劉玉潔 楊曦 馬慧娟

·綜述·

棕色脂肪組織與糖代謝的關系

劉玉潔 楊曦 馬慧娟

研究證實成人體內存在有活性的棕色脂肪組織(BAT)。BAT是非顫栗產熱和飲食誘導產熱的主要器官，其產熱作用依賴線粒體內膜的解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)。UCP1可使物質氧化與ATP生成解耦聯(lián)(解耦聯(lián)呼吸)，減少ATP的生成，使能量以熱量的形式釋放，維持體溫與能量的平衡。寒冷暴露、胰島素、去甲腎上腺素、甲狀腺激素等均可誘導UCP1表達使BAT活化，進而促進BAT攝取循環(huán)中的葡萄糖，加速循環(huán)中葡萄糖的清除。飲食因素以及可誘導BAT活化的因素均可影響B(tài)AT對葡萄糖的攝取。

棕色脂肪組織；白色脂肪組織；糖代謝；解耦聯(lián)蛋白1

肥胖是2型糖尿病的重要危險因素，脂肪組織作為人體最大的內分泌器官，其代謝變化與葡萄糖代謝密切相關。近年來，成人體內棕色脂肪組織 (BAT)的發(fā)現，使得BAT與糖尿病、肥胖關系的研究成為熱點。研究發(fā)現，活性BAT可參與機體的物質代謝，在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用，現就BAT與糖代謝和胰島素敏感性的關系做一綜述。

1 BAT及其生理作用

1.1 BAT概述 在哺乳類動物體內存在兩種類型的脂肪組織：白色脂肪組織(WAT)和BAT。WAT可儲存體內過剩的能量，而BAT通過產熱消耗體內的熱量。在人類， BAT主要存在于新生兒時期，且隨著年齡的增長BAT的含量逐漸減少，到成人時BAT完全消失。但近年來，通過PET-CT掃描和組織活檢研究均證實健康成人體內存在有活性的BAT。而且BAT的量和活性受年齡、體重指數、性別和周圍溫度的影響。研究表明，年輕者較年老者、體重指數低者較體重指數高者、女性較男性BAT檢出率均高，寒冷條件下BAT的檢出率高[1]。

1.2 BAT的生理作用 BAT是非顫栗產熱和飲食誘導產熱的主要器官。Cypess等[2]發(fā)現，人體BAT的最大量是170 g，此量的BAT每天可消耗約200 kcal的熱量，相當于22 g的WAT或30 μg/L的甘油三酯。

棕色脂肪細胞線粒體內膜的解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)是BAT產熱的關鍵因素。UCP1可使物質氧化與ATP生成解耦聯(lián)(解耦聯(lián)呼吸)，減少ATP的生成，使能量以熱量的形式釋放，維持體溫與能量的平衡。研究發(fā)現，熱平衡環(huán)境中(22℃)UCP1基因敲除小鼠表現出飲食誘導的產熱過程受損并可發(fā)展為肥胖[3]。誘導UCP1的表達可激活BAT的功能。目前認為，多種因子可以調控UCP1的表達，包括：(1)脂質分解產生的游離脂肪酸可使UCP1的表達上調[4]。(2)過氧化物酶體增殖物活化受體γ可通過誘導過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α表達，使UCP1的表達上調[5]。(3)心鈉肽可通過活化p38絲裂原活化蛋白激酶使UCP1的表達上調[6]。(4)去甲腎上腺素(NE)與β3腎上腺素能受體結合后，激活cAMP，然后激活蛋白激酶A，誘導UCP1表達[7]。(5)T3可誘導UCP1的表達，促進線粒體的生物合成[8]。

2 BAT與糖代謝

研究表明BAT的主要代謝底物是甘油三酯和葡萄糖。BAT可清除循環(huán)中75%的葡萄糖和50%的甘油三酯。Chondronikola等[9]的研究指出，可檢測到BAT的受試者在長期寒冷暴露條件下，血漿葡萄糖氧化占靜息能耗增加量的30%，而血漿游離脂肪酸氧化占靜息能耗增加量的70%。所以BAT與糖、脂代謝存在密切關系。

2.1 BAT對糖代謝的影響 在體研究表明，BAT在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性中具有重要的作用。Stanford等[10]將12周齡的雄性C57BL/6小鼠的BAT移植到年齡、性別匹配的正常飲食小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠的內臟中，移植8～12周后，受體小鼠的糖耐量改善，胰島素敏感性增加，體重降低，脂肪量減少，高脂飲食誘導的胰島素抵抗得到逆轉。增加受體小鼠BAT的移植量，進一步提高了移植的代謝效應。表明BAT對于改善糖耐量和胰島素抵抗具有重要作用。然而將白細胞介素-6(IL-6)基因敲除小鼠的BAT移植到年齡、性別匹配的正常飲食小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠的內臟中，則沒有產生以上的代謝變化，表明IL-6可能是BAT發(fā)揮葡萄糖穩(wěn)態(tài)作用和改善胰島素敏感性所必須的。

