趙鐸，高寶安

(三峽大學呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

中晚期非小細胞肺癌聯(lián)合治療研究進展

趙鐸，高寶安

(三峽大學呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 宜昌 443000)

非小細胞肺癌是肺癌中最常見的組織學類型，大多數(shù)患者在確診時已發(fā)展至中晚期，失去了最佳手術(shù)時機。傳統(tǒng)的放化療是非小細胞肺癌治療的基石；分子靶向治療則為敏感基因突變的患者帶來了革命性的突破；免疫治療、介入治療、放射性粒子植入和中醫(yī)藥愈來愈成為非小細胞肺癌治療的新興力量。每種治療方法各具特色，但各自也存在明顯的局限性。近年來，臨床上應(yīng)用多種聯(lián)合手段治療中晚期非小細胞肺癌，帶來近期療效、生活質(zhì)量尤其是生存質(zhì)量的顯著提高。本文就化療聯(lián)合局部放療、化療聯(lián)合細胞免疫治療、化療聯(lián)合分子靶向治療、化療聯(lián)合放射性粒子植入、含介入的綜合治療、中醫(yī)藥聯(lián)合化療進行綜述。

非小細胞肺癌；中晚期；聯(lián)合治療

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.033

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的一種惡性腫瘤，在各系統(tǒng)腫瘤中其發(fā)病率和病死率均居首位。肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩大類，非小細胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。有手術(shù)條件的非小細胞肺癌患者仍首選手術(shù)治療，但大多數(shù)非小細胞肺癌患者在確診時已發(fā)展至中晚期，約70%的患者失去外科手術(shù)的機會。目前臨床用于中晚期非小細胞肺癌的治療方法主要有以下6種，即化療、放療、分子靶向治療、免疫治療、介入治療和中醫(yī)藥治療。每種治療方法各具特色，但各自也存在明顯的局限性。針對每個中晚期非小細胞肺癌患者的具體情況，如何選擇一個科學的治療方案，合理地綜合運用現(xiàn)有各項措施來延長患者生存期并提高生活質(zhì)量，已成為當今醫(yī)學界的重要課題。近年來越來越多的學者著手研究中晚期NSCLC的綜合治療，且取得了一定進展，下面從六個方面進行綜述。

1 化療聯(lián)合局部放療

局部晚期非小細胞肺癌(Locally advanced-nonsmall-cell lung cancer，LANSCLC)約占非小細胞肺癌的50%，屬ⅢB/ⅢA期，其中80%以上因局部進展而無法手術(shù)切除，易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[1]。LANSCLC治療的發(fā)展先后經(jīng)歷了單純放療、序貫放化療及目前同步放化療三個階段。腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)9410、西南腫瘤協(xié)作組的9504/9019、捷克Zatloukal及法國的NPC9501等針對同步放化療及同步加鞏固或誘導化療的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果的發(fā)表，標志著同步放化療成為多數(shù)LANSCLC的標準治療方案[2-4]。同步放化療具有獨特的生物學基礎(chǔ)，不僅在空間、時相上具有協(xié)同作用，而且在組織細胞間和分子水平間也具有協(xié)同作用[5-6]。

Gillman等[7]完成的美國癌癥和白血病研究B組的CALGB8433試驗，最早證實了聯(lián)合化放療在不能手術(shù)治療的Ⅲ期非小細胞肺癌治療中的療效?；诖罅垦C醫(yī)學研究，2007年美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)在《非小細胞肺癌臨床診治指南》(第二版)中推薦以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療適合于ⅢA(N2)和ⅢB期的非小細胞肺癌患者[8]。隨著第三代化療藥物問世及新放療技術(shù)(三維適行放療、調(diào)強放療、質(zhì)子放療、圖像引導放療及四維放療)不斷涌現(xiàn)，同步放化療方案帶給患者更多的收益。王軼楠等[9]研究發(fā)現(xiàn)同期化療能夠有效降低單純放療誘導的局部晚期肺癌外周血VEGF的表達，提示同期化療能夠通過抑制VEGF水平進而降低VEGF相關(guān)的腫瘤放射抵抗和放療野外腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。然而與單獨放療相比，同步放化療可能帶來更嚴重的并發(fā)癥，尤其是放射性食管炎[10]。也許正是由于這些不利因素，多年來同步放化療似乎發(fā)展到一個瓶頸狀態(tài)。雖然目前許多正在進行的特定突變基因靶向療法和放療結(jié)合的臨床試驗并沒有獲得令人鼓舞的結(jié)果，但這些研究有助于我們找到最優(yōu)化的放化療平臺。Komaki等[11]研究發(fā)現(xiàn)，將埃羅替尼聯(lián)合同步放化療用于治療Ⅲ期非小細胞肺癌，可明顯改善OS，但PFS并無獲益增加。

