劉培光　李宏偉

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胺碘酮在急性和慢性心房顫動(dòng)中的應(yīng)用進(jìn)展

劉培光李宏偉

063000唐山，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】治療急性心房顫動(dòng)(房顫)可采取心室率控制和節(jié)律控制策略，對(duì)于慢性房顫，指南推薦控制心室率，對(duì)心室率控制不佳的患者可以使用胺碘酮治療。胺碘酮盡管有一些心臟以外的不良反應(yīng)，但是在房顫的節(jié)律控制和維持竇性心律方面均有重要應(yīng)用。臨床研究顯示，胺碘酮比Ⅰ類抗心律失常藥物更常用。

【關(guān)鍵詞】胺碘酮；心房顫動(dòng)；心室率控制；節(jié)律控制；不良反應(yīng)

胺碘酮是治療心房顫動(dòng)(房顫)的重要藥物。研究顯示,劑量<200 mg/d的胺碘酮不僅能發(fā)揮抗心律失常作用，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1胺碘酮的藥物特性

很多醫(yī)生將胺碘酮作為多種心律失常的一線用藥，尤其是伴左室功能嚴(yán)重受損的患者[1]。胺碘酮是治療房顫的最常用的藥物，約占房顫藥物處方總量的45%。胺碘酮是含碘化合物，連同其活性代謝產(chǎn)物N-去甲基胺碘酮，通過非競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗α和β受體阻斷心肌細(xì)胞上的多種離子通道。胺碘酮主要分布在脂肪組織，其半衰期可達(dá)數(shù)周。胺碘酮的主要心血管不良反應(yīng)是竇性心動(dòng)過緩，女性有安裝起搏器風(fēng)險(xiǎn)；QT間期延長(zhǎng)很常見，但是很少引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速(<0.5%)[2]。

胺碘酮治療房顫應(yīng)該在10 d至1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)達(dá)到10 g的負(fù)荷量(600～1 200 mg/d)，然后減量，以100～200 mg/d的劑量維持。盡管在口服治療的最初幾天內(nèi)就可抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的功能，但是其抗心律失常及延長(zhǎng)QT間期的作用可延遲到數(shù)天或數(shù)周后。分次并與食物同服能減輕胃腸道癥狀，且能顯著增加藥物吸收率[2]。

2014年美國(guó)房顫指南[3]推薦胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫需分次給藥，以600～800 mg/d直至達(dá)到10 g的總負(fù)荷量，然后以200 mg/d維持；對(duì)轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇律的推薦為口服400～600 mg/d約2～4周，維持量為100～200 mg/d。這與目前大多數(shù)臨床醫(yī)生使用的方法是不同的。

需要注意胺碘酮的肝、肺和甲狀腺毒性。肝毒性表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，如果不及時(shí)監(jiān)測(cè)，可能導(dǎo)致肝纖維化。肺毒性表現(xiàn)為在幾周后發(fā)生急性過敏反應(yīng)，肺部出現(xiàn)片狀滲出或慢性肺間質(zhì)纖維化。胺碘酮抑制四碘甲腺原氨酸(T4)轉(zhuǎn)換成三碘甲腺原氨酸(T3)，在治療后數(shù)月促甲狀腺素(TSH)升高。如果游離T4不降低，就不能診斷甲狀腺功能減退。在治療后幾個(gè)月至最初幾年內(nèi)最常表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)。1型胺碘酮相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)常見于用藥前已經(jīng)存在甲狀腺結(jié)節(jié)或Grave’s 病的患者。2型是破壞性甲狀腺炎，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退。胺碘酮的半衰期長(zhǎng)，停藥后不良反應(yīng)仍可存在或持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間[2]。

一般來(lái)說，與慢性房顫相比，急性房顫(發(fā)作時(shí)間<7 d)藥物轉(zhuǎn)復(fù)成功率更高。胺碘酮既可靜脈給藥也可口服給藥，但靜脈給藥轉(zhuǎn)復(fù)效果差。即使不能轉(zhuǎn)復(fù)，胺碘酮也有控制心室率的作用?？诜D(zhuǎn)復(fù)房顫需要負(fù)荷量給藥3～4周，轉(zhuǎn)復(fù)成功率約為27%[2]。

