馬玲綜述 朱筠審校

(1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

·綜 述·

維生素D與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關系的研究進展

馬玲1綜述 朱筠2審校

(1.新疆醫(yī)科大學研究生院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

長期的糖尿病病程可引起血管、心臟、腎臟、神經系統(tǒng)等組織的慢性并發(fā)癥。維生素D是經典的鈣磷調節(jié)劑，具有多種生物學效應，包括對胰島B細胞的保護作用、緩解炎性反應、減少動脈內皮損傷等。近年來愈來愈多的臨床及動物模型試驗表明，維生素D是2型糖尿病心血管疾病的一個新的危險因素，目前已發(fā)表文獻對此仍存有分歧，本文就此相關機制及臨床研究做一綜述。

2型糖尿??；頸動脈粥樣硬化；維生素D

隨著人口老齡化和生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率逐漸增加，其已經成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，是嚴重危害人類健康的一個全球問題。隨糖尿病病程進展，其對器官的損害隨之而來，其中大血管并發(fā)癥是2型糖尿病死亡率增加的主要原因。頸動脈粥樣硬化作為大血管病變的特征之一引起人們廣泛關注。維生素D是鈣磷代謝調節(jié)劑。研究表明維生素D作用較廣泛，與多種慢性疾病密切相關，如骨質疏松癥、佝僂病、2型糖尿病、心血管疾病及癌癥等，機制較為復雜。本文就近年來維生素D與2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的相關研究做一綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，動物性食物中含膽骨化醇(維生素D3，VD3)，植物性食物中含麥角骨化醇(維生素D2，VD2)，皮膚中的7-脫氫膽固醇經太陽紫外線β射線照射可迅速轉化為維生素D3。VD2和VD3可與血漿中的維生素D結合蛋白（Vitamin D binding protain，DBP）相結合，進入肝臟，首先在肝25-羥化酶的作用下生成25-(OH)D3，這是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式，也是衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標。25-羥維生素D3再經過腎臟近曲小管上皮細胞線粒體內1α-羥化酶的催化作用，生成活性形式的1,25-(OH)2D3，與靶組織細胞內的維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)結合發(fā)揮生物學作用。VDR廣泛存在于人體組織中，1,25-(OH)2D3與其結合后通過調節(jié)基因轉錄、參與細胞生長分化及機體免疫過程，不僅調節(jié)血鈣、血磷水平和骨代謝，還可調節(jié)淋巴細胞細胞因子的釋放、腎素和胰島素的生成以及血管平滑肌細胞和心肌細胞的增殖等，對人類健康狀況有廣泛而復雜的作用。

2 2型糖尿病頸動脈粥樣硬化

2型糖尿病是心血管疾病主要的獨立危險因素之一，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍。頸動脈位置表淺，易于超聲檢查，研究表明由B超確定的頸動脈內膜中層增厚和頸動脈斑塊存在是動脈粥樣硬化的早期跡象，他們可以部分預測未來心血管疾病的風險[1]。所以頸動脈粥樣硬化作為全身動脈粥樣硬化的早期標志，對2型糖尿病患者并發(fā)頸部動脈粥樣硬化的研究是非常有必要的。

3 維生素D缺乏致動脈粥樣硬化的相關機制

3.1 維生素D能抑制炎癥，而炎癥已被確立為動脈粥樣硬化的主要致病機制[2]維生素D通過多種機制，包括刺激一氧化氮的產生，抑制氧化應激等過程抑制血管內皮功能障礙，在動脈粥樣硬化發(fā)展中起保護作用[3]。維生素D可顯著抑制環(huán)氧化酶2表達，促進前列腺素代謝，致前列腺素水平下降，從而抑制內皮細胞促炎細胞因子的表達。在糖尿病患者中，活性維生素D的代謝物[1,25-(OH)2D3或其類似物]通過作用于免疫單核細胞，從而促進單核細胞/巨噬細胞分化，減少促炎細胞因子TNF-α和IL-6的釋放，并增加抗炎細胞因子IL-10的合成，而IL-10缺乏與嚴重的動脈粥樣硬化相關[4]。

