成帆，肖長義，葉紅

(1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443003)

宮頸HPV多型別感染中的型別組合研究進(jìn)展

成帆1，肖長義1，葉紅2

(1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443003)

子宮頸上皮內(nèi)人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染是導(dǎo)致子宮頸癌發(fā)生的重要因素。近年來的HPV的多型別感染在各種研究中得到證實(shí)，HPV的多型別感染是個(gè)體易感性的結(jié)果，同時(shí)也是腫瘤易感的關(guān)鍵點(diǎn)。本文就HPV多型別感染的型別組合情況作一綜述，從而為進(jìn)一步的研究HPV與腫瘤易感性的關(guān)系作鋪墊。

HPV；多型別感染；宮頸病變；宮頸癌

多型別感染(Multiple-type infection)也稱共感染(Co-infection)，就是多個(gè)型別的人乳頭瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)同時(shí)感染宮頸上皮或同時(shí)在各類宮頸病變組織內(nèi)被檢出的情況。共感染已經(jīng)在越來越多的各類檢測中得到證實(shí)。但是參與共感染的各個(gè)HPV型別，它們自身是否具有共感染的特質(zhì)？某些型別之間是否具有共感染的傾向？不同HPV型別與宮頸病變之間是否具有關(guān)聯(lián)？共感染的形成是否遵循某種規(guī)律？等等，這些都是許多研究者希望解決的問題。找到共感染形成的規(guī)律，對深入了解HPV感染的流行病學(xué)規(guī)律，制定宮頸癌預(yù)防策略具有非常重要的意義。本文對近期HPV多型別感染型別組合的研究進(jìn)展作一綜述。

1 多重感染中不同致病性的HPV型別組合

1.1 液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本 Jiang等[1]收集了加拿大西北地區(qū)5 725例液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，采用巢式PCR方法進(jìn)行DNA擴(kuò)增，依照Luminex xMAP技術(shù)，對45個(gè)HPV型別進(jìn)行了測定。HPV的檢出為24.2%(1 383/5 725)。細(xì)胞學(xué)正常者HPV的檢出為26.3%(1 128/4 291)，多型別感染占31.7%(358/1 128)，其中HR-HR組合占多型別感染構(gòu)成的40.2%(144/358)，HR-LR組合占44.7%(160/358)，LR-LR組合占15.1%(54/358)；有LSIL/HSIL病變者HPV的檢出為98.6%(140/142)，多型別感染占51.4%(72/140)，其中HR-HR組合占多型別感染的61.1%(44/72)，HR-LR組合占36.1%(26/72)，LR-LR組合占2.8%(2/72)[1]。研究顯示HR-HR組合在兩類人群中均高，并隨著病變程度的加重優(yōu)勢更加趨于顯著。Bayram用巢式PCR確定，用反向斑點(diǎn)雜交法分型法(Reverse dot blot genotyping)對土耳其西南地區(qū)HPV流行病學(xué)進(jìn)行了調(diào)查，宮頸標(biāo)本通過液基方法獲得[1]。共對29個(gè)型別進(jìn)行檢測，其中有11個(gè)低危型，3個(gè)可能高危型(Possible high risk，pHR，HPV26、53和66)和15個(gè)高危型。