劉頤軒 閆永龍 寧曉然 張風肖

·病例報告·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并多囊卵巢綜合征一例

劉頤軒 閆永龍 寧曉然 張風肖

1 病例介紹

患者女性，25歲，主因間斷低熱伴關節(jié)痛2周就診。既往史：否認糖尿病病史。月經史：12歲初潮，既往月經不規(guī)律，經量少，3個月前閉經，2周前門診查婦科超聲提示多囊卵巢伴右卵巢囊腫(圖1，封3)，未明確診斷，口服達因-35治療[1]。家族史：其父患有2型糖尿病。查體：雙側腮腺周圍、頜下、頸部、腋窩、腹股溝區(qū)可觸及多個腫大淋巴結，直徑約1～2 cm，質軟，活動度好，有觸痛。雙肩、雙腕、雙膝、雙手掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)腫脹、壓痛，四肢肌肉壓痛，雙下肢肌力Ⅳ級。免疫學檢查：抗核抗體陽性，1∶3 200， 抗干燥綜合征抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性；補體C3:0.26 g/L，補體C4:0.03g/L； 白細胞計數(shù):2.07×109/L；血沉:34 mm/h； C反應蛋白:14.10 mg/L。根據(jù)美國風濕病學會2009年診斷標準，患者診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[2]。SLE活動性SLEDAI評分：8分，提示狼瘡中度活動，給予甲潑尼龍聯(lián)合羥氯喹治療。2周后，患者體溫正常，關節(jié)腫痛、肌痛消失，白細胞恢復正常，但C3、C4仍偏低。出院后6個月，患者C4恢復正常，但C3未達到正常水平。

同時，患者合并閉經，既往婦科超聲發(fā)現(xiàn)雙側卵巢均超過12個小卵泡，當時未明確診斷，入院后考慮不除外多囊卵巢綜合征(PCOS)，進一步查性激素6項，結果顯示：總睪酮0.183 nmol/L，雌二醇43.73 ng/L，孕酮0.53 μg/L；黃體生成素(LH) 12.02 IU/L；卵泡刺激素(FSH) 3.69 IU/L，LH/FSH比值為3.26。進一步測定催乳素(7.69 μg/L)和促甲狀腺激素(1.33 mIU/L)水平正常，故除外高催乳素血癥和甲狀腺功能減退癥等繼發(fā)因素。根據(jù)2003年歐洲生殖醫(yī)學年會和美國生殖醫(yī)學年會(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議共識，患者符合PCOS診斷標準[3]。應用二甲雙胍治療。3個月后，患者月經來潮，總睪酮(0.009 7 nmol/L)降至正常水平，復查婦科超聲示雙側卵巢小卵泡數(shù)量較前明顯減少(圖2，封3)。出院后6個月，患者月經周期恢復正常。

另外，入院后查患者空腹血糖及餐后2 h血糖分別為8.81 mmol/L和16.55 mmol/L，HbA1c為10.5%。進一步查胰島素釋放試驗及C肽釋放試驗，結果示空腹及餐后胰島素和C肽均明顯升高，提示患者存在胰島素抵抗。查谷氨酸脫羧酶抗體陰性，因此診斷為2型糖尿病(T2DM)。由于患者應用激素治療，血糖波動較大，住院期間應用胰島素泵皮下注射。患者出院后胰島素逐漸減量，3個月后停用胰島素及二甲雙胍，空腹及餐后血糖、HbA1c均正常，復查胰島素釋放試驗示胰島素水平較前顯著降低。

2 討論

PCOS是育齡期女性最常見的內分泌代謝性疾病，絕經前婦女的發(fā)病率為6%～10%[4]。本例患者同時患有PCOS和T2DM，研究表明，PCOS的發(fā)病機制與胰島素抵抗有關，PCOS患者合并糖耐量受損、T2DM、子宮內膜癌及心血管疾病風險增加[5-6]。大型橫斷面研究結果顯示，PCOS患者糖耐量減低的患病率為23%～35%，而T2DM的患病率為4%～10%[7]。此外， PCOS合并糖尿病的風險隨體重指數(shù)的增加而升高[8]。目前ADA已將PCOS作為糖尿病的一個重要危險因素。PCOS引起胰島素抵抗的潛在機制可能與激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶通路有關[9-10]。

多項研究表明，PCOS和自身免疫性疾病之間密切相關。PCOS患者抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體明顯升高，而后者是SLE的特異性抗體[11]。此外，有報道表明自身免疫性甲狀腺炎與PCOS有關。最新的一篇薈萃分析回顧了6項研究，共納入了726例PCOS患者和879名正常對照，發(fā)現(xiàn)PCOS組自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率、血清促甲狀腺激素水平、甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性率均顯著高于正常對照組，提示PCOS可能是自身免疫性疾病[12]。Gleicher等[13]推測，自身免疫性抗體可能參與了PCOS的發(fā)生、發(fā)展，導致卵巢卵泡募集過多，類似于Graves病甲狀腺功能亢進癥的發(fā)病機制，但需要更多研究來進一步證實。

