最顯著，而降低椎體骨折率則不受以上因素影響[7]。狄諾塞麥延伸治療3年間的新發(fā)椎體及非椎體骨折率分別為3.5%和3.8%，明顯低于FREEDOM研究的安慰劑組及延伸治療期的虛擬安慰劑組，但與FREEDOM研究前3年的狄諾塞麥組相仿，提示隨著治療時間的延長狄諾塞麥降低骨折的療效并未降低[2]。

1.4 狄諾塞麥與雙膦酸鹽類藥物(BPs)治療絕經后骨質疏松的比較 雖然狄諾塞麥和BPs均為骨吸收抑制劑，但兩者的作用機制和藥效學特性等并不相同，臨床應用有所差異：(1)狄諾塞麥作為一種抗體，通過網狀內皮組織清除而非腎臟，因此其應用不受腎功能的限制[8]。(2)狄諾塞麥為皮下注射，可以避免口服BPs的消化道刺激癥狀，并且每年2次的注射頻率可提高患者的依從性[9]。(3)療效：DECIDE研究(The Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate)頭對頭比較了狄諾塞麥和阿侖膦酸鈉治療絕經后骨量減少婦女的療效，治療12個月后狄諾塞麥較阿侖膦酸鈉可進一步顯著降低BTMs及增加各部位骨密度(P均≤0.0002)[10]。一項薈萃分析提示，狄諾塞麥降低椎體骨折風險優(yōu)于阿侖膦酸鈉(OR=1.67; 95%CI: 1.06～2.67)，降低非椎體骨折方面兩者無明顯差異[11]。(4)藥物假期：BPs緊密結合在骨基質中，一般認為停藥后存在藥物假期。而狄諾塞麥僅通過結合細胞外液或循環(huán)中的RANKL而發(fā)揮作用，因此狄諾塞麥的作用是可逆的，停藥后BTMs迅速升高、降低骨折風險作用消失[12-13]。提示狄諾塞麥停用后需要應用其他抗骨質疏松藥物來鞏固療效。

2 男性骨質疏松

ADAMO(A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to compare the efficacy and safety of denosumab vs placebo in males with osteoporosis)研究納入228例骨量減少男性(30～85歲)，前1年受試者被隨機分至狄諾塞麥組和安慰劑組，揭盲后安慰劑組改為接受1年狄諾塞麥治療(交叉組)，結果發(fā)現(xiàn)，經2年狄諾塞麥治療的受試者血1型膠原交聯(lián)C末端肽被抑制至基線水平的50%(Plt;0.000 1)、骨密度獲得持續(xù)性提高(腰椎：8.0%，全髖：3.4%，股骨頸：3.4%，大轉子：4.6%，橈骨遠端1/3：0.7%，P均lt;0.01)，交叉組各部位骨密度增長幅度與狄諾塞麥組前1年相似[14]。目前暫無狄諾塞麥影響男性骨質疏松骨折風險方面的數(shù)據。

3 藥物導致的骨質疏松

3.1 芳香化酶抑制劑(AIs)治療乳腺癌導致的骨量丟失 對于雌激素受體陽性的乳腺癌患者，應用AIs是重要的輔助治療措施，但AIs可通過降低雌激素水平促進骨吸收并增加骨折風險。另一方面，化學治療所導致卵巢功能衰竭也促進乳腺癌患者的骨丟失。HALT-BC(the Hormone Ablation Bone Loss Trial in Breast Cancer)研究將應用AIs并且骨量減少的早期乳腺癌患者隨機分至治療組(狄諾塞麥60 mg，1次/6月)與安慰劑組，1年后治療組腰椎骨密度升高4.8%，而安慰劑組降低0.7%(Plt;0.000 1)；治療2年后，兩組腰椎骨密度的差異達7.6%(Plt;0.000 1)；治療組的全髖、股骨頸、橈骨1/3段以及全身骨密度均顯著升高[15]。ABCSG-18研究則發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥可延長雌激素受體陽性的絕經后早期乳腺癌患者的首次骨折發(fā)生時間(HR=0.50，95%CI: 0.39～0.65,Plt;0.000 1)，且兩組間的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[16]。