對520例育齡婦女進(jìn)行了檢測，HPV的檢出率為16.9%(88/520)。有宮頸損傷的婦女人群中，HPV DNA的陽性率為20.2%(58/268)；而宮頸正常的人，HPV DNA的檢出為12.8%(30/234，P＜0.05)。在HPV陽性的人群中，多重感染率為34.1% (30/88)。約有56.7%的多重感染(17/30)為HR之間或與pHR組合，其余13例為HR-或pHR-LH組合。未發(fā)現(xiàn)單純由LR-HPV組合的多重感染[2]。雖然致病性的劃分有所不同，但仍然是以HR之間或與pHR組合為高。Otero-Motta等[3]對西班牙西北部的人群用低密度微排列法(Low-density microarrays)進(jìn)行了35個(gè)HPV型別的感染情況調(diào)查。共有891例HPV檢測陽性，總檢出率為20.3%，占陽性檢出49.8%的為多型別感染。其中細(xì)胞學(xué)正常人群中，多型別感染占54.9%(62/113)，其中HR-HR HPV組合占51.6%(32/62)，HR-LR HPV組合占45.2%(28/62)，LR-LR HPV組合占3.2%(2/62)。ASCUS/LSIL的多型別感染占 51.5%(303/588)，HR-HR組合為44.2%(134/303)，HR-LR組合為51.5% (156/303)，LR-LR組合為4.3%(13/303)。HSIL的多型別感染占42.1%(77/183)，HR-HR組合為48.1%(37/ 77)，HR-LR組合為51.9%(40/77)，LR-LR組合為0[3]。與Jiang等[1]的結(jié)果幾乎一致。與前面的研究取得的結(jié)果類似，Datta等[4]對印度北部已婚的16～24歲婦女的HPV感染情況進(jìn)行了調(diào)查。用PGMY通用引物的PCR法和HC2兩種方法進(jìn)行了脫落細(xì)胞的HPV DNA平行檢測。結(jié)果，PCR法有91/1 300(7%)檢測到有HPV，HC2法有110/1 300(8.4%)檢測到有HPV，兩種檢測合并計(jì)算有145例檢測為陽性(1 300，11.2%)。分型檢測共檢測到20個(gè)HR和11個(gè)LR型別。在HPV陽性的標(biāo)本中有40例為多型別感染，占HC2總檢出率的35.7%。從檢出的HR、LR型別組合來看，HR-HR組合22例，HR-LR組合17例，LR-LR組合1例[4]，也是HR-HR組合占有明顯優(yōu)勢。Moore等[5]對取自加拿大英屬哥倫比亞4 980例婦女的液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行了PCR檢測，有18個(gè)高危型及20個(gè)低危型HPV進(jìn)行了鑒定。結(jié)果，HPV總感染率為16.8%，其中細(xì)胞學(xué)正常的為12.3%(4 003/4 821)，初級變化的為19.6%(250/4 821)，LGIL的為69.3%(505/8 421)，HGIL為81.0%(63/4 821)。有超過1/3的標(biāo)本為多型別感染?？偟亩嘈透腥韭蕿?.5%，其中HR-HR組合為5.4%，LR-LR組合和HR-LR組合均為4.3%；分別占總感染構(gòu)成的32.74%、32.14%、25.59%和25.59%。細(xì)胞學(xué)正常的人群中多型感染率為4.9%，HR-HR組合為4.8%，LR-LR組合和HR-LR組合亦為3.9%；分別占總感染構(gòu)成的39.84%、39.02%、31.71%和31.71%。在HGIL中多型感染率的絕對值最高，為13.9%，其中HR-HR組合為13.9%，LR-LR組合和HR-LR組合亦為5.6%；但占總感染率的比例卻最低，分別占總感染構(gòu)成的17.16%、17.16%、6.91%和6.91%[5]。各組均顯示HR-HR組合最高。