2 化療聯(lián)合細胞免疫治療

在2013年Science雜志公布的年度十大科學突破中，癌癥的免疫治療榮居榜首。肺癌的生物細胞免疫治療在開辟肺癌全新治療模式的同時，也豐富了腫瘤生物免疫治療范圍。樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)和細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killers, CIK)是腫瘤免疫治療的兩個重要部分。樹突狀細胞(DC)是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)功能最強大的專職抗原提呈細胞，能提取、處理并遞呈不同類型的抗原，能激活初始T淋巴細胞，引發(fā)抗原特異性的免疫應(yīng)答；CIK細胞是人外周血細胞在體外經(jīng)多種細胞因子共同誘導培養(yǎng)而獲得的一群異質(zhì)細胞，其表面標記CD3、CD56雙陽性，同時具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性與NK細胞的非MHC限制性殺瘤特點[12]。二者聯(lián)合培養(yǎng)的DC-CIK細胞具有更強的增殖活性和抗腫瘤活性[13]。

細胞免疫治療可恢復或增強機體的免疫功能，作用于腫瘤微環(huán)境，減緩腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移能力。與傳統(tǒng)化療聯(lián)合，可降低化療不良反應(yīng)，并發(fā)揮協(xié)同治療效果。張曼等[14]研究了單純化療組(紫杉醇加奈達鉑或多西他賽加奈達鉑)及化療聯(lián)合細胞免疫治療組的療效差異。結(jié)果顯示治療組和對照組有效率分別為49.26%和37.50%(P＜0.05)，疾病控制率為68.38%和54.41%(P＜0.05)；兩組患者治療前后外周血中表面抗原CD3+、CD8+和自然殺傷細胞所占的比值，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；患者年齡、腫瘤分期和Karnofsky體能狀況(Karnofsky performance status，KPS)評分是DCs-CIK細胞免疫治療療效的影響因素；治療組患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組(P＜0.05)；行DCs-CIK細胞免疫治療的患者中僅有15例患者出現(xiàn)低熱，未見其他的不良反應(yīng)。

3 化療聯(lián)合分子靶向藥物

分子靶向治療(Molecular targeted therapy，MTT)是指針對參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中細胞之間信號傳導途徑進行干擾的治療手段。表皮生長因子受體(EGFR)以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的信號傳導途徑是目前研究最廣泛也是最重要的靶向作用位點。

隨著肺癌靶向治療藥物的深入研究，各種單抗類靶向藥物聯(lián)合化療在NSCLC的治療中逐漸嶄露頭角。美國FDA和EMEA已批準以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合貝伐單抗可用于晚期非鱗癌型NSCLC患者的一線治療。Reck等[15]比較了貝伐單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱與單獨化療在ⅢB/Ⅳ期或復發(fā)性非鱗癌且無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中的療效，化療聯(lián)合7.5/kg貝伐單抗組、化療聯(lián)合15 mg/kg貝伐單抗組及單用化療組的PFS分別為6.7個月(P=0.003)、6.5個月(P=0.003)和6.1個月，有效率(RR)分別為34.1%(P＜0.000 1)、30.4%(P=0.002 3)和20.1%，可見化療聯(lián)合貝伐單抗組能明顯提高患者的無進展生存期(PFS)、RR。因有研究顯示肺鱗癌患者應(yīng)用上述聯(lián)合方案易發(fā)生嚴重出血，故目前只推薦應(yīng)用于非鱗NSCLC患者[16]。2014年ASCO年會上的REVEL及SQUIRE臨床研究結(jié)果似乎讓我們在NSCLC特別是肺鱗癌患者的治療中看到了新的希望。REVEL研究顯示，與多西他賽單藥相比，作為一種針對VEGF-2的抗血管生成藥物，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽在晚期NSCLC的二線治療中可顯著延長PFS(4.5個月vs 3.0個月，P＜0.000 1)及OS (10.5個月vs 9.1個月，P=0.023 5)[17]。SQUIRE臨床研究表明，與吉西他濱/順鉑相比，抗EGFR單抗Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GP)用于晚期肺鱗癌的一線治療可明顯延長PFS(5.7個月vs 5.5個月，P=0.02)及OS(11.5個月vs 9.9個月，P=0.012)[18]。

4 化療聯(lián)合放射粒子植入

125I粒子植入治療屬于腫瘤近距離放射治療技術(shù)。125I半衰期為60.5 d，在植入瘤體后能持續(xù)發(fā)射γ射線，時間長達280 d，直接作用于DNA分子鍵，使其發(fā)生斷裂而失去增殖能力；另外射線對機體內(nèi)水分子離解所產(chǎn)生的自由基，可與生物大分子相互作用，引起組織細胞損傷，進而使瘤細胞失去繁殖能力。與普通放療相比，放射性粒子治療腫瘤具有劑量低、作用時間長、局部治療劑量高、易于防護等優(yōu)勢，且術(shù)后并發(fā)癥較少[19]。

