周小玲　陳　玨　李　攀

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經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓的治療現(xiàn)狀

周小玲陳玨李攀

對(duì)于頑固性高血壓患者，藥物治療不能較好地控制血壓。腎臟交感神經(jīng)活性增強(qiáng)是高血壓發(fā)生、發(fā)展和靶器官損害的重要危險(xiǎn)因素。近年來研究表明，經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)有助于治療頑固性高血壓。

射頻消融術(shù)；高血壓；介入治療；腎交感神經(jīng)

有研究預(yù)測(cè),到2025年全球高血壓患者將增長(zhǎng)至15億[1]。我國(guó)在接受降壓治療的高血壓患者中，約有75%血壓未達(dá)到控制目標(biāo)[2]。如何有效預(yù)防和控制高血壓是當(dāng)前我國(guó)慢性病防治的重要研究課題和中心環(huán)節(jié)[3]。

根據(jù)2008年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南將頑固性高血壓(難治性高血壓)定義為，在改善飲食以及調(diào)整生活方式的基礎(chǔ)上，同時(shí)應(yīng)用最大劑量的3種或者3種以上不同類別降壓藥(其中包括利尿劑)治療后，血壓仍未達(dá)標(biāo)[4]。統(tǒng)計(jì)資料表明，在接受正規(guī)治療的高血壓患者中，難治性高血壓患者約占20%～35%[5-6]。頑固性高血壓患者的急性心肌梗死、缺血性腦卒中、心功能不全、腎功能衰竭等不良臨床事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是血壓達(dá)標(biāo)患者的2.3倍[7]。

頑固性高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。腎交感神經(jīng)過度激活與高血壓發(fā)病、進(jìn)展和靶器官損害有重要聯(lián)系。因此，針對(duì)這一機(jī)制，近年來開展的經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN)為頑固性高血壓患者的治療提供了新思路。

1　RDN的病理生理機(jī)制

腎交感神經(jīng)的過度激活在高血壓、心力衰竭、糖尿病、終末期腎病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[8]。腎臟交感傳出神經(jīng)支配腎血管、腎小管及球旁器。腎交感神經(jīng)升高血壓的具體機(jī)制有以下幾個(gè)方面[9-10]:(1)通過使球旁器的β受體激活，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留[11]；(2)促進(jìn)腎臟及全身去甲腎上腺素的釋放，收縮腎動(dòng)脈，導(dǎo)致腎血流量以及腎小球?yàn)V過率降低[12]。根據(jù)以上機(jī)制，抑制交感神經(jīng)的過度激活可能成為治療頑固性高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥的一種重要方法。

2　RDN的手術(shù)方法

腎交感神經(jīng)纖維呈網(wǎng)狀纏繞于腎動(dòng)脈外膜，RDN是應(yīng)用射頻消融導(dǎo)管釋放能量，選擇性破壞分布于外膜的腎交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維，從而降低腎交感神經(jīng)的活性，發(fā)揮降低血壓的作用。與傳統(tǒng)的外科腎交感神經(jīng)切除術(shù)相比，RDN可對(duì)腎交感神經(jīng)選擇性離斷，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥少、手術(shù)過程短和術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，患者接受度及依從性較高。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床研究證實(shí)，RDN對(duì)頑固性高血壓患者具有明確的降壓效果。具體手術(shù)方法為：經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈或者右腎動(dòng)脈及左腎動(dòng)脈[13-14]，將連接射頻發(fā)生器的導(dǎo)管經(jīng)皮導(dǎo)入腎動(dòng)脈，沿著血管壁旋轉(zhuǎn)射頻消融導(dǎo)管行環(huán)形消融破壞神經(jīng)，射頻能量范圍是6～8 W，每次持續(xù)時(shí)間約為30 s；隨后將導(dǎo)管后撤1～2 cm，變換方向后再次行環(huán)形消融，直至導(dǎo)管后撤至腎動(dòng)脈開口處，每條動(dòng)脈消融4～8次[15]。

3　RDN的有效性和安全性

2009年開展的symplicity HTN-1研究[15]首次評(píng)估了RDN的臨床療效。該研究觀察了RDN治療頑固性高血壓的可行性，該研究納入50例頑固性高血壓患者，其中45例(試驗(yàn)組)行射頻治療，另外5例設(shè)為對(duì)照組。隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月的血壓水平較對(duì)照組顯著降低。同時(shí)，該研究還測(cè)定了其中10例患者的腎臟去甲腎上腺素溢出率，與術(shù)前相比，術(shù)后溢出率降低了47%，表明RDN可以降低腎臟局部交感神經(jīng)活性。該研究又將樣本量擴(kuò)大至153例，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，92%的患者降壓效果仍持續(xù)存在，降壓幅度穩(wěn)定，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥少，并且血漿肌酐水平及肌酐清除率穩(wěn)定。試驗(yàn)組1例患者在術(shù)中發(fā)生腎動(dòng)脈夾層，還有1例患者股動(dòng)脈入路發(fā)生假性動(dòng)脈瘤,經(jīng)處理后均無后遺癥。

