丁靜雅 梁雅靈 徐勇 李衍輝

·綜述·

糖尿病正常白蛋白尿而腎功能不全的研究進(jìn)展

丁靜雅 梁雅靈 徐勇 李衍輝

糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病的一個主要原因，而微量白蛋白尿是糖尿病腎病的一個重要臨床表現(xiàn)。近期研究表明，正常白蛋白尿而腎功能不全的情況在糖尿病患者中并不少見，尤其是2型糖尿病。正常白蛋白尿而腎功能不全的發(fā)病機(jī)制可能與腎間質(zhì)纖維化、缺血性血管疾病以及尿液中尿白蛋白碎片的比例增加有關(guān)。其臨床特點(diǎn)為女性比例較高，糖尿病病程較短，高血壓發(fā)病率更低等。正常白蛋白尿而腎功能不全的病理特點(diǎn)為整體腎小球硬化。目前關(guān)于正常白蛋白尿而腎功能不全的治療與白蛋白尿腎功能不全的患者并沒有什么不同，而其預(yù)后可能比后者更好。

糖尿病腎??；正常白蛋白尿；腎功能不全

白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率(GFR)是診斷臨床糖尿病腎病的主要標(biāo)志物，微量白蛋白尿已被認(rèn)為是糖尿病腎病的一個臨床重要征象。最近研究表明，在一些糖尿病患者中GFR下降可能會先于微量白蛋白尿出現(xiàn)[1-3]。正常白蛋白尿而腎功能不全的發(fā)病機(jī)制、臨床和病理特點(diǎn)、治療和預(yù)后均與存在白蛋白尿的糖尿病腎病有差異，本文就此方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 正常白蛋白尿而腎功能不全在糖尿病患者中的發(fā)病率

根據(jù)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)和糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行病學(xué)(EDIC)在1982—2006年的研究結(jié)果，1型糖尿病患者正常白蛋白尿而低GFR[lt;60 ml/(min·1.73m2)]的發(fā)病率為23.6%[4]。糖尿病患者腎病和心血管疾病危險預(yù)知因素的教育(DEMAND)在2002—2005年的研究顯示，2型糖尿病患者正常白蛋白尿而低GFR[lt;60 ml/(min·1.73m2)]的發(fā)病率為32%，而美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES Ⅲ)在1988—1994年的研究表明其發(fā)病率為35.1%，英國前瞻性糖尿病研究在1977—1991年進(jìn)行的研究表明其發(fā)病率為50.8%，日本糖尿病臨床研究數(shù)據(jù)管理(JDDM)在2004—2005年的研究表明其發(fā)病率為51.8%，腎損傷頻次與非胰島素依賴糖尿病共存的國家評估(NE-FRON)在2005年進(jìn)行的研究表明其發(fā)病率為55.0%，腎功能不全和心血管事件(RIACE)在2007—2008年的研究表明其發(fā)病率為56.5%[5-6]。這些結(jié)果說明正常白蛋白尿腎功能不全在2型糖尿病患者中并不少見。

2 正常白蛋白尿而腎功能不全在糖尿病中的發(fā)病機(jī)制

腎間質(zhì)纖維化、缺血性血管疾病或膽固醇微栓塞都有可能導(dǎo)致2型糖尿病患者出現(xiàn)正常白蛋白尿而腎功能不全。第一，腎小管受到感染或中毒損傷后發(fā)生纖維化，近曲小管對腎小球?yàn)V過液中的小分子蛋白質(zhì)重吸收能力降低，出現(xiàn)以小分子蛋白為主的白蛋白尿，而并不是由于腎小球的損傷而出現(xiàn)大量的白蛋白尿。第二，由于腎內(nèi)動脈硬化所致的腎臟局部缺血導(dǎo)致正常白蛋白尿腎功能不全。在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，無論尿白蛋白的程度如何， GFR均與腎內(nèi)動脈阻力指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[7-8]。第三，研究發(fā)現(xiàn)，在正常白蛋白尿而腎功能不全的2型糖尿病患者中，與正常GFR患者相比，在低GFR患者的腎組織活檢中發(fā)現(xiàn)基底膜增寬和大部分的腎小球及腎小球膜擴(kuò)張[9]。