SLE與自身免疫性甲狀腺炎都屬于自身免疫性疾病，二者存在許多相似之處：好發(fā)于育齡期女性，均可導致月經異常甚至閉經，與雌激素水平升高及抗卵巢自身抗體有關[14]。SLE引起月經不規(guī)律、閉經的原因與下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙、狼瘡活動、自身免疫及應用免疫抑制劑有關。SLE是一種累及全身多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與體內產生多種自身抗體有關，與其他器官一樣，卵巢可能受到特異性或系統(tǒng)性免疫攻擊。有研究發(fā)現(xiàn)，抗LH抗體與SLE早期卵巢功能障礙有關，提示卵巢發(fā)生自身免疫性損傷[15]。也有文獻報道PCOS與卵巢自身免疫有關，但PCOS患者體內檢測到的抗體類型及結果存在爭議，可能與研究方法及研究人群不同有關[14]。本例患者經過短短3個月免疫抑制劑及降糖藥物治療后，月經來潮，血糖恢復正常，并停用包括二甲雙胍在內所有降糖藥，提示患者存在潛在自身免疫性卵巢和胰腺損傷。

本例患者同時合并SLE和PCOS并非個例。Ragab等[16]報道65例SLE不育患者的治療方案，其中10例患者為SLE合并PCOS。該研究來自埃及，因此推測SLE合并PCOS的發(fā)病率因種族不同而有所差異，而這一假設需要更多流行病學研究證實。

本例SLE合并PCOS和T2DM的患者，提示PCOS與自身免疫密切相關，尤其是卵巢自身免疫性損傷有關，同時提示狼瘡患者可能合并自身免疫性胰腺損傷，但這一結論需要更多的研究來證實。

[1] Falsetti L, Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome[J].Hum Reprod,2001,16(1):36-42.

[2] Petri M, Orbai AM, Alarcón GS,et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2012,64(8):2677-2686. DOI: 10.1002/art.34473.

[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[4] Azziz R, Woods KS, Reyna R,et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2745-2749.

[5] Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E,et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(5):2038-2049.DOI: 10.1210/jc.2009-2724.

[6] Fux Otta C, Fiol de Cuneo M, Szafryk de Mereshian P. Polycystic ovary syndrome: physiopathology review[J].Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba,2013,70(1):27-30.

[7] Ehrmann DA, Kasza K, Azziz R,et al. Effects of race and family history of type 2 diabetes on metabolic status of women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(1):66-71.

[8] Moran LJ, Misso ML, Wild RA,et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2010,16(4):347-363. DOI: 10.1093/humupd/dmq001.

[9] Dunaif A, Wu X, Lee A,et al. Defects in insulin receptor signalinginvivoin the polycystic ovary syndrome (PCOS)[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2001,281(2):E392-E399.

[10] Corbould A, Zhao H, Mirzoeva S,et al. Enhanced mitogenic signaling in skeletal muscle of women with polycystic ovary syndrome[J].Diabetes,2006,55(3):751-759.

[11] Hefler-Frischmuth K, Walch K, Huebl W,et al. Serologic markers of autoimmunity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2010,93(7):2291-2294. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.056.

[12] Du D, Li X. The relationship between thyroiditis and polycystic ovary syndrome: a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med,2013,6(10):880-889.

[13] Gleicher N, Barad D, Weghofer A. Functional autoantibodies, a new paradigm in autoimmunity [J]Autoimmun Rev,2007,7(1):42-45.

[14] Petríková J, Lazúrová I, Yehuda S. Polycystic ovary syndrome and autoimmunity[J].Eur J Intern Med,2010,21(5):369-371. DOI: 10.1016/j.ejim.2010.06.008.

[15] Pasoto SG, Viana VS, Mendonca BB,et al. Anti-corpus luteum antibody: a novel serological marker for ovarian dysfunction in systemic lupus erythematosus [J]J Rheumatol,1999,26(5):1087-1093.

[16] Ragab A, Barakat R, Ragheb M,et al. Subfertility treatment in women with systemic lupus erythematosus[J].J Obstet Gynaecol,2012,32(6):569-571. DOI: 10.3109/01443615.2012.693986.

Acaseofsystemiclupuserythematosusassociatedwithpolycysticovarysyndrome

LiuYixuan,YanYonglong,NingXiaoran,ZhangFengxiao.

DepartmentofRheumatology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

Correspondingauthor:NingXiaoran,Email:455631099@qq.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.20

050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院風濕免疫科

寧曉然，Email:455631099@qq.com

2015-09-23)