盡管有許多關于嚙齒類動物BAT在糖代謝中作用的證據，但是BAT在人體糖代謝中的作用機制仍不十分清楚。Matsushita等[11]通過應用FDG-PET/CT對暴露于寒冷條件下2 h后的260名20～72歲健康成人的研究，證實可檢測到BAT的個體更年輕，且與肥胖相關的參數如體重指數、機體脂肪量、腹部脂肪面積以及血糖水平均較低。且校正年齡、性別、體脂后，BAT是血糖和HbA1c的獨立決定因素。從而證明了BAT在人體糖代謝中的重要作用，而且其作用獨立于年齡、性別和體脂。與此一致，Chondronikola等[9]通過對在熱平衡條件下(22℃)和長期(5～8 h)暴露于寒冷條件下的7名可檢測到BAT的男性受試者(BAT陽性組)和5名不能檢測到BAT的男性受試者(BAT陰性組)的研究，探討B(tài)AT活化對于整體葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的影響。結果顯示，長期暴露在寒冷環(huán)境中可明顯升高BAT陽性組的靜息能耗、整體葡萄糖處理、葡萄糖氧化和胰島素敏感性。表明BAT是人類對抗糖尿病的組織。

2.2 影響B(tài)AT攝取葡萄糖的相關因素 BAT參與糖代謝的機制主要是通過攝取血漿中的葡萄糖，但影響B(tài)AT攝取葡萄糖的具體機制及相關因素仍不明確。飲食因素、胰島素、寒冷、甲狀腺激素以及NE均可影響B(tài)AT對葡萄糖的攝取。

2.2.1 飲食因素 不同的飲食組成對于BAT攝取葡萄糖的影響不同。Vosselman等[12]研究表明，體型較瘦的成年男性在高熱量、高碳水化合物飲食后[(1 622±222)kcal/d，碳水化合物占78%，蛋白質占12%，脂肪占10%]BAT的葡萄糖攝取增加，且其平均[18F]FDG的攝取高于WAT及肝臟。同時研究表明，單次高熱量、高碳水化合物飲食可使人類BAT激活，而且高熱量、高碳水化合物飲食后BAT的活性低于寒冷條件下BAT的活性，但是由于餐后骨骼肌攝取[18F]FDG較寒冷時多，使BAT和其他組織的[18F]FDG生物獲得性減低，從而可能低估餐后BAT活性。然而，Schlogl等[13]研究表明，過高能量飲食(飲食中脂肪占60%，蛋白質占20%，碳水化合物占20%，其能量為能量需求的2倍)24 h后不能使BAT活化。在偏瘦男性個體，寒冷條件下除了寒冷暴露導致的BAT活性增加外，飲食消耗未導致BAT活性增加。這是由于飲食后BAT活化的不足，還是BAT在寒冷暴露時活化已經達到最大程度仍不清楚。因此飲食組成對于BAT活性的影響尚不能確定，從而也不能確定飲食組成對于BAT攝取葡萄糖的具體影響，需要進一步研究。

空腹及餐后是兩種不同的飲食狀態(tài)。Vrieze等[14]應用[18F]FDG比較了在適度寒冷暴露情況下偏瘦的健康成人空腹及餐后BAT的葡萄糖攝取量。結果表明，在適度的寒冷暴露后，空腹及餐后BAT葡萄糖的攝取量均增加，而在空腹時BAT葡萄糖的攝取量明顯高于餐后。餐后BAT葡萄糖攝取量較空腹時減少，一方面是因為飲食誘導的胰島素分泌導致[18F]FDG在肌肉滯留，從而使BAT對[18F]FDG的攝取減少。另一方面是因為脂質是BAT的主要代謝底物，餐后BAT的代謝底物轉換為脂質，從而使葡萄糖的攝取減少。然而，碳水化合物和脂質作為人類BAT的代謝底物，在空腹及餐后對BAT葡萄糖攝取的影響需進一步的研究來證實。

2.2.2 胰島素 胰島素可刺激BAT攝取葡萄糖，但其具體的機制仍不明確。葡萄糖攝取由葡萄糖轉運蛋白(GLUT)家族介導，BAT中的主要同工型是GLUT4。Orava等[15]分析了人體BAT中與胰島素信號轉導和葡萄糖攝取相關的基因表達，并與WAT中上述基因表達水平相比較。結果發(fā)現，BAT和WAT中唯一表達不同的基因是GLUT4。BAT中GLUT4表達水平的升高可部分解釋胰島素刺激的BAT中葡萄糖攝取率的增加。也部分說明BAT是一種較WAT胰島素敏感性更強的組織。