2房顫指南對(duì)胺碘酮的推薦

2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)心律學(xué)會(huì)(AHA/ACC/HRS)房顫指南對(duì)胺碘酮的推薦包括3個(gè)方面[3]：(1)控制心室率的作用，胺碘酮比非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑作用差，需要更長(zhǎng)時(shí)間才能控制心室率(7 h，地爾硫卓?jī)H需3 h)。長(zhǎng)期口服胺碘酮對(duì)持續(xù)性房顫患者的控制心室率效果的研究有限，只有1項(xiàng)研究證實(shí)其與地高辛具有類似的作用[4]。只有當(dāng)其他措施失敗或禁忌時(shí)，才選擇口服胺碘酮作為控制心室率的治療方案(推薦級(jí)別Ⅱb C)。(2)節(jié)律控制作用，口服胺碘酮是相對(duì)適應(yīng)證(Ⅱa A)，靜脈注射胺碘酮有助于減慢房顫患者的心室率，但轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的時(shí)間往往延遲。(3)房顫轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律的作用，推薦胺碘酮用于維持竇性心律(ⅠA)。由于毒性大，胺碘酮只用于其他藥物治療失敗或者有禁忌證，并經(jīng)過權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益后的患者(ⅠC)。胺碘酮很少造成QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性室速。

與此指南不同，2014年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南不建議胺碘酮長(zhǎng)期用于控制心室率,因?yàn)殛P(guān)于胺碘酮用于控制心室率的臨床試驗(yàn)證據(jù)太少。

3 胺碘酮在急性房顫中的應(yīng)用

急性房顫發(fā)作時(shí)，心室率過快、心房收縮功能喪失以及心室律不規(guī)則，導(dǎo)致心輸出量降低，加重心力衰竭。除進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估外，還需要尋找造成急性房顫的可能或可逆性促發(fā)因素[5]。急性期可采用電轉(zhuǎn)復(fù)和(或)藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，也可控制心室率以緩解患者癥狀。盡管房顫射頻消融治療對(duì)一些患者有效，但并不適用于所有患者，因此，藥物治療房顫仍然有重要作用[6]。在急性危重患者，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律常不成功，控制心室率成為唯一的措施[7]。

對(duì)急性房顫患者，地爾硫卓比地高辛更有效。前者具有負(fù)性肌力作用，可能加重伴左室功能不全患者的肺水腫，降低血壓的作用也限制了其在危重患者中的使用。地高辛是一種風(fēng)險(xiǎn)較大的藥物，它對(duì)房顫患者心室率的控制作用有限，甚至增加患者死亡率和房顫易感性[8]。研究表明，胺碘酮除具有轉(zhuǎn)復(fù)作用外，控制心室率的作用至少與地爾硫卓相同，并且低血壓發(fā)生率低。

在急性危重患者(如敗血癥、外科手術(shù)后)初次發(fā)生房顫后，5年的復(fù)發(fā)率為42%[9]，有發(fā)生房顫相關(guān)的并發(fā)癥如腦卒中、心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。需要對(duì)這些患者進(jìn)行房顫風(fēng)險(xiǎn)的重新評(píng)估及長(zhǎng)期治療[5]。與更大劑量相比，長(zhǎng)期口服<200 mg/d的胺碘酮，治療有效且不良反應(yīng)少[3]。左室肥厚、心力衰竭、冠心病和陳舊性心肌梗死患者使用胺碘酮致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)均很低，因此，胺碘酮可作為這類患者預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的初始治療[3]。

有研究入選門診新診斷90 d內(nèi)的房顫患者122 465例(隨訪353 168人年)，其中11 655例(9.5%)服用胺碘酮，經(jīng)多因素和Cox回歸模型分析，服用胺碘酮并不增加死亡率[10]。

4胺碘酮在慢性房顫中的應(yīng)用

慢性房顫患者控制心室率治療有2個(gè)目的，一是減少與心動(dòng)過速相關(guān)的癥狀，二是預(yù)防心動(dòng)過速相關(guān)的心肌病[6]。

房顫患者口服胺碘酮，一般不需要再使用其他藥物控制房顫復(fù)發(fā)時(shí)的心室率。然而，與其他藥物的互相作用及毒性反應(yīng)卻限制了胺碘酮作為心室率控制藥物的應(yīng)用[3]。在對(duì)胺碘酮、決奈達(dá)隆、氟卡尼、索他洛爾或普羅帕酮的治療對(duì)比研究中，胺碘酮使房顫患者復(fù)發(fā)率降得最低，但是其不良事件和停藥率很高[3]。1項(xiàng)包括5 060例持續(xù)性房顫(發(fā)作持續(xù)時(shí)間>30 d)患者的12個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)薈萃分析顯示，胺碘酮與安慰劑或心室率控制藥物相比，維持竇性心律更有效(21.3/100人年對(duì)9.2/100人年)，并且不增加長(zhǎng)期病死率的風(fēng)險(xiǎn)(4.7/100人年對(duì)3.9/100人年，RR=0.95，95% CI： 0.8～1.1，P=0.51)，但因不良反應(yīng)的停藥率偏高。

長(zhǎng)期使用胺碘酮不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量相關(guān)，100 mg/d胺碘酮似乎與大劑量同等療效，但是不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。1項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)中，76例風(fēng)濕性心臟病慢性房顫患者在接受直流電轉(zhuǎn)復(fù)后，分別隨機(jī)接受200 mg/d和100 mg/d口服胺碘酮治療，平均隨訪(67±8)個(gè)月，兩組患者在5年后維持竇性心律的比例相似，200 mg/d組有11%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而需要停藥，100 mg/d組患者無(wú)不良反應(yīng)，兩組均無(wú)死亡病例[12]。