正常腎臟對蛋白的處理是通過溶酶體降解吸收小管液和胞吐的蛋白碎片回到尿液。在正常人的尿液中，大部分尿白蛋白是由蛋白碎片組成，而完整的蛋白少于5%～10%，通過傳統(tǒng)的蛋白檢測不能發(fā)現(xiàn)這些尿白蛋白碎片。從正常白蛋白尿到大量白蛋白尿，整蛋白比例的增加與腎病進(jìn)展一致。所以，正常白蛋白尿而腎功能不全的發(fā)病原因還可能是尿蛋白碎片的比例明顯增加，然而這些碎片無法被檢測，因而表現(xiàn)為正常白蛋白尿[9]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑可減少白蛋白尿，使正常白蛋白尿而腎功能不全的發(fā)生率增加。不過RIACE研究表明，在正常白蛋白尿而腎功能不全的患者中，使用RAS阻滯劑的比例并不高[6]。

3 糖尿病正常白蛋白尿而腎功能不全的特點(diǎn)

3.1 臨床特點(diǎn) 糖尿病正常白蛋白尿而腎功能不全的患者與有白蛋白尿腎功能不全的患者相比，其臨床特點(diǎn)包括：女性比例較高，糖尿病病程較短；高血壓、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、早期心血管病變發(fā)生率和吸煙比例更低，抗高血壓藥物包括RAS阻滯劑的使用率更低，HbA1c和甘油三酯水平更低，血紅蛋白和高密度脂蛋白-膽固醇水平更高[5-6,10]。然而，與有白蛋白尿而腎功能正常的患者相比，正常白蛋白尿而腎功能不全的患者年齡更大，女性和非吸煙者比例更高，高血壓、血脂異常、代謝綜合征、早期心血管疾病的發(fā)生率更高，穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)更高[5]。

3.2 病理特點(diǎn) 關(guān)于糖尿病腎病中正常白蛋白尿腎功能不全患者病理特點(diǎn)的研究較少。其中一項(xiàng)針對8例正常白蛋白尿低GFR[(75±10)ml/(min·1.73m2)]的1型糖尿病女性的長期研究發(fā)現(xiàn)，這些患者晚期腎小球損傷更嚴(yán)重，如腎小球系膜的體積分?jǐn)?shù)更高，小動脈透明變性指數(shù)更大，以及比正常白蛋白尿和GFR[(115±15) ml/(min·1.73 m2)]的女性整體腎小球硬化比例更高[11]。另一項(xiàng)研究表明，與正常白蛋白尿和GFR[gt;90 ml/(min·1.73m2)]的患者相比，正常白蛋白尿低GFR[lt;90 ml/(min·1.73m2)]的1型糖尿病患者，腎小球病變更嚴(yán)重，如基底膜寬度增加和腎小球系膜更大部分被占據(jù)。此外，已有報(bào)道在Cohen糖尿病鼠的動物模型中發(fā)現(xiàn)了典型糖尿病性腎小球硬化癥的特點(diǎn)，如系膜基質(zhì)擴(kuò)張、基底膜增厚和Ⅳ型膠原沉積增加[12]。

一項(xiàng)對260例2型糖尿病患者的研究也表明，與正常白蛋白尿和GFR的患者相比，正常白蛋白尿低GFR的患者彌漫性病變、結(jié)節(jié)狀病變、小管間質(zhì)性病變以及血管病變進(jìn)展得更快[13]。

4 正常白蛋白尿而腎功能不全的糖尿病患者的治療及預(yù)后

很少有針對正常白蛋白尿而腎功能不全患者的治療方案進(jìn)行研究。目前，正常白蛋白尿而腎功能不全患者的治療與有白蛋白尿而腎功能不全患者的治療并沒有什么不同。主要治療方案是對血糖、血壓、血脂的嚴(yán)格控制以及戒煙[14]。