3.2 雄激素去勢治療(ADT)治療前列腺癌導致的骨量丟失 ADT是轉移性前列腺癌的一線治療方案，也常應用于非轉移性前列腺癌，ADT包括雙側睪丸切除術以及應用促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物。低雄激素狀態(tài)會導致骨吸收增加、骨密度降低及骨折風險增加。HALT-PC(the Hormone Ablation Bone Loss Trial in Prostate Cancer)研究將應用ADT的非轉移性前列腺癌患者隨機分至治療組(狄諾塞麥60 mg，1次/6月)與安慰劑組，治療2年后，治療組腰椎骨密度升高5.6%，而安慰劑組降低1%(Plt;0.001)；此外，治療組的全髖、股骨頸以及橈骨1/3段骨密度均顯著升高；3年后治療組的椎體骨折率也明顯低于對照組(分別為3.9%、1.5%；P=0.006)，兩組間的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[17]。

對于腫瘤患者，狄諾塞麥除了可以防止因內分泌治療而導致的骨量丟失，還能有效降低因腫瘤骨轉移導致的骨骼相關事件(包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等)的發(fā)生率、延長前列腺癌患者的無骨轉移時間[18-21]。

3.3 糖皮質激素導致的骨質疏松(GIOP) Hofbauer等[22]在小鼠中轉入人RANKL基因使其表達RANKL，應用強的松導致其骨量丟失，給予狄諾塞麥(10 mg/kg，2次/周)后發(fā)現(xiàn)小鼠的骨密度及骨強度均得以增加。人群研究方面，3項狄諾塞麥治療GIOP的隨機對照試驗正在進行(ClinicalTrials.gov注冊號：NCT01575873，NCT02418273，NCT01465568)。

4 在其他代謝性骨病中的應用

4.1 畸形性骨炎(PDB) PDB是以骨轉換增加、骨膨大、骨結構異常，導致骨痛和骨骼畸形為特點的代謝性骨病。骨保護素是體內天然的RANKL拮抗劑及誘餌受體，它與RANKL結合后，阻斷RANKL與RANK結合。編碼骨保護素的TNFRSF11B基因突變可導致青少年型畸形性骨炎(Juvenile Paget′s disease, JPD)。目前PDB的主要治療藥物為BPs或降鈣素。由于狄諾塞麥作用于RANKL/RANK/骨保護素通路，理論上可在發(fā)病機制層面上治療JPD。目前為止，總共報道了3例經BPs治療后病情仍活動的JPD患者接受狄諾塞麥治療，其骨痛得到緩解，BTMs降至正常[23-24]。提示狄諾塞麥治療JPD的效果可能優(yōu)于BPs，并可能成為PDB的另一有效治療藥物，但需要更多大樣本研究證實。需要注意的是，在該類患者應用狄諾塞麥前應補充維生素D和鈣劑以防止低鈣血癥的出現(xiàn)。

4.2 骨纖維異常增殖癥(FD) FD是一種正常骨組織或骨基質被纖維組織替代，伴隨破骨細胞活性增加的代謝性骨病。目前BPs為主要治療藥物，但仍有部分患者用藥后骨痛癥狀無改善、BTMs未被抑制或者發(fā)生藥物耐受[25]。鑒于FD病變組織存在RANKL過表達，有學者嘗試應用狄諾塞麥治療FD[26]。Boyce等[27]報道1例9歲患嚴重FD的男孩，其股骨病變經帕米膦酸鈉治療1年仍呈急劇進展，換用狄諾塞麥后，病變的生長速度明顯減緩、骨痛緩解、BTMs被顯著抑制，病變組織活檢亦提示治療后骨骼組織形態(tài)得到改善。另一研究也報道，3例成人FD患者經長期唑來膦酸治療無效，改為狄諾塞麥治療后BTMs迅速被抑制，其中1例患者骨痛緩解[28-29]。上述FD患者在狄諾塞麥治療期間血鈣、磷、PTH水平波動較大，因此狄諾塞麥治療過程中應密切監(jiān)測并及時補充鈣劑、維生素D和磷酸鹽[27-28]。

