孫敏潔，周靜綜述 高峰審校

(延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，陜西 延安 716000)

內(nèi)皮微粒與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫敏潔，周靜綜述 高峰審校

(延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，陜西 延安 716000)

內(nèi)皮微粒(EMPs)是內(nèi)皮細(xì)胞在各種病理因素刺激下產(chǎn)生的亞微米級(jí)顆粒，在多種疾病，尤其是心血管疾病狀態(tài)下升高明顯，可以反映內(nèi)皮功能。近來研究發(fā)現(xiàn)EMPs具有各種生物活性，并以血栓形成、炎癥、免疫反應(yīng)及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等形式參與冠心病(Coronary heart disease，CHD)的發(fā)生過程。目前EMPs作為診斷CHD的新方法，還可用于檢測(cè)CHD的治療效果，成為CHD的治療靶點(diǎn)。

內(nèi)皮微粒；冠心??；診斷；治療

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病CHD。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病機(jī)制曾有過脂質(zhì)浸潤(rùn)、血栓形成、平滑肌細(xì)胞克隆等多種學(xué)說。從20世紀(jì)90年代開始，“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”逐漸成為AS的主流學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為，血管內(nèi)皮功能障礙是嚴(yán)重AS血管結(jié)構(gòu)功能損傷的發(fā)病基礎(chǔ)。而EMPs是內(nèi)皮細(xì)胞在各種病理因素刺激下產(chǎn)生的亞微米級(jí)顆粒，可作為內(nèi)皮功能檢測(cè)的指標(biāo)[1]，逐漸受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，尤其是在心血管疾病領(lǐng)域。因此，研究其在CHD的發(fā)生發(fā)展以及診斷治療中作用，有重要意義。

1 EMPs的形成

EMPs是內(nèi)皮細(xì)胞在新陳代謝、激活或凋亡時(shí)釋放的一種直徑為0.1～1μm的小囊泡，它包含了組成前體細(xì)胞特有的成分，尤其是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。人們發(fā)現(xiàn)通過多種因素可促使EMPs的產(chǎn)生，如細(xì)菌脂多糖、凝血酶、纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)、血管緊張Ⅱ(AngⅡ)、活性氧族(H2O2)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、喜樹堿、尿素、絲裂霉素、聚集的低密度脂蛋白、人參皂苷Rb1、雌激素、低剪切力等。EMPs的形成機(jī)制是由內(nèi)皮細(xì)胞的激活或凋亡啟動(dòng)，二者產(chǎn)生的過程截然不同，激活產(chǎn)生EMPs與Ca2+瀑布式釋放介導(dǎo)的細(xì)胞膜重塑有關(guān)，凋亡產(chǎn)生EMPs與依賴ROCK-1激活、細(xì)胞膜出芽有關(guān)，這種不同導(dǎo)致EMPs的性質(zhì)和數(shù)量都是有明顯區(qū)別的[2]。

2 EMPs的表面標(biāo)志物及其測(cè)定方法

EMPs可攜帶母體細(xì)胞的膜受體而表達(dá)相應(yīng)受體表型，如CD31、CD144、CD51、CD54、CD106、CD146、CD105、CD62E和Annexin V等表面抗原，這些表面抗原可以作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)記，顯示EMPs，反映內(nèi)皮功能障礙。但不同的EMPs表型在不同疾病狀態(tài)下表現(xiàn)不同的臨床意義，如CD62E+EMPs參與高血壓病的發(fā)生發(fā)展[3]，CD105+EMPs在血管的發(fā)生修復(fù)及左心室充盈壓的調(diào)節(jié)方面有重要的作用，CD144+和Annexin V+EMPs在合并缺血性心臟病的血液透析患者體內(nèi)明顯升高等。CD31、CD146和CD51陽(yáng)性的EMPs是CHD發(fā)病中常見的標(biāo)志物。對(duì)于血漿中EMPs含量的測(cè)定因其特異性標(biāo)記物種類繁多且可供參考的EMPs測(cè)定方法有限，目前僅有兩種測(cè)量方法常用，即酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)[4]，前者可對(duì)微粒進(jìn)行定性、定量分析，后者簡(jiǎn)便且相對(duì)精確，目前較為常用。