3.2 維生素D3通過改善胰島素分泌及胰島素抵抗，進而起到抗動脈粥樣硬化的作用[5]胰島素分泌依賴于維生素D，維生素D的濃度及活性降低既增加胰島素抵抗，又減少胰島素分泌。VDR以及1-α羥化酶可在胰腺β細胞中表達，這也表明了維生素D在β細胞功能中的潛在作用。研究示維生素D缺乏在胰島素抵抗中的潛在作用與遺傳基因多態(tài)性相關，包括與維生素D結合蛋白、維生素D受體和維生素D的1α羥化酶基因相關聯。此外，維生素D可誘導骨鈣素生成，而骨鈣素可提高胰島素敏感性[6]。Lee等[7]研究證實1,25-(OH)2D3可以直接抑制過氧化物酶增殖物活化受體γ(PPAR-γ)的表達，并抑制3T3-L1前脂肪細胞向脂肪細胞分化，從而發(fā)揮其抗脂肪形成、減少外周組織的胰島素抵抗的作用，而補充維生素D使血清活性維生素D3達到正常水平，進而顯著改善胰島素第一分泌時相受損和胰島素抵抗。

3.3 維生素D3可作為負面的內分泌調節(jié)劑作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)[8]越來越多臨床研究表明循環(huán)維生素D水平與血壓或血漿腎素活性呈反比關系，其機制未完全明確。研究顯示維生素D缺乏人群的血漿腎素活性增加[9]。Li等[10]的動物實驗表明：維生素D受體敲除小鼠的腎素表達和血漿血管緊張素Ⅱ合成成倍增加，進而導致高血壓、心臟肥大和水的攝入量增加。維生素D可抑制腎素基因啟動子的活性并且1,25-(OH)2D3通過VDR介導的機制明顯抑制血管緊張素原的轉錄。因此1,25-(OH)2D3是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一個新的負性內分泌調節(jié)劑。且維生素D對腎素基因表達的調節(jié)與血鈣水平是相獨立的。總的來說，維生素D通過多種機制調節(jié)心血管功能，包括對心肌細胞的直接作用、依賴于抑制全身和心臟的RAS發(fā)揮的間接作用等。維生素D對心血管的保護作用與其對RAS的負內分泌調節(jié)作用、對心肌細胞肥大和增生的抗增殖作用是相一致的。

3.4 活化的維生素D受體可通過減少巨噬細胞對低密度脂蛋白膽固醇的攝取進而防止泡沫細胞的形成[6]在糖尿病患者中，VDR信號缺陷已被證實可加速泡沫細胞的形成。1,25-(OH)2D3抑制巨噬細胞膽固醇酯蓄積過程可能有幾種機制參與。首先，血管壁上促炎細胞因子的增多可增加清道夫受體表達、膽固醇酯的合成和減少膽固醇流出，進而促進免疫細胞聚集和低密度脂蛋白的沉積，而在糖尿病患者中，1,25-(OH)2D3通過作用于免疫單核細胞，促進單核細胞、巨噬細胞分化，減少促炎細胞因子的釋放，進而減少單核細胞浸潤血管及巨噬細胞膽固醇在血管壁的沉積。其次，巨噬細胞清道夫受體在巨噬細胞轉化為泡沫細胞中起決定性作用。高血糖或胰島素抵抗狀態(tài)會增加清道夫受體表達從而促進泡沫細胞的形成，而1,25-(OH)2D3通過抑制內質網應激和氨基末端激酶（JNK，由氧化應激、脂肪酸及炎性細胞因子等激活，它們通常存在于胰島素抵抗組織中）活化，下調了參與巨噬細胞膽固醇沉積過程的清道夫受體，因此誘導胰島素敏感性或通過1,25-(OH)2D3活性下調內質網的JNK應激可解釋1,25-(OH)2D3抑制糖尿病患者膽固醇代謝的潛在機制。再次，清道夫受體中SR-A和CD36被認為是巨噬細胞上修飾低密度脂蛋白的主要受體。CD36屬B類清道夫受體，它可識別、吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)使巨噬細胞泡沫化[11]。刪除巨噬細胞的VDR會中斷1,25-(OH)2D3對CD36和SR-A1表達的下調作用，并且可以加速低密度脂蛋白的吸收[6]。這些數據表明，活化VDR可以調節(jié)一個統(tǒng)一的細胞信號通路，即抑制清道夫受體表達，又可抑制低密度脂蛋白對膽固醇的攝取。因此，在糖尿病患者中，通過補充維生素D來增加局部巨噬細胞內的25(OH)D水平，進而轉化為其活性形式，是一種潛在的治療靶標來抑制泡沫細胞的形成和血管病情惡化。

