李秋蘋，邵勇

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妊娠期細(xì)顆粒物的暴露對胎兒影響的研究進(jìn)展

李秋蘋，邵勇△

【摘要】近年來，已有大量臨床研究、流行病學(xué)調(diào)查資料、動物研究結(jié)果等表明妊娠期孕婦細(xì)顆粒物（PM2.5）的暴露導(dǎo)致了死胎、流產(chǎn)、胎兒生長受限、低體質(zhì)量兒、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，其具體致病機(jī)制目前尚不清楚?，F(xiàn)有的研究表明，PM2.5導(dǎo)致的死胎、流產(chǎn)、先天畸形可能與其遺傳毒性損傷作用有關(guān)，胎兒生長受限與PM2.5造成的胎盤功能障礙密切相關(guān)，而PM2.5所致的胎膜結(jié)構(gòu)改變是未足月胎膜早破及早產(chǎn)的一個重要原因。以國內(nèi)外發(fā)表的大量流行病學(xué)調(diào)查資料為基礎(chǔ)，對妊娠期母體PM2.5的暴露對胎兒生長發(fā)育的影響進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】環(huán)境污染；環(huán)境污染物；空氣污染物；母親暴露；妊娠結(jié)局；先天畸形

作者單位：400016重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：217-220）

國內(nèi)外大量文獻(xiàn)表明細(xì)顆粒物與呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、胎兒生長發(fā)育及妊娠結(jié)局［1-2］等關(guān)系密切，其中PM2.5已成為影響人類健康的重要大氣污染物之一。胎兒期是生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，細(xì)胞增殖分化最活躍，胎兒各系統(tǒng)發(fā)育相對不完善，導(dǎo)致胎兒對周圍環(huán)境中的生物、化學(xué)、物理等諸多因素易感性增加。許多環(huán)境污染物可通過胎盤直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，或直接干擾母體生理代謝，對胎兒的生長發(fā)育造成不同程度的不良影響。近年來臨床上胎兒畸形、不明原因死胎或流產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、胎兒生長受限（FGR）、早產(chǎn)等的發(fā)病率顯著提高，大量流行病學(xué)研究表明這些不良妊娠結(jié)局與大氣細(xì)顆粒物PM2.5污染有著密切的聯(lián)系。就近幾年有關(guān)細(xì)顆粒物對妊娠結(jié)局、胎兒生長發(fā)育影響的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1　PM2.5的基本概念

PM2.5是指空氣動力學(xué)直徑＜2.5 μm的可吸入顆粒物。常見的成分為有機(jī)污染物、各種重金屬（如砷、銫、銅、鉛、錳等）、水溶性離子鹽類、細(xì)菌、病毒等［3］，對機(jī)體健康有危害的主要以前三者為甚，其極大促進(jìn)了致畸、致癌、致突變等遺傳變異的發(fā)生。因其當(dāng)量直徑小，質(zhì)量小，物質(zhì)成分復(fù)雜（不同物質(zhì)成分的PM2.5的毒性機(jī)制也不同），形狀不規(guī)則，富集效應(yīng)強(qiáng)（很容易富集空氣中的有毒重金屬、酸性氧化物、有機(jī)污染物、細(xì)菌和病毒等），比表面積大，PM2.5與可吸收顆粒物PM10（空氣動力學(xué)直徑＜10 μm）相比，在空氣中滯留時間更長，為30～70 d，可以隨氣流被輸送到幾百甚至幾千公里的地方，造成廣域污染；同時在成云的過程中，PM2.5也會參加許多化學(xué)反應(yīng)，使其致病機(jī)制更加復(fù)雜。PM2.5侵入人體呼吸道可達(dá)終末細(xì)支氣管和肺泡后沉積，甚至隨血液進(jìn)入到各器官系統(tǒng)，引發(fā)各種系統(tǒng)疾?。?］。

