丁婷婷 張軍力

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透析患者合并丙型肝炎的最終、安全、有效的治療選擇

丁婷婷 張軍力

在歐美國家，透析患者丙型肝炎(HCV)的流行、傳染較一般人群高，患病率在5%～10%。雖然已經(jīng)采用多種措施來減少它的流行，但是慢性腎臟病(CKD)患者仍要持續(xù)經(jīng)歷一些有關(guān)HCV管理的獨(dú)特挑戰(zhàn)。除了要考慮到進(jìn)展性肝病和腎移植術(shù)后的移植損傷，在透析患者的肝病中，感染丙肝者預(yù)后不良。美國一項(xiàng)大樣本研究表明，處于正常腎功能基線的患者，HCV的感染與CKD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。雖然最典型的腎小球病變是由HCV感染的混合型冷球蛋白血癥介導(dǎo)的膜增生性腎炎，但各種損傷的其他組織學(xué)模式已在HCV感染的個(gè)體中被檢測出來。然而，盡管有令人信服的理由來治療有HCV感染的腎臟病患者，在過去的抗病毒療法中，由于干擾素的毒性(IFN)和以利巴韋林為基礎(chǔ)的方案，使得抗病毒治療往往是徒勞的。一個(gè)值得關(guān)注的是有腎小球?yàn)V過率下降的患者對(duì)利巴韋林的耐受性差，是因?yàn)槟I排泄功能受損，以及透析缺乏對(duì)該藥物的清除所致。盡管存在這些限制，一些團(tuán)體還是報(bào)道了以干擾素單藥以及與利巴韋林聯(lián)合使用成功的方案。雖然整體的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率是適度的，但一些重要的經(jīng)驗(yàn)，是從這些最初的努力中學(xué)會(huì)的，包括病毒學(xué)應(yīng)答的持久性、后來的腎移植，以及在晚期CKD患者中減少利巴韋林劑量的可行性。由于腎移植損害的治療可由干擾素的免疫調(diào)節(jié)特異性引起，這導(dǎo)致干擾素在腎移植中的廣泛應(yīng)用受到限制。

隨著對(duì)HCV耐受良好的口服治療方案的出現(xiàn)，擴(kuò)大了嚴(yán)重CKD患者和血液透析(HD)患者的HCV治療選擇。盡管利巴韋林在直接抗病毒藥物(DAAs)到來后將會(huì)成為過去時(shí)，但它仍將繼續(xù)在一些治療方案中起輔助作用。利巴韋林有較長的半衰期和腎臟清除時(shí)間，因此在透析患者中使用時(shí)需要減量。直到最近的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，在嚴(yán)重的CKD或HD患者中，所有口服治療方案的使用均受到限制。這反映在HCV指南里，指南曾推薦初步可使用的DAAs方案，僅在GFR<30 mL/min時(shí)可以使用，并明確排除了HD患者。在目前比較認(rèn)可的DAAs中，索非布韋(Sofosbuvir)，一個(gè)NS5B聚合酶抑制劑，是具有顯著腎臟清除的唯一的DAAs。因此，有嚴(yán)重腎功能不全或透析的人群沒有Sofosbuvir的推薦劑量。在有限的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)中，僅有少數(shù)病例報(bào)道了關(guān)于Sofosbuvir在HD患者中的使用[1-2]。其他目前批準(zhǔn)的DAAs，Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，Paritaprevir ，Ombitasvir，Dasabuvir，Grazoprevir,Elbasvir均不是通過腎臟清除的，因此均不需要在嚴(yán)重的CKD或HD患者中調(diào)整劑量。

一、透析患者含Sofosbuvir的方案

雖然Sofosbuvir在HD患者中的最佳劑量仍未知，但減少利巴韋林劑量或任何以下的DAAs劑量，如Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，均可與Sofosbuvir聯(lián)合來治療HCV。

(一)Sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林 前期的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，單次劑量的Sofosbuvir 400 mg會(huì)適度的升高血清水平，而且會(huì)顯著升高 GS-331007 (SOF 007)的水平，在透析前后與GFR正常的患者相比，它的主要代謝產(chǎn)物是1 280% 和2 070% 。因此，半量的Sofosbuvir(200 mg)聯(lián)合RBV被用于10例患有嚴(yán)重CKD(非透析)的患者中，以減少它潛在的毒性。雖然這個(gè)劑量是安全的，但該方案并不是有效的，它僅能導(dǎo)致40%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)-12。但這個(gè)研究提供了一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，與GFR正常的患者相比，200 mg劑量的Sofosbuvir引起的結(jié)果幾乎相當(dāng)于SOF的水平和300%的SOF 007的水平。