3.5 維生素D調節(jié)蛋白表達 維生素D可調節(jié)一些動脈壁相關的蛋白表達，包括血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶9型、肌球蛋白、彈力蛋白、I型膠原、羧基谷氨酸，這些是可以防止動脈鈣化的蛋白質[12]。

4 維生素D與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的臨床研究

頸動脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的特征之一，研究表明維生素D與糖尿病頸動脈粥樣硬化明顯相關。Targher等[13]對意大利390例2型糖尿病與390例非2型糖尿病人群冬天的維生素D水平進行研究，顯示在糖尿病患者中維生素D缺乏的患病率更高，與維生素D充足組相比，低維生素D的2型糖尿病人群頸動脈內膜中層厚度（Intima-media thickness，IMT）顯著增加。在韓國的一項臨床研究表明維生素D缺乏與2型糖尿病患者動脈硬化顯著相關，且這一過程獨立于年齡、血壓等影響因素[14]。2012年劉金霞等[15]在中國的一項研究提示2型糖尿病患者血清25(OH)D濃度是IMT增加的獨立危險因素，血清25 (OH)D濃度降低與2型糖尿病臨床前期的動脈粥樣硬化相關，通過測定25(OH)D的濃度可以預測2型糖尿病患者全身動脈粥樣硬化情況，25(OH)D缺乏是心血管疾病的潛在危險因素。Reis等[16]對社區(qū)居住的老年人研究得出，IMT與血清25(OH)D濃度呈負相關。此外近期Chen等[17]在上海的一項研究，納入350例2型糖尿病患者，分析表明與無頸動脈斑塊組相比，有頸動脈斑塊組血清25(OH)D濃度明顯降低，并且維生素D與IMT負相關。

但也有相關研究表明頸動脈斑塊與血清維生素D濃度無關。Alele等[18]對936名退伍軍人并患糖尿病的人群進行研究，在高風險的退伍軍人中維生素D水平對糖尿病血管事件的發(fā)生率無顯著影響。這項研究中參與者的平均糖尿病病程為11.4年，其中，38.5%患者在參與此研究時已有血管事件及86.9%有高血壓。并且在整個研究過程中對心血管危險因素進行積極治療與干預。此外，所有研究對象指定使用HMG輔酶A還原酶抑制劑，除外有此類藥物禁忌者。在研究過程中積極治療血脂異常和高血壓是缺乏低維生素D與心血管事件相關聯的一個潛在原因。HMG CoA還原酶抑制劑，除了已被報道的降脂作用之外，還有多重保護心臟的作用，也可能正是這些藥物降低了低維生素D水平對心血管的影響。

5 展望

盡管近年來有關維生素D與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的研究愈來愈多，但已發(fā)表的研究對維生素D缺乏是心血管疾病的一個新型危險因素仍存分歧，在不同緯度和海拔所納入的研究對象，具有不同的選擇標準和人口統(tǒng)計學差異，其對維生素D的濃度也有不同范圍，這可能與目前的研究結果不一致有關。維生素D代謝在東部和西部地區(qū)之間存在種族、地區(qū)級營養(yǎng)狀況差異，目前尚不清楚來自一個地區(qū)的調查結果是否可直接外推并適用于另一地區(qū)相關狀態(tài)的描述與總結。目前的相關研究更多局限于橫斷面研究，只能提示維生素D水平與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化是否相關，并不能證實二者的因果關系，所以進一步前瞻性研究是必要的。

[1]Jeevarethinam A,Venuraju S,Weymouth M,et al.Carotid intimal thickness and plaque predict prevalence and severity of coronary atherosclerosis∶a pilot study[J].Angiology,2015,66(1)∶65-69.

