李華英，黃守國

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570208)

RASAL2與惡性腫瘤關系的研究進展

李華英，黃守國

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570208)

RASAL2基因在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在肝癌中，RASAL2啟動子的甲基化會促進腫瘤細胞的增殖和產(chǎn)生。在肺癌、卵巢癌等腫瘤中，RASAL2通過抑制上皮-間質轉化，調控RHO活動等來抑制腫瘤的產(chǎn)生和轉移。同時，RASAL2也能通過間接調控RAC1來促進三陰性乳腺癌的(TNBC)的入侵和轉移等。本文對RASAL2基因功能相關研究進展做一綜述

類RAS激活物2；惡性；腫瘤；基因；功能

惡性腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展以及轉移是多種因素共同參與和作用的結果。在基因水平，有原癌基因、抑癌基因、轉移基因以及轉移抑制基因等的參與。RASAL2基因于1998年首先從前列腺癌細胞中分離出來，隨著對腫瘤研究的興起，其在腫瘤發(fā)展過程中的作用引起了研究者的極大興趣。RASAL2的功能較為復雜，本文對其相關的研究進展做綜述。

1 RASAL2的結構

RASAL2(類RAS激活物2，又稱nGAP)基因于1998年首先在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體1q24-25之間，編碼含1 139個氨基酸的蛋白質。在成年小鼠的組織中的RT-PCR分析發(fā)現(xiàn)，RASAL2在各種組織中分布廣泛。RASAL2是RasGAP基因族中的一員，含有RasGAP類基因共有的GTP激活蛋白(GAP)相關的域(GRD)[1]。在人類基因組中共有14個RasGAP基因，均含有RasGAP域[2]。

RasGAP基因的主要功能是調控Ras蛋白的活動。Ras蛋白是一類小分子量的蛋白，負責傳導細胞內外信號的GTP酶，因此參與調控多個重要的細胞過程，如細胞的轉錄、增殖、分化以及轉移[3-4]。值得注意的是，Ras基因的突變存在于多種癌癥中，數(shù)據(jù)表明，在約33%的癌癥中發(fā)現(xiàn)有Ras基因突變，其中Ras固有的水解活動是致癌突變的主要目標[5]。

Ras蛋白主要由GTP酶激活蛋白(GAP)和核苷酸交換因子(GEF)調控。核苷酸交換因子負責將Ras由非激活的GDP狀態(tài)激活到GTP狀態(tài)，而GTP酶激活蛋白則能通過催化GTP水解結束激活狀態(tài)[6-7]。當處在GTP狀態(tài)(激活狀態(tài))時，GTP酶才能參與催化生物過程[7]。

2 RASAL2與腫瘤的關系及作用機制

RASAL2的表達下調或缺失與多種腫瘤的發(fā)展和轉移相關，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、甲狀腺癌等[6，8-10]，被認為能夠抑制腫瘤的產(chǎn)生和轉移。但是也有最新的研究發(fā)現(xiàn)，RASAL2能夠促進三陰性乳腺癌，雌激素受體陰性乳腺癌的產(chǎn)生和發(fā)展[3]。

2.1 RASAL2參與抑制腫瘤產(chǎn)生及轉移的機制 (1)通過抑制上皮-間質轉化(EMT)：上皮-間質轉化(EMT)是上皮細胞表型及功能向間葉細胞的轉變。在轉化的過程中，細胞逐漸喪失上皮細胞的特性，轉而獲得間葉細胞的入侵、轉移，逃避細胞凋亡以及分泌細胞基質的能力[11-12]。EMT是腫瘤細胞發(fā)展與轉移的重要一步，能夠促進腫瘤細胞的局部入侵以及在遠端組織的種植[13-14]。在針對乳腺癌，卵巢癌，肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，RASAL2的表達下調能夠通過ERK的激活誘導EMT，從而促進腫瘤細胞的淋巴結轉移[6，8-10]。(2)通過調控RHO的活動：星型細胞瘤是人腦組織中的惡性腫瘤，RASAL2在星型細胞瘤中被認為是一種Rho-GAP(RHO GTP酶激活蛋白)，能夠直接或間接地調控Rho蛋白的活動[15]。Rho GTP酶是星型細胞瘤轉移和入侵的主要調控者，其激活由核苷酸交換因子(GEF)調控，而失活則由Rho GAP調控[16]。研究發(fā)現(xiàn)，RASAL2能夠通過與ECT2(上皮細胞轉化序列2癌基因，一種GEF)相互作用調控RHO GTP酶的活動。在人類星型細胞瘤中，ECT2介導間葉細胞-似變形蟲細胞的過渡(Mesenchymal-amoeboid transi-tion)，當RASAL2的表達下調會導致間葉細胞向似變形蟲細胞表現(xiàn)型的轉變[15]。因此，調控RHO蛋白活動是RASAL2抑制腫瘤發(fā)展和轉移的一種方式。(3)RASAL2啟動子甲基化抑制RASAL2的表達：DNA啟動子甲基化會抑制腫瘤抑制基因的表達[17]。在肝細胞癌細胞株的研究中發(fā)現(xiàn)，RASAL2和NENF (神經(jīng)源性神經(jīng)元營養(yǎng)因子)是由DNA啟動子甲基化調控的。RASAL2與NENF參與調控重要的致瘤性以及腫瘤轉移信號轉導通路MAPK通路和AKT通路,當RASAL2和NENF表達下調時，這些通路下游的激酶的磷酸化受到影響，從而損傷信號轉導通路[18]，進而導致細胞異常增殖及分化，促使腫瘤的發(fā)生。與其他癌癥相反，Ras基因(如K-RAS、H-RAS以及N-RAS等)在乳腺癌中的突變十分罕見[10]。乳腺癌中的RAS-ERK通道的過度激活表明乳腺癌中存在另外一種機制。通過對RASAL2啟動子的DNA甲基化狀態(tài)的檢驗發(fā)現(xiàn)，管腔B型乳腺癌細胞中的兩個CpG島被甲基化了[19]，這表明在管腔B型乳腺癌細胞中，RASAL2的轉錄翻譯受到抑制，使Ras原癌基因過度激活，這是RASAL2的后天缺失不表達導致的RAS被激活。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，在管腔B型乳腺癌細胞中的與普通乳腺癌中，RASAL2啟動子的甲基化狀態(tài)存在巨大的區(qū)別[10]。