(二)Sofosbuvir聯(lián)合Simeprevir 我們近期報(bào)道了，在15例CKD患者中，成功使用無RBV、Sofosbuvir的劑量減少的治療 HCV 基因型-1的案例，其中12例仍維持在慢性透析中，包括一例腹透患者。我們的研究組中包括很大比例的肝硬化(60%)和治療失敗(60%)的患者。治療方案是Simeprevir 150 mg 1次/d，聯(lián)合 Sofosbuvir 200mg 1次/d(11例)或400 mg 3次/周(4例)，治療12周(14例)或24周(1例)。我們的結(jié)果表明，87%的SVR-12在任何一組中均沒有觀察到明顯的毒性。有2例發(fā)生HCV復(fù)發(fā)，這2例患者均有肝硬化的治療史。在其他情況下，系列報(bào)道真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示，有病人的特點(diǎn)與我們的肝硬化患者相似(有肝硬化治療史)，其SVR比例也與我們的相似，以及有更多的肝硬化初次治療。報(bào)道[1-2]稱,非肝硬化患者有較高的SVR率，為90%～100%，在HD患者中使用足量的Sofosbuvir也沒有明顯的毒性。

(三)Sofosbuvir聯(lián)合NS5A Desnoyer等[3]的研究中，描述了一系列關(guān)于12例法國透析的HCV患者使用Sofosbuvir的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)?；颊咴谕肝龊蠼邮躍ofosbuvir治療，1次/d(7例)或3次/周(5例)，同時(shí)聯(lián)合其他藥物(如Ribavirin, Simeprevir, Daclatas-vir ,Ledipasvir等)。分別在透析前、透析4 h后、服藥1.5 h后測量藥物血藥濃度。10例患者有肝硬化，12例患者中有11例感染了HCV基因型-1。盡管肝硬化患病率高，但這個(gè)方案耐受性好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。SVR是從12例患者中的10例(83%)中獲得的。病毒學(xué)復(fù)發(fā)發(fā)生在2例肝硬化基因型-1的患者中，他們是入組前用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗，并且 Sofosbuvir 和 Daclatasvir是以3次/周的方案減量的患者。在1次/d或3次/周的治療組中，用連續(xù)血漿水平分析發(fā)現(xiàn)， Sofosbuvir 沒有明顯的累積。但是它的主要代謝產(chǎn)物，SOF 007，在透析前后測量的水平，1次/d組是3次/周組的2.5～3倍。在以前的研究報(bào)告中，這反映了SOF 007主要是經(jīng)腎臟排泄的，透析的排泄率是52%。雖然SOF 007的水平升高，但它的毒性與它的在體內(nèi)的累積無直接關(guān)系。盡管有包括樣本量少的不足，但主要是肝硬化患者的異質(zhì)群體，50%是早期治療失敗和合并HIV感染的患者，這個(gè)研究為透析人群中Sofosbuvir的安全性提供了進(jìn)一步的支持。這方面的經(jīng)驗(yàn)還表明，Sofosbuvir 400 mg 3次/周的方案可能是次優(yōu)的，作者推薦的400 mg 1次/d的用法，在他們研究的人群中也是可以耐受的。在人群中觀察到復(fù)發(fā)的發(fā)生，無論是由于Sofosbuvir劑量過低還是有不利的基線特征(肝硬化治療經(jīng)驗(yàn))，仍是有爭議的。

根據(jù)這些報(bào)告，以Sofosbuvir為基礎(chǔ)治療的方案可能被認(rèn)為是嚴(yán)重CKD患者甚至是透析患者的HCV的治療方案。另一方面，也有報(bào)道稱在CKD患者中這個(gè)方案的使用存在潛在的毒性。一例腎功能衰竭惡化的病例，腎活檢證明是急性過敏性間質(zhì)性腎炎，被報(bào)道在一個(gè)使用足量Sofosbuvir/ Ledipasvir的CKD患者中[4]。另一個(gè)案例[5]報(bào)道的是乳酸酸中毒，發(fā)生于14% 的肝硬化患者中，這些患者是使用以Sofosbuvir為基礎(chǔ)的方案，并且得出結(jié)論，基線可以損害腎功能，肝硬化晚期是這個(gè)結(jié)果的潛在危險(xiǎn)因素。重要的是，我們目前對(duì)Sofosbuvir的各種劑量(400 mg 1次/d，400 mg 3次/周，200 mg 1次/d)的有效性和安全性的認(rèn)識(shí)，都是基于少數(shù)病例的，這些病例都是經(jīng)過嚴(yán)格篩選的。我們需要有較大的前瞻性數(shù)據(jù)，以明確在嚴(yán)重CKD和HD患者中Sofosbuvir的最佳推薦劑量。

二、透析患者非Sofosbuvir治療方案

目前有2中可行的非Sofosbuvir的抗HCV方案，這些方案在HD患者群中是安全、有效的。

(一)Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir (PrOD) 這個(gè)方案被用于RUBY-1實(shí)驗(yàn)，是治療20例HCV基因型-1、有有利的基線特點(diǎn)(初次治療，非肝硬化)的患者身上，療程12周。利巴韋林200 mg 1次/d，被用于PrOD方案中，以治療基因型-1a的患者(13例)，而基因型-1b的患者(7例)則不用利巴韋林。90%的SVR-12被報(bào)道在這個(gè)研究中，其中4例發(fā)生了與治療無關(guān)的嚴(yán)重不良事件。比較常見的是，有9例患者發(fā)生了因利巴韋林阻斷作用引起的貧血，并且有4例患者并未采用血液置換，僅接受了EPO治療。PrOD方案無需調(diào)整劑量，但是需要在基因型-1a的透析患者中使用利巴韋林，尤其是這些有基線貧血的患者，可能是造成使用這一方案的挑戰(zhàn)。