[2]Yin K,Agrawal DK.Vitamin D and inflammatory diseases[J].J Inflamm Res,2014,29(7)∶69-87.

[3]Kassi E,Adamopoulos C,Basdra EK,et al.Role of vitamin D in atherosclerosis[J].Circulation,2013,128(23)∶2517-2531.

[4]Oh J,Weng S,Felton SK,1,25(OH)2vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Circulation,2009,120(8)∶687-690.

[5]Pilz S,Kienreich K,Rutters F,et al.Role of vitamin D in the development of insulin resistance and type 2 diabetes[J].Curr Diab Rep, 2013,13(2)∶261-270.

[6]Sung CC,Liao MT,Lu KC,et al.Role of Vitamin D in insulin resistance[J].J Biomed Biotechnol,2012,2012∶1-11.

[7]Lee S,Lee DK,Choi E,et al.Identification of a functional vitamin D response element in the murine insig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes[J].Mol Endocrinol,2005,19(2)∶399-408.

[8]Tamez H,Kalim S,Thadhani RI.Does vitamin D modulate blood pressure?[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2013,22(2)∶204-209.

[9]Schroten NF,Ruifrok WP,Kleijn L,et al.Short-term vitamin D3 supplementation lowers plasma renin activity in patients with stable chronic heart failure∶an open-label,blinded end point,randomized prospective trial(VitD-CHF trial)[J].Am Heart J,2013,166(2)∶357-364.

[10]Li YC,Kong J,Wei M,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D(3)is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system[J].J Clin Invest,2002,110(2)∶229-238.

[11]陳欣,薛金紅,張淑翼,等.肝移植術后血清道夫受體-BⅠ和CD36表達變化與動脈粥樣硬化[J].中華心血管病雜志,2014,42(2)∶136-139.

[12]Zittermann A,Schleithoff SS,Koerfer R.Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective[J].Br J Nutr, 2005,94(4)∶483-492.

[13]Targher G,Bertolini L,Padovani R,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D3concentrations and carotid artery intima media thickness among type 2 diabetic patients[J].Clin Endocrinology,2006,65(5)∶593-597.

[14]Lee JI,Oh SJ,Ha WC,et al.Serum 25-hydroxyvitaminD concentration and arterial stiffness among type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,95(1)∶42-47.

[15]劉金霞,項潔,卜瑞芳,等.2型糖尿病患者血清25-羥維生素D濃度與頸動脈內膜中層厚度的關系[J].中華心血管病雜志,2012,40 (2)∶115-119.

[16]Reis JP,von Mühlen D,Michos ED,et al.Serum vitamin D parathyroid hormone levels and carotid atherosclerosis1[J].Atherosclerosis, 2009,207(2)∶585-590.

[17]Chen RH,Jiang XZ,Jiang Q,et al.Correlations between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes in Shanghai[J].Ann Endocrinol(Paris),2014,75 (4)∶206-212.

[18]Alele JD,Luttrell LM,Hollis BW,et al.VADT Study Group.Relationship between vitamin D status and incidence of vascular events in the veterans affairs diabetes trial[J].Atherosclerosis,2013,228 (2)∶502-507.

Advance on the relationship between Vitamin D and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.

MA Ling1,ZHU Jun2.1.Graduate School,Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang,CHINA; 2.Department of Endocrinology,the first Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang, CHINA

Diabetes of long duration can cause chronic complications of blood vessels,heart,kidneys,nervous system and other tissues.Vitamin D is a classic regulator of calcium and phosphorus,which has a variety of biological effects,including protecting pancreatic B cells,relieving inflammation,reducing arterial endothelial injury.In recent years, an increasing number of clinical and animal model experiments show that Vitamin D is a new risk factor for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus,but researches published still exist differences for this point.This article reviews the current related researches and studies.

Type 2 diabetes mellitus;Carotid atherosclerosis;Vitamin D

R587.1

A

1003—6350（2016）03—0431—03

2015-07-27)

國家自然科學基金(編號：81160116)

朱筠。E-mail：zhujun6677@126.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.031