2　PM2.5與妊娠結(jié)局

2.1流產(chǎn)、死胎巴西圣保羅醫(yī)學(xué)院的Perin等［5］回顧了1997年1月—2006年12月在該院通過體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功受孕的孕婦胎兒自然流產(chǎn)情況，發(fā)現(xiàn)無論是哪種受孕方式，孕婦卵泡期接觸高濃度PM10可使自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險增加2.6倍。Maluf等［6］和Perin等［7］既往的實驗室研究已證實，無論長期或短期的PM2.5暴露均可能危害女性囊胚期各細(xì)胞系的組成比例，從而影響胚胎的發(fā)育。他們將雌鼠分為3組，分別暴露于濾過細(xì)顆粒物后的空氣、經(jīng)過濾后富含大氣細(xì)顆粒物的空氣以及未經(jīng)濾過的空氣，發(fā)現(xiàn)前者雌鼠體內(nèi)內(nèi)部細(xì)胞群與滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞系的比例明顯高于后兩者，而孕周、同胎的小鼠數(shù)目、出生體質(zhì)量、性別比例及卵巢過度排卵的反應(yīng)無明顯差異。認(rèn)為妊娠期柴油車尾氣的急性接觸和PM2.5的長期慢性接觸破壞了囊胚期內(nèi)部細(xì)胞群、滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞系的正常增殖分化過程，內(nèi)部細(xì)胞群失去了正常形態(tài)，導(dǎo)致胚胎的生存能力下降和發(fā)育缺陷，是植入胚胎低存活率、流產(chǎn)率增加的重要原因。Enkhmaa等［8］的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)蒙古烏蘭巴托市2011年5—12月的流產(chǎn)發(fā)生率由2.3%增加到7.3%，主要是由于冬季取暖增加了煤等燃燒，導(dǎo)致冬季各種大氣污染物濃度普遍高于夏季。他們利用Excel軟件對每月流產(chǎn)發(fā)生率與各種污染物濃度的關(guān)系進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，二氧化硫（SO2，r＞0.9，P＜0.001）、二氧化氮（NO2，r＞0.8，P＜0.001）、一氧化碳（CO，r＞0.9，P＜0.001）、PM10（r＞0.9，P＜0.001）和PM2.5（r＞0.8，P＜0.001）與流產(chǎn)之間均存在緊密的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

DeFranco等［9］采用隊列研究的方法探討2006—2010年美國俄亥俄州孕婦接觸PM2.5與死胎發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。該研究中，俄亥俄州月均PM2.5是13.3μg/m3，超過了當(dāng)時美國環(huán)保局的標(biāo)準(zhǔn)（12μg/m3）。各監(jiān)測點(diǎn)所記錄的該地區(qū)各個妊娠時期孕婦PM2.5暴露水平為妊娠早期13.67 μg/m3、妊娠中期13.30 μg/m3、妊娠晚期13.05 μg/m3、整個妊娠期13.32 μg/m3。研究發(fā)現(xiàn)妊娠中、晚期接觸高濃度PM2.5對死胎的發(fā)生率影響最大（各孕周死胎發(fā)生率：20～24周34.4%，25～28周15.1%，29～32周13.9%，33～36周18.1%，＞37周18.1%）。另外，該研究同時發(fā)現(xiàn)約98%死胎發(fā)生在城市，可能與城市地區(qū)PM2.5濃度更高及大部分地面監(jiān)測站設(shè)立在城市有關(guān)。研究也觀察到死胎較容易發(fā)生在高齡產(chǎn)婦（孕婦年齡大于40歲）、非西班牙裔黑人婦女、教育水平低下、圍生期護(hù)理不周全及孕婦主動或被動吸煙，推測這些可能與遺傳、母體等因素有關(guān)。該流行病學(xué)研究結(jié)果與此前美國學(xué)者Faiz等［10-11］的研究中表明的妊娠期接觸PM2.5未明顯增加死胎的發(fā)生風(fēng)險觀點(diǎn)相悖，推測可能與PM2.5暴露水平、觀察對象數(shù)目、實驗設(shè)計等因素有關(guān)。