為了進(jìn)一步研究RDN的有效性和安全性，2010年開展的symplicity HTN-2研究[16]納入24個(gè)中心共106例頑固性高血壓患者，隨機(jī)納入RDN組(試驗(yàn)組)或僅進(jìn)行多藥聯(lián)合降壓治療的對(duì)照組。結(jié)果顯示，RDN組比對(duì)照組血壓降低33/11 mmHg(P<0.0001),6個(gè)月時(shí)RDN組血壓達(dá)標(biāo)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。該實(shí)驗(yàn)中術(shù)前有90%的患者收縮壓≥160 mmHg，術(shù)后該比例降至18%。術(shù)后未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥或不良事件。與傳統(tǒng)的高血壓藥物相比，RDN對(duì)頑固性高血壓患者具有更顯著的降壓效果。

一項(xiàng)包括46例患者的小規(guī)模臨床研究(EnligHTN-1)[17]應(yīng)用多極腎消融導(dǎo)管阻斷腎交感神經(jīng)，12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，80%患者血壓降低(收縮壓降低≥10 mmHg)，術(shù)后12個(gè)月沒有發(fā)生新的不良事件，這一結(jié)果提示該項(xiàng)技術(shù)可安全、持續(xù)地降壓。另一項(xiàng)評(píng)估Vessix去腎神經(jīng)消融系統(tǒng)的前瞻性研究(REDUCE-HTN)[18]，隨訪了146例頑固性高血壓患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月診室血壓與術(shù)前靜息血壓相比下降(24.7±22.1/10.3±12.7) mmHg，動(dòng)態(tài)血壓下降(8.4±14.4/5.9±9.1) mmHg。

RDN除了在治療頑固性高血壓方面具有顯著作用外，還可應(yīng)用于治療其他伴有交感神經(jīng)過度激活的疾病，如左心室肥厚[19]、胰島素抵抗[20]、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性心力衰竭、慢性腎功能不全[21]等。對(duì)于合并靶器官損害或相關(guān)并發(fā)癥的頑固性高血壓患者，RDN具有較好的降壓效果和靶器官保護(hù)作用。

4　RDN治療現(xiàn)狀及存在的問題

2014年發(fā)布的symplicity HTN-3試驗(yàn)[22]結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，腎交感神經(jīng)射頻組的血壓水平并沒有明顯降低，推測(cè)其他實(shí)驗(yàn)所獲得的降壓效果可能為安慰作用所致。另外，PDN還存在以下一些問題[22-24]：(1)相關(guān)臨床研究的樣本量較少，尚無嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)以證實(shí)RDN的有效性。交感傳出神經(jīng)可再生，尚不清楚神經(jīng)再生后RDN的效果能否持久；(2)與護(hù)士診室測(cè)量血壓和家庭自測(cè)血壓相比，監(jiān)測(cè)患者24 h動(dòng)態(tài)血壓能更準(zhǔn)確地反映患者真實(shí)的血壓水平，有助于對(duì)RDN治療有效性的判斷，目前研究中只有小部分RDN患者應(yīng)用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)；(3)在治療安全性方面，射頻消融導(dǎo)致的內(nèi)膜損傷是否引起腎動(dòng)脈狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化尚不十分清楚，在長(zhǎng)期隨訪過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)腎動(dòng)脈解剖學(xué)的改變；(4)有研究發(fā)現(xiàn)，交感、副交感及傳入神經(jīng)在橫切片所占比分別為73.5%、17.9%和8.7%，腎動(dòng)脈近腎側(cè)到主動(dòng)脈側(cè)神經(jīng)分布深度不等，從1 mm至3.5 mm[25]，這一結(jié)果提示在腎動(dòng)脈不同部位需要釋放不同的能量來破壞神經(jīng)纖維，在RDN手術(shù)過程中，消融部位、消融能量范圍及消融持續(xù)時(shí)間的設(shè)定、消融阻抗的變化等參數(shù)和手術(shù)指征還有待深入研究；(5)需進(jìn)一步明確RDN對(duì)于高血壓靶器官保護(hù)、心腦血管終點(diǎn)事件的預(yù)防及降低臨床死亡率的情況，能否改善腎功能不全高血壓患者的腎功能，術(shù)后腎交感神經(jīng)是否會(huì)再生，手術(shù)對(duì)患者生活方式的影響及能否改變患者對(duì)降壓藥的敏感性等問題。

目前我國(guó)尚缺乏RDN的大樣本量研究及臨床對(duì)照試驗(yàn)，開展RDN必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。

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(收稿：2015-12-21修回：2016-06-05)

(本文編輯：丁媛媛)

上海市浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目(14PJD003)；國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(8140020849)

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院門診部(周小玲，陳玨)；心血管內(nèi)科(李攀)

李攀，Email：smmulipan@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.009