1.2 病理組織標(biāo)本 Carrillo-García等[6]利用PCR HPV型別檢測技術(shù)對墨西哥931名婦女(18～81歲)異常宮頸樣品進(jìn)行了研究，34種不同的HPV型別可以鑒別出，HPV型別檢測結(jié)果顯示，陽性HPV感染率為534例(57.4%)，其中517例(96.8%)可以鑒別出型別，單一HPV感染率為56.1%(290例)，多型別HPV感染率為43.9%(227例)。共發(fā)現(xiàn)了163種HPV型別組合：31種單一HPV感染、68種兩種HPV型別組合、46種三種HPV型別組合、15種四種HPV型別組合、3種五種HPV型別組合。LSIL/NILM中，H-multiple/ L-none組合的檢出率分為21.3%，H-multiple/L-single的組合檢出率為3.8%，H-single/L-single的檢出率為11.7%，H-multiple/L-multiple的檢出率為0.8%，H-single/L-multiple的檢出率為0.8%，H-none/L-multiple組合的檢出率為1.7%；在ICC/HSIL中，H-multiple/ L-none組合的檢出率分為34.5%，H-multiple/L-single的組合檢出率為6.1%，H-single/L-single的檢出率為5.4%，H-multiple/L-multiple的檢出率為0.7%，H-single/L-multiple的檢出率為0.4%，H-none/L-multiple組合的檢出率為0[6]?？梢娫诙嘈蛣e感染中，HR-HR組合檢出率相對高于HR-LR和LR-LR組合，而且HR-HR組合隨著病變程度的加重優(yōu)勢更加趨于顯著，與Jiang等[2]的結(jié)果相似。García等[7]對160名婦女宮頸活檢標(biāo)本中的HPV感染情況進(jìn)行了分析。HPV分型檢測顯示，多型別感染(129/160，80.6%)明顯多于單一型別感染(31/160，19.4%)，其中HR-HR組合最多，為43.7%(70/160)；其后為HR-LR組合，26.9%(43/160)；HR-pHR感染最少，為10%(16/160)。在宮頸癌組中，HR-LR組合最多(5/14，35.7%)，多于HR-HR組合(4/14，28.6%)，但這種差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.1)[7]。Pista等[8]對2006-2008年間葡萄牙里斯本地區(qū)的1 057例宮頸標(biāo)本的HPV感染優(yōu)勢型別和多重感染的狀況進(jìn)行了研究。用線性分析法(The Clinical Array)對35個(gè)型別的HPV進(jìn)行了檢測。在總數(shù)為557例HPV檢測陽性的人群中，有178例為多型別感染，占檢出率的32%。按致病性的組合形式，HR-HR組合最高，有103例，占多型別感染構(gòu)成的57.9%；HR-LR組合68例，占構(gòu)成的38.2%；LR-LR組合最少，有7例，占構(gòu)成的3.9%。與正常人群相比，隨著病變程度的加重，多型別感染的組合中，HR-HR組合逐漸增高，構(gòu)成比分別正常人為28.6% (6/21)，CIN1為51.8%(43/83)和CIN2為73%(54/74)[8]。Spinillo等[9]利用線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)基因分型檢測技術(shù)對意大利3 842名婦女宮頸樣本進(jìn)行了檢測，檢測型別包括18種高危型別HPV，7種低危型別HPV，和2種未明確分類的HPV，受檢者中位數(shù)年齡37歲。檢測結(jié)果顯示，HPV陽性檢出率為75.8%(2 911/3 842)，多型別HPV感染率為34.5% (1 324/3 842)，占陽性感染率的45.5%(1 324/2 911)。在這2911例感染標(biāo)本中，Single/multiple LR組合有306例，Single HR/single LR/multiple LR組合有243例，Multiple HR/single LR/multiple LR有382例，Multiple HR有655例[9]。由此可見有HR-HR參與組合的多型別感染有1 037例，占多型別感染的78.3%(1 037/1 324)，顯著高于其他組合的多型別感染。Mollers等[10]利用SPF10線性探針檢測對三個(gè)不同地區(qū)的3 874名荷蘭婦女進(jìn)行了25種HPV多型別感染檢測及分布的研究，受檢者年齡18～24歲(中位數(shù)：21歲)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種低危(Lower risk，LR)HPV和一種高危(Highrisk，HR)HPV組合的OR=1.62，并且兩種高危HPV組合的共感染趨勢(OR=1.81，P=0.03)相對高于兩種低危HPV組合的趨勢(OR=1.61，P=0.87)[10]，但是作者表示沒有發(fā)現(xiàn)一種特定的HPV型別的優(yōu)勢比和其流行之間的關(guān)聯(lián)。