3 EMPs在心血管疾病中的生物學(xué)效用

EMPs的生物學(xué)活性與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。心血管疾病被稱為“富貴病”的“三高癥”。EMPs參與高血壓、高血糖、高血脂等致心血管疾病的病理過程，發(fā)生的共同機(jī)制如下：在炎癥形成過程中，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞通過配體黏附到內(nèi)皮細(xì)胞表面，是炎癥發(fā)生過程中的第一步。實(shí)驗(yàn)證明，含有CD54黏附分子的EMPs可促使單核細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙釋放炎癥介質(zhì)。在調(diào)節(jié)血液凝固方面，TF+EMPs具有促凝作用，可作為血栓危險(xiǎn)因素的標(biāo)志，vWF+EMPs可促進(jìn)血小板聚集及與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，CD54+/CD106+EMPs還可以與血小板上的CD4α和CD42α結(jié)合，激活血小板，引發(fā)血栓形成[5]；另外，EMPs還表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體，凝血酶可激活其上的APC，發(fā)揮較弱的抗凝作用。在病理?xiàng)l件下高濃度的EMPs有導(dǎo)致血管損傷、加重血管內(nèi)皮功能障礙的作用[6]。此外，EMPs還具有調(diào)節(jié)免疫[7]、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)[8]等功能。這些都對(duì)心血管疾病的發(fā)生起重要的作用。

4 EMPs與CHD發(fā)生

AS是CHD的病理基礎(chǔ)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成、炎癥、免疫反應(yīng)等密切相關(guān)[9-10]。內(nèi)皮細(xì)胞的功能失常和炎性反應(yīng)與AS緊密相連，不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂和血栓形成可導(dǎo)致急性冠脈綜合征。EMPs能以EMPs-組織因子聚合物、EMPs-血小板聚合物、EMPs-血管假性血友病因子聚合物等參與CHD的血栓形成。炎性反應(yīng)啟動(dòng)后可導(dǎo)致多種黏附分子表達(dá)、炎性因子和生長(zhǎng)因子分泌，促使EMPs的形成；相反，如前所述，EMPs也具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，二者互為因果惡性循環(huán)促進(jìn)CHD的發(fā)生發(fā)展。此外，EMPs還可通過調(diào)控輔助性T淋巴細(xì)胞的分化和功能，參與AS形成過程[11-12]。心肌梗死(Myocardial infarction，MI)患者血中的EMPs可損害內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，NO合酶-L-精氨酸系統(tǒng)的完整性決定內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能，降低NO生物利用度、改變內(nèi)皮NO合酶作用以及切斷NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可阻斷NO通過四氫生物喋吟途徑對(duì)EMPs釋放的抑制作用，是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的主要原因之一[13]，應(yīng)用NO合酶抑制劑L-NAME可減輕EMPs的血管損傷作用，印證了CHD的“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”。