2.2.3 寒冷 暴露于寒冷環(huán)境中可誘導BAT活化從而促進BAT對葡萄糖的攝取，此過程與循環(huán)中甲狀腺激素、NE、成纖維細胞生長因子21的水平增加相關[16]。Blondin等[17]研究表明，寒冷適應4周后(每天暴露于10℃ 2 h，每周5 d)BAT的活性增加45%，且BAT總的氧化能力增加2.2倍。在寒冷適應后BAT的葡萄糖攝取量增加，凈葡萄糖攝取也有增加趨勢。然而Hanssen等[18]研究發(fā)現，人類空腹54 h誘導產生胰島素抵抗后，BAT在寒冷暴露條件下攝取葡萄糖的能力降低，而且寒冷刺激的非顫栗產熱也減少。體內分子成像與建模表明，BAT攝取葡萄糖的減少是由于細胞攝取葡萄糖的能力受損而非葡萄糖供應減少。同時研究表明，糖尿病胰島素抵抗時寒冷誘導的BAT攝取葡萄糖的量也減少，表明寒冷誘導的BAT活化在胰島素抵抗時攝取葡萄糖的能力下降。

2.2.4 甲狀腺激素 甲狀腺激素是BAT中線粒體生物合成的主要刺激因子。在嚙齒類動物甲狀腺激素可通過直接刺激BAT的UCP1表達，上調BAT代謝。Lahesmaa等[19]應用[18F]FDG-PET的技術研究發(fā)現，與健康人相比，甲狀腺功能亢進癥患者BAT葡萄糖攝取增加3倍，而且在甲狀腺功能恢復正常后BAT的葡萄糖攝取與健康人無差異。但甲狀腺功能亢進癥對于BAT血流灌注無影響。推測甲狀腺激素通過刺激BAT的UCP1表達使BAT的代謝上調，從而使BAT攝取葡萄糖增加。

2.2.5 NE NE可通過脂解作用誘導BAT活化，脂解產生的游離脂肪酸可結合于UCP1并激活UCP1。野生型C57BL/6J小鼠腹腔注射NE后其血漿2脫氧葡萄糖(2-DG)的清除加速，而且BAT和心肌攝取2-DG增多。在UCP1基因敲除小鼠，NE刺激的BAT的2-DG攝取完全消失，而心肌的2-DG攝取未改變。表明NE可通過誘導UCP1表達，增強BAT對葡萄糖的攝取[20]。

研究表明β3腎上腺素能受體激動劑可刺激小鼠BAT活化，但在人類中相關闡述較少。Cypess等[21]的研究通過應用米拉貝隆(用于膀胱過度活動癥的選擇性β3腎上腺素能受體激動劑)，探討β3腎上腺素能受體激動劑對人類BAT的作用。研究指出，米拉貝隆可使人類BAT的代謝活性增加并使靜息代謝率增加(203±40)kcal/d，從而證明β3腎上腺素能受體激動劑可促進人類BAT活化。另一項研究指出β3腎上腺素能受體激動劑導致的BAT代謝活性的長期增加，可降低血漿葡萄糖水平[22]。

2.3 胰島素、寒冷、甲狀腺激素誘導的BAT攝取葡萄糖的增加與BAT血流灌注的關系 寒冷條件下BAT葡萄糖的攝取增加12倍伴隨著血流灌注增加2倍。胰島素刺激時BAT攝取葡萄糖增加5倍，而與血流灌注無關[18]。甲狀腺功能亢進癥患者BAT的葡萄糖攝取增加3倍，但不影響B(tài)AT的血流灌注[20]。表明胰島素、寒冷、甲狀腺激素誘導BAT活化進而攝取葡萄糖的機制不同，胰島素和甲狀腺激素刺激BAT活化時，葡萄糖攝取增加不依賴于血流灌注，而寒冷刺激的BAT的活化以血流灌注依賴的方式攝取葡萄糖。

綜上所述，BAT在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性中具有重要的作用。而且BAT在人體糖代謝中的作用獨立于年齡、性別和體脂。空腹狀態(tài)、胰島素、寒冷、NE均可促進BAT對葡萄糖的攝取。鑒于BAT在人體葡萄糖代謝中的重要作用，增強BAT活性或誘導WAT棕色化可作為改善糖代謝，治療糖尿病的新靶點。

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Relationshipbetweenbrownadiposetissueandglucosemetabolism

LiuYujie*,YangXi,MaHuijuan.

*GraduateInstituteofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

MaHuijuan,Email:huijuanma76@163.com

Studies proved the presence of functional brown adipose tissue (BAT) in adults. BAT is the primary organ of nonshivering thermogenesis and diet-induced thermogenesis. The thermogenesis depends on uncoupling protein 1 (UCP1) in the mitochondrial inner membrane. UCP1 can uncouple the oxidation of fuel substrates from induction of ATP (uncoupled respiration) to decrease ATP production. It sustains the balance of body temperature and energy. The expression of UCP1 is influenced by various factors such as cold exposure, insulin, norepinephrine and thyroxine, which make BAT be activated, and then promotes glucose uptake, and accelerates the glucose clearance in the circulation. Both food and factors inducing BAT′s activation have effects on glucose uptake of BAT.

Brown adipose tissue; White adipose tissue; Glucose metabolism; Uncoupling protein 1

國家自然科學基金資助項目(81200638)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.14

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學研究生學院(劉玉潔，楊曦)，內科學教研室(馬慧娟)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內分泌科，河北省老年醫(yī)學重點實驗室(馬慧娟)

馬慧娟，Email:huijuanma76@163.com

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81200638)

2015-06-29)