2.2 RASAL2的致瘤性 在多種腫瘤中的研究表明，RASAL2能夠抑制腫瘤產(chǎn)生和轉移。然而在三陰性乳腺癌(TNBC)的研究發(fā)現(xiàn)，RASAL2高表達的患者療效預后較差。三陰性乳腺癌是指雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)、人上皮生長因子受體2(HER2)都不表達的乳腺癌，是乳腺癌中最具有侵略性的亞型，具有高復發(fā)率且沒有明確的治療靶點[20]。相比正常組織，RASAL2在TNBC和雌激素受體陰性的腫瘤細胞中的表達水平異常的高。在TNBC中，抗入侵的miR-203的表達下調，而RASAL2是miR-203的直接目標，這也可能是導致TNBC和ER陰性患者癌細胞過早轉移以及復發(fā)的因素[3]。

研究認為RASAL2是通過調控RAC1(Ras相關的C3肉毒素底物1)的GTP酶激活蛋白ARHGAP24的活動來促進TNBC入侵和轉移的。RAC1能夠促進細胞的入侵和移動[6]。ARHGAP24蛋白能夠抑制RAC1的表達，當ARHGAP24表達下降時，RAC1的活動以及入侵能力都得到了加強[3]。在普通乳腺癌中，RASAL2的作用是腫瘤抑制和轉移抑制，研究認為上皮-間質轉化的狀態(tài)可能是RASAL2作為原癌基因的一個先決條件。另外，RASAL2除了促進在三陰性乳腺癌，雌激素受體陰性的腫瘤發(fā)展外，在晚期卵巢癌中也觀察到了RASAL2表達上調的現(xiàn)象[3]。

3 展 望

通過對多種惡性腫瘤中RASAL2基因表達的研究，發(fā)現(xiàn)它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著多重作用。RASAL2既能夠抑制多種惡性腫瘤產(chǎn)生和轉移，又促進三陰性乳腺癌、雌激素受體陰性的腫瘤發(fā)展。然而RASAL2在乳腺癌亞型中的致瘤性的分子機制并沒有被完全闡述清楚與證實。相關的研究有望成為這些腫瘤的診斷標志及臨床靶向治療的新靶點，在腫瘤的早期診斷和臨床的實踐應用中具有一定的前景。

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Research progress in the relation between RASAL2 and malignant tumors.

LI Hua-ying,HUANG Shou-guo. Department of Obstetrics and Gynaecology,Haikou People's Hospital,the Affiliated Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

RASAL2 gene plays an important role in the genesis and progression of malignant tumors.In liver cancer,the methylation of RASAL2 promoter will boost the proliferation and development of tumor cells.In lung cancer,ovarian cancer and many other cancers,RASAL2 can inhibit tumor oncogenesis and metastasis through inhibition of epithelial mesenchymal transition(EMT)and regulation of the activity of RHO.Besides,RASAL2 can also promote the invasion and metastasis of triple negative breast cancer(TNBC)by regulating RAC1 indirectly.This paper reviews the related studies on the function of RASAL2 gene.

RASAL2;Malignant;Tumor;Gene;Function

R730.231

A

1003—6350（2016）03—0447—02

2015-04-13)

黃守國。E-mail:shouguohuang@126.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.036