5 EMPs與CHD診斷及治療

國(guó)外將EMPs作為CHD的標(biāo)志用于實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用已有數(shù)年，研究顯示MI患者EMPs水平明顯增加[14]，且與冠脈缺血缺氧及炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)。對(duì)CHD進(jìn)行組內(nèi)對(duì)比性研究，發(fā)現(xiàn)血漿中CD31+EMPs水平在CHD各臨床亞型中升高水平明顯不同，由低到高依次是：穩(wěn)定型心絞痛(Stable angina，SA)＜不穩(wěn)定型心絞痛＜MI，且MI復(fù)發(fā)患者CD31+EMPs顯著低于MI首發(fā)者。國(guó)外研究還證實(shí)了EMPs直接來自冠狀動(dòng)脈斑塊的部位[15]。早期研究已發(fā)現(xiàn)CHD患者血漿EMPs水平和冠狀動(dòng)脈造影病變程度存在相關(guān)性，即患者血漿EMPs的升高水平與復(fù)雜病變、血栓病變、偏心斑塊Ⅱ型病變等高危因素關(guān)系密切；還發(fā)現(xiàn)EMPs與冠狀動(dòng)脈病變位置也存在相關(guān)性，合并前降支(LAD)等多處血管病變的患者，血漿EMPs水平較單一LAD病變的患者偏低，EMPs在單純右冠脈、左旋支等病變的水平也明顯低于單一LAD病變的水平。國(guó)外研究還發(fā)現(xiàn)，冠脈重度狹窄比輕、中度狹窄的患者EMPs水平低。以上事實(shí)表明，EMPs可用于CHD的定性診斷，而且理論上可以像心肌損傷標(biāo)志物一樣作為冠脈造影技術(shù)的補(bǔ)充。除此之外，在CHD患者的健康后代中，EMPs對(duì)評(píng)估他們可能患有CHD的風(fēng)險(xiǎn)也有重要的指導(dǎo)意義[16]。

EMPs作為CHD的治療靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物，如氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等均可使CHD患者血中的EMPs減少，依折麥布也有此作用[17]。在預(yù)防治療CHD中，乙酰水楊酸是除他汀類藥物和體育鍛煉之外，第三個(gè)基本降低EMPs的治療藥物。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Rho因子抑制劑Y-27632可通過抑制AngⅡ而減少EMPs的形成[8]。應(yīng)用NADPH氧化酶抑制劑Apocynini及黃連素可逆轉(zhuǎn)EMPs造成的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[18]。vWF抑制劑ALX-0081也能減少血中EMPs的含量，提高SA患者的血管內(nèi)皮功能[19]，還有上述提到的NO合酶抑制劑L-NAME。高血壓、代謝綜合征、糖尿病等作為CHD的危險(xiǎn)因素，氯沙坦或聯(lián)合服用辛伐他汀、吡格列酮、維生素C在分別治療這三者時(shí)，循環(huán)內(nèi)EMPs的含量亦顯著減少[20]，這無疑對(duì)CHD的治療也有幫助。研究證實(shí)EMPs的形成與Ca2+有關(guān)，因此Ca2+拮抗劑對(duì)EMPs可能有一定的抑制作用，但目前還沒有相關(guān)研究。

EMPs在CHD的發(fā)生發(fā)展中既具有參與炎癥炎反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、激活RAS系統(tǒng)等功能，還在血液凝固、血管生成方面具有雙重作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙作為AS的必經(jīng)環(huán)節(jié)，EMPs將可能成為更加全面反映內(nèi)皮損傷的指標(biāo)，預(yù)測(cè)CHD發(fā)生，在CHD診斷治療方面扮演重要角色，但臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步證明其機(jī)制及可行性。

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Progress of the relationship between endothelial microparticles and coronary heart disease.

SUN Min-jie,ZHOU Jing,GAO Feng.The Third Ward of Cardiology,the Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA

Endothelial microparticles(EMPs)are sub-micron particles produced by endothelial cells in various pathological factors.EMPs were found increased in many diseases,especially in cardiovascular disease,and they can reflect the endothelial function.Recent studies have found that EMPs have all kinds of biological activity,and participate in the formation of coronary heart disease(CHD)in form of thrombosis,inflammation,immune response and intracellular signal transduction.Currently,as a new method for diagnosis of CHD,EMPs also can be used to detect therapeutic effect,and become the therapeutic target for CHD.

Endothelial particles;Coronary heart disease;Diagnosis;Treatment

R541.4

A

1003—6350（2016）03—0441—03

2015-06-08)

高峰。E-mail：1048637671@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.034