正常白蛋白尿而腎功能不全的糖尿病患者的預(yù)后仍有爭議，但部分研究顯示他們可能比有白蛋白尿的糖尿病患者預(yù)后更好，甚至能夠保存一定的腎功能。在一項(xiàng)89例低GFR[lt;60 ml/(min·1.73m2)]的糖尿病患者的研究中，正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿者分別占17%、40%和43%。在38個月的隨訪期間，正常白蛋白尿的患者中沒有人進(jìn)行透析，而他們的尿白蛋白排泄率和血清肌酐水平保持穩(wěn)定。而且，在此期間也沒有正常白蛋白尿的患者死亡[15]。在另一項(xiàng)1 538例2型糖尿病患者參與的人群研究中，正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿者分別占51%、32%、17%，在11年的隨訪期間，只大量白蛋白尿患者GFR不斷降低，從而導(dǎo)致心血管死亡率和全因死亡率的風(fēng)險比不斷增加[10]。

另一些研究表明，在正常范圍內(nèi)較高水平的尿白蛋白排泄率可以預(yù)測糖尿病患者的GFR下降得更快和心血管疾病的發(fā)生率更高[16-17]。此外，有研究指出，白蛋白尿和腎功能分別或獨(dú)立預(yù)測糖尿病患者腎臟事件、心血管事件和死亡[18-20]。因此，在目前的臨床環(huán)境中，需要進(jìn)行關(guān)于低GFR不伴有白蛋白尿的臨床意義以及糖尿病腎病確診新生物標(biāo)志的進(jìn)一步研究。

綜上所述，正常白蛋白尿而腎功能不全在糖尿病患者中并不少見。除少數(shù)糖尿病性腎小球病變，不成比例的終末期腎間質(zhì)病變、血管病變和整體腎小球硬化都表明糖尿病腎臟損傷及腎臟硬化的存在，這很有可能與正常白蛋白尿而腎功能不全在某些2型糖尿病患者中的發(fā)展有關(guān)。正常白蛋白尿而腎功能不全的臨床特點(diǎn)已比較明確，但對其病理特點(diǎn)的研究以及與傳統(tǒng)糖尿病腎病相比治療差異的研究較少。此外，正常白蛋白尿而腎功能不全的糖尿病患者的預(yù)后仍然存在爭議。臨床醫(yī)生不能僅根據(jù)白蛋白尿的出現(xiàn)來判斷糖尿病腎病的存在；對正常白蛋白尿糖尿病患者的藥物使用要更加謹(jǐn)慎以免加重患者的腎功能損害?？傊?，要重視正常白蛋白尿而腎功能不全的現(xiàn)象，進(jìn)行更深入研究，這可以對早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，改善其治療有所幫助。

[1] Japan nephrology society. Clinical practice guidebook for diagnosis and treatment of chronic kidney disease 2012[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi,2012,54(8):1034-1191.

[2] Wada T, Shimizu M, Toyama T, et al. Clinical impact of albuminuria in diabetic nephropathy[J].Clin Exp Nephrol,2012,16(1):96-101. DOI: 10.1007/s10157-011-0508-z.

[3] Levey AS, de Jong PE, Coresh J,et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO controversies conference report[J].Kidney Int,2011,80(1):17-28. DOI: 10.1038/ki.2010.483.

[4] Molitch ME, Steffes M, Sun W,et al. Development and progression of renal insufficiency with and without albuminuria in adults with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial and the epidemiology of diabetes interventions and complications study[J].Diabetes Care,2010,33(7):1536-1543. DOI: 10.2337/dc09-1098.

[5] Yokoyama H, Sone H, Oishi M,et al. Prevalence of albuminuria and renal insufficiency and associated clinical factors in type 2 diabetes: the Japan Diabetes Clinical Data Management study (JDDM15)[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(4):1212-1219. DOI: 10.1093/ndt/gfn603.

[6] Penno G, Solini A, Bonora E, et al. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes[J].J Hypertens,2011,29(9):1802-1809. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283495cd6.

[7] Taniwaki H, Nishizawa Y, Kawagishi T,et al. Decrease in glomerular filtration rate in Japanese patients with type 2 diabetes is linked to atherosclerosis[J].Diabetes Care,1998,21(11):1848-1855.

[8] MacIsaac RJ, Panagiotopoulos S, McNeil KJ,et al. Is nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes related to an increase in intrarenal vascular disease?[J].Diabetes Care,2006,29(7):1560-1566.