125I粒子植入術(shù)可據(jù)患者的具體情況選擇經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)胸腔鏡植入粒子。Zhang等[20]報道放射性125I聯(lián)合GP方案化療，整體有效率為79.2%，中位生存期為(13.5±1.5)個月，在化療的毒副作用方面與傳統(tǒng)化療相比沒有明顯差異。Zhang等[21]將69個經(jīng)4～6個周期一線化療但疾病進展的中晚期NSCLC患者隨機分為兩組，分別行CT引導下125I植入聯(lián)合二線化療方案和單純二線化療，總體兩年局部控制率分別為39.9%和12.5%(P＜0.05)；1年、3年和中位總生存期聯(lián)合治療組是68.7%、20.8%和17.4個月，單純化療組為45.1%、18.7%和11.3個月(P＞0.05)；平均無進展生存時間分別為11個月(79.1%)和7.3個月(18.7%) (P＜0.05)。胸痛緩解率為82.1%(23/28)和30.8%(8/26) (P＜0.05)。而且聯(lián)合治療組沒有放射性肺炎、食管炎或危及生命的并發(fā)癥。其主要的毒副作用有局部出血、放射性粒子脫落、遷移放射性損傷及氣胸等。

5 含介入治療的綜合治療

近年來，介入治療以其微創(chuàng)、有效、易耐受、并發(fā)癥少及可重復性逐步廣泛應(yīng)用于臨床，而且介入治療在中晚期NSCLC治療中價值越來越顯著。目前中晚期NSCLC介入治療可分為兩大類，即經(jīng)血管和非血管介入治療。前者主要包括經(jīng)支氣管動脈灌注化療術(shù)(Bronchial arterial infusion，BAI)、經(jīng)肺動脈灌注化療術(shù)、經(jīng)支氣管動脈肺動脈雙重動脈灌注化療術(shù)、經(jīng)支氣管動脈化療栓塞術(shù)(Bronchial arterial chemoembolization，BACE)、經(jīng)肺動脈化療栓塞術(shù)等，其中以BAI、BACE在臨床中應(yīng)用較多。非血管性介入治療種類繁多，如氣道支架置入、球囊擴張、熱燒灼法(如激光、微波、高頻電刀、氬氣刀等)、冷凍治療、射頻消融治療、經(jīng)皮穿刺注入硬化劑或化療藥物、光動力療法和氣道腔內(nèi)近距離放療方法等。

雖然單獨應(yīng)用某種介入治療方法對提高肺癌患者長期生存率價值有限，但研究表明，含介入治療的綜合治療是提高整體療效的有效途徑。行BAI后雖腫瘤局部的濃度高，但是全身血液藥物濃度較低，對遠處轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)的作用不顯著，采用選擇性BAI加全身化療的方法，在有效治療原發(fā)灶的同時，也對尚未發(fā)現(xiàn)的亞臨床轉(zhuǎn)移灶有明顯作用。李金鐸等[22]經(jīng)支氣管動脈灌注化療聯(lián)合分子靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果表明，該聯(lián)合治療方案既可有效控制肺內(nèi)病灶又對遠處轉(zhuǎn)移有良好的控作用。舒建山等[23]報道了采用氬氦刀對腫瘤進行冷凍治療5～7 d后再進行BAI治療，患者中位生存期提高到15個月，氬氦刀冷凍治療明顯提高了BAI的化療療效?？旅饕萚24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)支氣管鏡氣道支架置入并植入125I粒子治療肺癌中心氣道狹窄或阻塞，療效肯定、操作安全，能預防或減慢支架置入后的氣管再狹窄。

6 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

近年來，隨著中醫(yī)對肺癌認識的不斷深入，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療中晚期肺癌患者的療效得到較大提高，中醫(yī)藥在提高患者機體免疫功能、晚期維持治療及減緩化療藥物毒副作用等方面的作用日益凸顯。

馮正權(quán)等[25]對比研究了單純化療(NP、DP、TP、GP方案)和中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC后患者的相關(guān)免疫指標。與單純化療組相比，中藥聯(lián)合化療組治療后CD8+比例降低更明顯(P＜0.05)，CD4+/CD8+比例升高更明顯(P＜0.05)。以上結(jié)果提示，中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能處于抑制狀態(tài)，單純化療與中藥聯(lián)合化療均能改善患者的免疫功能，且中藥聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療組。麻宏亮等[26]將86例中晚期NSCLC患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用單純化療藥物治療，觀察組采用化療藥物聯(lián)合中藥扶正制劑治療，比較兩組患者療效、免疫功能改變及KPS評分變化等情況。結(jié)果觀察組治療總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組治療后NK細胞、CD3+/HLADR+和KPS評分均高于對照組，且均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2014年Liu等[27]進行的一項截止2013年共包含19項關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療研究的Meta分析結(jié)果顯示，相對于單純EGFR-TKI組，聯(lián)合中醫(yī)藥組具有更高的總緩解率(OR)及1年、2年生存率，而且嚴重的毒性皮疹和消化道副反應(yīng)更低。

7 展 望

中晚期NSCLC治療手段的發(fā)展應(yīng)該是在對腫瘤分子生物學和基因組學等深入研究的基礎(chǔ)上，更合理有效地利用多種治療手段對患者進行的個體化治療。我們期望能在遵循循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上，遵循個體化的治療原則，依賴現(xiàn)代醫(yī)學科學的發(fā)展，讓中晚期NSCLC患者獲得更多裨益。

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R734.2

A

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2015-08-12)

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