4.3 成骨不全癥(OI) OI是一種以骨骼脆性增加和骨量減少為主要特征的單基因遺傳性疾病，目前主要采用BPs治療以抑制骨吸收、降低骨折發(fā)生率。Ⅵ型OI是由SERPINF1基因突變引起，較其他類型OI對BPs的反應差[30]。Hoyer-Kuhn等[31]將狄諾塞麥應用于4例經BPs治療后BTMs仍高于正常的Ⅵ型OI患者，共觀察2年，患者的BTMs被抑制、骨密度逐漸升高、椎體外形也得到改善，且藥物的耐受性良好。此外，一項為期48周的狄諾塞麥治療COL1A1或COL1A2基因突變所致OI的臨床研究數(shù)據有待公布(ClinicalTrials.gov注冊號：NCT01799798)。另一項多中心臨床研究正在進行(ClinicalTrials.gov注冊號：NCT02352753)。

5 安全性

FREEDOM研究報道的狄諾塞麥總體不良反應與安慰劑組無明顯差異，并未發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥增加感染、腫瘤或心血管疾病發(fā)生的風險，亦未發(fā)現(xiàn)其導致骨折愈合延遲或低鈣血癥的情況[1]。在狄諾塞麥延長應用的3年間，所有不良事件發(fā)生率較前3年無明顯統(tǒng)計差異，但有6例患者在應用3～4次的狄諾塞麥后發(fā)生頜骨壞死，1例患者發(fā)生了不典型股骨骨折，提示狄諾塞麥長期應用的安全性有待進一步評估，臨床上應關注患者口腔及骨痛情況[2]。DECIDE研究報道的狄諾塞麥與阿侖膦酸鈉應用12個月后，包括感染、腫瘤、骨折等不良事件發(fā)生率在兩組間均未發(fā)現(xiàn)明顯差異[10]。

6 展望

多項臨床研究顯示出狄諾塞麥在治療絕經后骨質疏松的優(yōu)勢，它可以迅速抑制骨吸收、增加骨密度、減少骨折風險，還可改善骨微結構及增加骨強度。此外，狄諾塞麥可防治因內分泌治療導致的骨量丟失，也可能在如畸形性骨炎、骨纖維異常增殖癥以及成骨不全等罕見的代謝性骨病方面有應用價值。未來，需要更多的研究以評估其長期應用的安全性、與其他抗骨質疏松藥物聯(lián)合應用或序貫應用的價值。

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Updateondenosumabtreatmentinmetabolicbonediseases

KongJing,WangOu,XingXiaoping.

DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinology,NationalHealthandFamilyPlanningCommission,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalScienceamp;PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

Correspondingauthor:XingXiaoping,Email:xingxp2006@126.com

Denosumab is a human IgG2 monoclonal antibody to the receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL). It is the first monoclonal antibody agent to treat osteoporosis. Kinds of clinical trials showed that denosumab could suppress bone turnover, increase bone mineral density (BMD) and reduce the risk of fracture. Recently, denosumab has been found to be effective in other metabolic bone diseases, such as Paget′s disease of bone, fibrous dysplasia and osteogenesis imperfecta.

Receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand; Denosumab; Osteoporosis; Metabolic bone diseases

國家自然科學基金資助項目(81270873)；國家臨床重點?？普n題(WBYZ 2011-873)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.13

100730 北京，中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科，衛(wèi)生及計劃生育委員會內分泌重點實驗室

邢小平，Email: xingxp2006@126.com

FundprogramNational Natural Science Foundation of China (81100559); National Key Program of Clinical Science (WBYZ 2011-873)

2015-09-04)