5胺碘酮在真實(shí)世界中的應(yīng)用

1項(xiàng)包括2 721例房顫患者的注冊(cè)研究顯示，節(jié)律控制的患者主要使用Ⅲ類抗心律失常藥物(49%)、Ic類藥物(39%)和β受體阻滯劑(35%)；心室率控制的患者主要使用β受體阻滯劑(57%)和強(qiáng)心甙類(32%)。節(jié)律控制治療的對(duì)象主要是新診斷或陣發(fā)性房顫的患者，心室率控制治療的對(duì)象主要是有心力衰竭病史、瓣膜病或持續(xù)性房顫患者[13]。

1項(xiàng)包括8 562例不合并冠心病和心力衰竭、<65歲的房顫患者的隊(duì)列研究，在第一次發(fā)生房顫后14 d內(nèi)開始使用Ⅰc和Ⅲ類抗心律失常藥物治療，結(jié)果顯示Ⅰc類藥物和胺碘酮的使用率幾乎相同(分別為35%和34%)，1年后Ⅰc類藥物、胺碘酮和索他洛爾的換藥率分別為14%、8%和17%，而停藥率分別為40%、52%和40%。研究表明胺碘酮在房顫治療中廣泛應(yīng)用，停藥率很高[14]。

為什么會(huì)出現(xiàn)指南推薦與臨床實(shí)踐不一致的現(xiàn)象呢？有研究對(duì)481例房顫患者在1年的隨訪用藥進(jìn)行調(diào)查，患者中14%服用Ⅰa類藥物、29%服用Ⅰc類藥物，23%服用索他洛爾，34%服用胺碘酮。該研究還發(fā)現(xiàn)電生理醫(yī)生更傾向于用胺碘酮，心內(nèi)科和內(nèi)科醫(yī)生更多處方Ⅰc類藥物。電生理醫(yī)生的用藥習(xí)慣顯然與指南推薦不一致，這可能是因?yàn)殡娚磲t(yī)生接觸的多是轉(zhuǎn)診而來(lái)、經(jīng)其他抗心律失常治療無(wú)效的患者[15]。

長(zhǎng)期使用胺碘酮維持竇性心律是安全有效的。有研究對(duì)使用1種以上的Ⅰ類抗心律失常藥物治療無(wú)效的110例房顫患者進(jìn)行隨訪，在電轉(zhuǎn)復(fù)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)后，更換低劑量的胺碘酮(268±100) mg/d，平均隨訪(36±38)個(gè)月 (31 d至137個(gè)月)。在1、3和5年時(shí)竇性心律的維持率分別為87%、70%和55%，停藥率分別為8%、22%和30%。導(dǎo)致停藥的原因分別為皮膚變色(skin discoloration，占4.5%)，非致死性肺纖維化(占3.6%)，甲狀腺毒性(占2.7%)，無(wú)死亡。胺碘酮對(duì)房顫患者維持竇性心律高度有效，需要停藥的概率相對(duì)較低[16]。

胺碘酮對(duì)左室功能正常的房顫患者同樣安全。1項(xiàng)研究對(duì)2 200例非永久性房顫患者進(jìn)行心室率控制治療，對(duì)1 107例患者使用胺碘酮進(jìn)行節(jié)律控制，隨訪(40.0±0.3)個(gè)月，節(jié)律控制組38.1%的患者房顫復(fù)發(fā)，心室率控制組患者房顫的持續(xù)時(shí)間(房顫負(fù)荷)明顯高于胺碘酮節(jié)律控制組[(42.2±1.9)%對(duì)(15.0±1.8)%，P< 0.0001]，且上述結(jié)果與患者左心室收縮功能正常與否無(wú)關(guān)[17]。

胺碘酮還能夠降低房顫患者的心室率。一項(xiàng)納入108例使用胺碘酮治療的房顫患者中，在治療第1、3、5年時(shí)仍然保持房顫的累計(jì)比例為4%、11%和14%。治療之前有26例持續(xù)性房顫患者，有21例患者在治療6個(gè)月內(nèi)平均心率顯著降低。因此，胺碘酮除了轉(zhuǎn)復(fù)房顫外，還能夠降低持續(xù)性房顫的心率，從而改善快速心室率房顫和心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)[18]。

總之，胺碘酮在房顫患者的治療中廣泛使用，口服小劑量胺碘酮既可達(dá)到治療目的，也可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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(收稿：2015-12-07修回：2016-02-10)

(本文編輯：丁媛媛)

基金項(xiàng)目：唐山市科技局重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(12150209A)

通信作者：李宏偉，Email：lhwlzj@163.com

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.03.007