2 多重感染中不同簇群的HPV型別組合

Vaccarella等[11]早前采用多變量回歸分析建立型特異性HPV陽性分析模型，對流行病學(xué)數(shù)量超過0.5%的HPV型別進(jìn)行共感染趨勢的分析，共對15個(gè)型別進(jìn)行了分析，其中11個(gè)致瘤型HPV(HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56和58)和4個(gè)其他型別(HPV42，66，70和81)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多重感染的組合中，有5對密切相關(guān)的HPV型別呈族群共同感染的趨勢，簇群趨勢隨L1區(qū)段基因的相似性而增加，包括HPV33/58、18/45、33/35和31/35，這幾對共感染組合出現(xiàn)的頻率顯著高于通常的預(yù)期值。它們都是來自于α9族群(HPV16，31，33，35，52和58)。而兩個(gè)分別來自于α9簇群和α7簇群(HPV18，39，45，59和70)的HPV16和HPV18，盡管它們各自感染檢出率都很高，但它們組合的出現(xiàn)卻明顯低于預(yù)期[11]。Vaccarella等[11]認(rèn)為，屬于同一族群的各HPV型別之間，具有更高的共感染機(jī)會(huì)。與Vaccarella等[11]的結(jié)論不同，Chaturvedi等[12]在早前的研究中對2 479例25個(gè)HPV型別分型的結(jié)果用比值比(Ors)對每一個(gè)型別的HPV與其他24個(gè)型別的HPV共感染的模式進(jìn)行了評估。結(jié)果，在種系分支分化水平上分析，對于α9的型別，未發(fā)現(xiàn)它們在與α9型別和非α9型別之間的共感染有何差異。同樣α7型別在與其他α7型別和非α7型別的共感染也是相似的[12]。他們未能證明屬于同一族群的不同型別的HPV具有更高的共感染機(jī)會(huì)。然而Dickson等[13]利用PCR分型技術(shù)對2007年7月至2011年5月期間收集的309 471例做過巴氏涂片和陰道鏡檢查的美國婦女宮頸液基細(xì)胞標(biāo)本進(jìn)行了HPV感染型別鑒定及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)來自47個(gè)實(shí)驗(yàn)室，這些婦女年齡18～65歲，平均年齡39.2歲(SD=12.1)。發(fā)現(xiàn)最常見的HPV感染簇群是α9(16，31，33，35，52，58，67)，至少感染其中一種HPV型別的樣本在所有標(biāo)本中占9.6%，在多型別感染標(biāo)本中占56.8%。α9簇群卻是唯一一個(gè)在多型別感染組合中中呈顯著負(fù)相關(guān)的簇群，而α3簇群(61，62，81，83，84，89)，α5簇群(82)和α6(56，66)卻是呈正相關(guān)的簇群[13]。Dickson等[13]表示α9簇群為什么在參與多型別感染過程中的相關(guān)關(guān)系為什么會(huì)與其他簇群不同，這些類型之間潛在機(jī)制的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和核實(shí)。

3 多重感染中的HPV型別的常見組合

Spinillo等[14]在早前的研究中對681名組織學(xué)診斷有CIN的婦女就多重感染影響的可能性進(jìn)行了研究。HPV分型檢測用SPF10-LIPA檢測試劑盒進(jìn)行。共檢測了15種高危HPV和10種低危HPV。結(jié)果鑒定出來有677例為上述型別的感染，占99.4%，其中有72.5%(491/677)為多型別感染。在多型別感染中，HPV6，11，16，18，31，51，52具有較高的共感染檢出率。按型別組合看，HPV31/35/56、HPV16/51/52、HPV16/18及HPV51/52各型之間的組合較為多見[14]。對這些組合進(jìn)行分析，多數(shù)都具有族群組合傾向。但他們關(guān)于HPV16/18組合的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)既沒有族群關(guān)系，也與Vaccarella等[11]的結(jié)果正好相反。

Beca等[15]對患有HSIL的婦女進(jìn)行了基因型分布的研究，對來自2008-2011年間1 394份宮頸液態(tài)薄層制備標(biāo)本進(jìn)行了HC2-HR DNA型別檢測，用Papillo-Check方法對標(biāo)本進(jìn)行了型別鑒定，發(fā)現(xiàn)在207例HSIL標(biāo)本中，有176例(85.02%)納入最后的分析，年齡(39.35±10.22)歲，在這176例標(biāo)本中，多型別感染率為36.93%(n=65)，平均感染2.74種HPV基因型，最常見的型別組合為HPV16/HPV51(12.31%，95%CI：6.37～22.45，n=8)，HPV16/42(10.77%，95%CI：5.32～20.60，n=7)，HPV16/18只有4.62%(95%CI：1.58～12.72，n=3)[15]。HPV16/18的組合相對較低。

而Paengchit等[16]對泰國蘭邦2 000名婦女進(jìn)行宮頸癌篩查，只對高危HPV型別進(jìn)行了鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)108名(5.40%，95%CI：4.45～6.48)婦女感染了高危HPV，18名(16.67%)有多型別感染，而且在多型別感染中，最常見的高危型別是HPV16和58，這些組合為33+56(22.22%)、51+68(11.11%)、16+51(5.56%)、16+ 58(5.56%)、16+33+51(5.56%)、16+33+66(5.56%)、16+ 58+59(5.56%)、31+56(5.56%)、31+58(5.56%)、33+58 (5.56%)、39+58(5.56%)、51+58(5.56%)、52+66 (5.56%)、58+66(5.56%)，而并沒有發(fā)現(xiàn)HPV16/18的組合[16]。也顯示HPV16/18的組合少見，與Spinillo等[14]的研究結(jié)果相反。