(二)Grazoprevir/elbasvir C-SURFER試驗(yàn)是最大的試驗(yàn)，有224例HCV的透析群。這個(gè)群體包括20%的有治療經(jīng)驗(yàn)患者和6%的代償性肝硬化。固定Grazoprevir/Elbasvir的劑量治療HCV基因型-1的患者12周，結(jié)果是安全有效的，并可導(dǎo)致99%的SVR率。這個(gè)研究還報(bào)告了高耐受性和低不良事件的發(fā)生率。這個(gè)方案無利巴韋林，是目前唯一批準(zhǔn)用于嚴(yán)重CKD/HD人群HCV的治療方案。

因此，這個(gè)方案顯示，大多數(shù)嚴(yán)重CKD患者的HCV可以被目前批準(zhǔn)的DAAs成功治愈。

三、在腎移植候選人中的HCV治療時(shí)機(jī)

盡管有一些優(yōu)點(diǎn)，但在腎移植候選人中根除HCV的實(shí)際缺點(diǎn)是延長了他們的等待時(shí)間。目前有一個(gè)被大多數(shù)美國移植中心采用的方案，目的是減少HCV陽性的腎移植候選人的等待時(shí)間，這個(gè)方案是為他們提供來自于HCV陽性供者的同種異體移植。它不僅通過擴(kuò)大供者的標(biāo)準(zhǔn)來增加器官的利用率，還提高了死亡審查移植的存活率。因此，它可能延遲HCV的治療直到腎移植術(shù)后。在腎移植接受者的經(jīng)驗(yàn)中，也證實(shí)了以Sofosbuvir為基礎(chǔ)治療方案的安全性和耐受性。近期有兩個(gè)獨(dú)立案例報(bào)道了在腎移植接受者中100%的SVR，這些患者接受的是12周或24周的以Sofosbuvir為基礎(chǔ)的治療方案。Sofosbuvir的劑量在腎移植術(shù)后不用減少，并且DAAs也因副作用的減少而被良好的耐受。所以，接受HCV陽性供者的移植物，可以大大降低感染HCV的腎移植候選人的等待時(shí)間，并提供了一個(gè)延遲抗病毒治療直到腎移植術(shù)后的理論基礎(chǔ)。

然而，在透析人群中的HCV治療，在某些情況可能是有益的：1)不合格的移植者，HCV的治愈可顯著降低全因死亡率；2)那些可以接受活體腎移植者，治愈HCV可導(dǎo)致更好的移植和治療效果；3)晚期肝纖維化(F3-F4)、有很好的代償性肝病，同時(shí)在等待肝移植者，HCV的治愈可以讓這些患者中的大多數(shù)患者有避免需要肝移植的可能；4)不能接受HCV陽性供者器官的腎移植候選人。

總之，CKD患者的HCV獲得有效的口服藥物治療后，會(huì)增加一些后期的挑戰(zhàn)。維持性血液透析的患者將繼續(xù)擁有3年內(nèi)死亡率較普通人群高50%的風(fēng)險(xiǎn)，反應(yīng)在高心血管事件和其他疾病上。這些患者的HCV治療方案，可為這些患者適當(dāng)?shù)难娱L生存時(shí)間與腎移植的機(jī)會(huì)。盡管存在一些問題，但我們現(xiàn)在終于擁有安全、有效的DAAs全口服方案，這將能夠減少腎病患者中HCV相關(guān)并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)。

[1] Nazario HE, Ndungu M, Modi AA. Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1- patients with End-Stage Renal Disease on hemodialysis or GFR <30mL/min. Liver Int,2016,36:798-801.

[2] Singh T, Guirguis J, Anthony S, et al. Sofosbuvir based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end-stage renal disease: a case series. Liver Int,2016, 36:802-806.

[3] Desnoyer A, Pospai D, Le MP, et al.Sofosbuvir-containing regimen for HCV infection in hemodialysis patients:400 mg daily or only on the day of hemodialysis. J Hepatol,2016,65:40-47.

[4] Wanchoo R, Thakkar J, Schwartz D, et al. Harvoni (Ledipasvir With Sofosbuvir)-induced renal injury. Am J Gastroenterol,2016,111:148-149.

[5] Welker MW, Luhne S, Lange CM, et al. Lactic acidosis in patients with hepatitis C virus cirrhosis and combined ribavirin/sofosbuvir treatment. J Hepatol,2016,64:790-799.

(本文編輯：張苗)

200250 上海 解放軍第八五醫(yī)院腎內(nèi)科

2016-10-10)