[9] Macisaac RJ, Jerums G. Diabetic kidney disease with and without albuminuria[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2011,20(3):246-257. DOI: 10.1097/MNH.0b013e3283456546.

[10] Rigalleau V, Lasseur C, Raffaitin C, et al. Normoalbuminuric renal-insufficient diabetic patients: a lower-risk group[J].Diabetes Care,2007,30(8):2034-2039.

[11] Lane PH, Steffes MW, Mauer SM. Glomerular structure in IDDM women with low glomerular filtration rate and normal urinary albumin excretion[J].Diabetes,1992,41(5):581-586.

[12] Yagil C, Barak A, Ben-Dor D, et al. Nonproteinuric diabetes-associated nephropathy in the Cohen rat model of type 2 diabetes[J].Diabetes,2005,54(5):1487-1496.

[13] Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, et al. Long-term outcomes of Japanese type 2 diabetic patients with biopsy-proven diabetic nephropathy[J].Diabetes Care,2013,36(11):3655-3662. DOI: 10.2337/dc13-0298.

[14] Mora-Fernández C, Domínguez-Pimentel V, de Fuentes MM, et al. Diabetic kidney disease: from physiology to therapeutics[J].J Physiol,2014,592(18):3997-4012. DOI: 10.1113/jphysiol.2014.272328.

[15] Bruno G, Merletti F, Bargero G,et al. Estimated glomerular filtration rate, albuminuria and mortality in type 2 diabetes: the Casale Monferrato study[J].Diabetologia,2007,50(5):941-948.

[16] Babazono T, Nyumura I, Toya K,et al. Higher levels of urinary albumin excretion within the normal range predict faster decline in glomerular filtration rate in diabetic patients[J].Diabetes Care,2009,32(8):1518-1520. DOI: 10.2337/dc08-2151.

[17] Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N,et al. Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among normoalbuminuric patients with type 2 diabetes[J].J Am Soc Nephrol,2012,23(10):1717-1724.DOI:10.1681/ASN.2012030252.

[18] Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE,et al. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(8):1813-1821. DOI: 10.1681/ASN.2008121270.

[19] Yokoyama H, Oishi M, Kawai K, et al. Reduced GFR and microalbuminuria are independently associated with prevalent cardiovascular disease in type 2 diabetes: JDDM study 16[J].Diabet Med,2008,25(12):1426-1432.DOI: 10.1111/j.1464-5491.2008.02592.x.

[20] Toyama T, Furuichi K, Ninomiya T, et al. The impacts of albuminuria and low eGFR on the risk of cardiovascular death, all-cause mortality, and renalevents in diabetic patients: meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(8):e71810. DOI: 10.1371/journal.pone.0071810.

Updateofnormoalbuminuricrenalinsufficiencyindiabetes

DingJingya,LiangYaling,XuYong,LiYanhui.

DepartmentofEndocrinology,TheAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000,China

Correspondingauthor:XuYong,Email:xywyll@aliyun.com

Diabetic nephropathy is a leading cause of end-stage renal disease and microalbuminuria has been considered as the first clinical sign of diabetic nephropathy. However, recent studies demonstrated that normoalbuminuric renal insufficiency is not uncommon for diabetic patients, especially in type 2 diabetes mellitus. The pathogenesis of normoalbuminuric renal insufficiency is related to renal interstitial fibrosis and ischemic vascular disease and increase of proportion of protein fragments in urine. Its clinical characteristics is associated with a higher proportion of female, a shorter duration of diabetes, lower prevalence of hypertension. The pathological characteristics associated with normoalbuminuric renal insufficiency in diabetes is global glomerular sclerosis. The treatment of normoalbuminuric renal insufficiency is similar to the treatment of albuminuric renal insufficiency and studies have shown that normal albuminuria renal insufficiency patients may have a better outcome compared to the latter.

Diabetic nephropathy; Normoalbuminuria; Renal insufficiency

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(10ZA036)；四川省國際合作項(xiàng)目(14GH0003)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.17

646000 滬州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

徐勇， Email：xywyll@aliyun.com

FundprogramEducational Commission of Sichuan Province of China(10ZA036); International Cooperation Project of Sichuan Province of China(14GH0003)

2015-09-15)