Mollers等[10]也還發(fā)現(xiàn)相對其他型別而言，HPV31經(jīng)常與HPV33、44、58型引起共感染，而HPV58最常與HPV31、43和59型出現(xiàn)于共感染中，其他引起共感染的型別組合有HPV42和70、HPV54和53、HPV74和68型，HPV16與其他型別HPV合并感染的優(yōu)勢比為2.0(95%CI∶1.8，2.3)，而HPV18與其他型別HPV合并感染的優(yōu)勢比為2.4(95%CI：2.1，2.8)。另外，HPV31、33、45、52、53、58與HPV16(所有研究中最常見的感染型別)有更強(qiáng)的趨勢引起共感染，而HPV54很少在共感染中被發(fā)現(xiàn)[10]。

Bayram等[17]對西南土耳其Gaziantep大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科門診的520例育齡婦女的液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行了檢測。HPV DNA用巢式PCR確定，反向斑點(diǎn)雜交法分型法(Reverse dot blot genotyping)進(jìn)行分型，共進(jìn)行了29個(gè)型別的分型，其中有11個(gè)低危型，3個(gè)可能高危型(HPV26、53和66)和15個(gè)高危型。結(jié)果，HPV的檢出為16.9%(88/520)，其中單一型別感染，兩個(gè)型別感染和兩個(gè)以上型別感染分別占總感染的65.9% (58/88)、27.3%(24/88)和6.8%(6/88)，多重感染占總檢出的34.1%。還發(fā)現(xiàn)由HPV16和18組合引起的合并感染在多型別感染中占20%(6/30)，HPV 58合并16或者18的感染占多型別感染的10%，大于其他型別的合并感染。HPV 6是最常見引起多型別感染的低危型別(n=8，26.7%)[17]?？梢姼呶Ｐ偷腍PV 16和HPV 18以及低危型的HPV 6引起的多型別組合在多型別感染中有相對較高的檢出率。Chaturvedi等[12]對1 070例經(jīng)25個(gè)型別HPV分型檢測確定有多型別感染的患者進(jìn)行了型間的組合分析。對型-型間聯(lián)合比較，發(fā)現(xiàn)HPV11/53、HPV31/33、HPV34/42和HPV45/68～73之間聯(lián)合的共感染更為多見。與此同時(shí)，HPV18/33和HPV44/68～73之間的共感染卻很少見到。研究者并未對形成上述結(jié)果的原因進(jìn)行詳細(xì)分析。從這些組合來看，看不出有明顯的族群組合趨勢[12]。可以看出不同研究者之間研究的結(jié)果會(huì)有不同，不同的HPV型別之間組合在不同研究者之間的結(jié)果也不盡相同。

4 小 結(jié)

通過對上述眾多文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，對不同型別HPV的組合進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)如下一些共感染的規(guī)律：(1)HPV16和HPV18可能具有較高的與其他型別HPV的共感染趨勢；(2)高危型別HPV組合可能在共感染中更為常見；(3)同一族群的HPV型別之間可能有更高的共感染機(jī)會(huì)，即DNA序列相似程度高的HPV型別之間，發(fā)生共感染的概率會(huì)更高。但是我們也看到不同的研究者之間，所得研究結(jié)果有很大差異，甚至相反，比如HPV16/18的組合感染概率以及α9族群之間的共感染關(guān)系。這些差異的形成究竟是源于HPV自身的生物學(xué)特性，還是源自于宿主的生物學(xué)特性，還有待更多的研究。

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Research progress on the combination of multiple human papillomavirus infection of uterine cervix.

CHENG Fan1, XIAO Chang-yi1,YE Hong2.1.Department of Histology and Embryology,Medical Science College of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA;2.Department of Obstetrics and Gynecology,the First Clinical Medical College, China Three Gorges University,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Persistent infection with human papillomavirus(HPV)is an important factor to cause cervical cancer.In recent years,the infection with multiple types of HPV has been confirmed in various researches.Infection with multiple HPV types is the result of individual susceptibility,and is also the key point of tumor susceptibility.This review has summarized the combination of multiple human papillomavirus infection,and pave the way for further research of the relationship between HPV and tumor susceptibility.

Human papillomavirus(HPV);Multiple-type infection;Cervical lesions;Cervical cancer

R711.74

A

1003—6350（2016）03—0449—04

2015-10-11)

湖北省自然科學(xué)基金(編號：2011CDC002)

肖長義。E-mail：xiaochy@ctgu.edu.cn

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.037