PM2.5導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎危險性增加的機(jī)制可能與PM2.5所攜帶的有機(jī)成分等物質(zhì)有關(guān)，但目前的研究較少。這些物質(zhì)往往具有致癌、致畸、致突變的特點(diǎn)，而且能與氮氧化物、硫氧化物等強(qiáng)氧化物反應(yīng)，增強(qiáng)其致癌、致畸、致突變的作用，造成DNA的不可逆損傷。這些污染物一方面可通過母體胎盤屏障直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎兒DNA直接作用形成各種加合物，進(jìn)一步參與各種代謝反應(yīng)生成活性氧簇（ROS），造成DNA堿基化學(xué)修飾、DNA鏈斷裂等氧化損傷。這些損傷信號會啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡激活。當(dāng)細(xì)胞損傷較輕時，一般可通過DNA自我損傷修復(fù)機(jī)制，維持基因組的完整性，使細(xì)胞繼續(xù)生存；當(dāng)細(xì)胞損傷較重時細(xì)胞會啟動p53依賴的凋亡或衰老途徑以清除受損細(xì)胞。如果細(xì)胞DNA錯誤修復(fù)或未及時充分修復(fù)而進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，則會誘導(dǎo)基因突變、激活癌基因并抑制正?；蚝鸵职┗虻谋磉_(dá)，改變胎兒的遺傳特性，發(fā)生致畸、致癌遺傳毒性損傷［12］。這些損害的直接結(jié)果就是降低胎盤DNA的正常甲基化［13］，干擾胎盤生長因子的正常表達(dá)，影響胚胎的種植和發(fā)育。具體表現(xiàn)為孕酮分泌下降，雌二醇分泌增加，同時胎盤內(nèi)血管數(shù)目減少，血管管徑變狹窄，胎盤血流灌注不足，進(jìn)而造成胎盤對胎兒供養(yǎng)能力下降；胎兒心臟、腦等重要器官缺氧產(chǎn)生病變甚至畸形，進(jìn)而延遲胎兒生長發(fā)育，甚至導(dǎo)致死胎、流產(chǎn)。另一方面，PM2.5還可干擾母體的正常生理代謝，導(dǎo)致胎兒的營養(yǎng)和發(fā)育障礙。

2.2低出生體質(zhì)量（low birth weight，LBW）、FGR胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育主要依靠由胎盤從母體運(yùn)輸?shù)臓I養(yǎng)、免疫等物質(zhì)，F(xiàn)GR是胎兒生長發(fā)育受限的表現(xiàn)。胎兒的身長、體質(zhì)量不僅是評價胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育狀況的重要指標(biāo)，也是預(yù)測遠(yuǎn)期嬰幼兒疾病發(fā)病率、死亡率的重要指標(biāo)，甚至?xí)绊憙和诩俺扇似诘纳眢w健康。早在1999年Dejmek等［14］已在文獻(xiàn)中闡明妊娠期接觸PM10、PM2.5、SO2、氮氧化物等大氣污染物限制了胎兒的生長發(fā)育。

國內(nèi)外大量研究表明PM2.5增加了足月LBW（出生體質(zhì)量≤2 500 g）的出生率。美國學(xué)者［15］通過分析世界衛(wèi)生組織（WHO）對來自全球22個國家192 900例胎兒出生數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，妊娠期PM2.5暴露導(dǎo)致LBW的發(fā)生風(fēng)險增加。該文獻(xiàn)報道越南LBW發(fā)生率為4.12%（PM2.5：9.6～43.4 μg/m3），印度LBW發(fā)生率為20.4%（PM2.5：19.6～63.9μg/m3），中國PM2.5≥36.5 μg/m3的地區(qū)LBW發(fā)生率明顯高于PM2.5＜12.5 μg/m3的區(qū)域。該研究還發(fā)現(xiàn)中國部分地區(qū)（如華南、華北地區(qū)）高濃度PM2.5也是導(dǎo)致早產(chǎn)發(fā)生率增加的重要因素（PM2.5≥36.5 μg/m3與PM2.5＜12.5 μg/m3相比較，OR=2.54，95%CI：1.42～4.55）。西班牙環(huán)境流行病學(xué)研究中心的Pedersen等［16］表示妊娠期接觸PM2.5的濃度每提高5 μg/m3，LBW的發(fā)生風(fēng)險就會增加18%。該研究認(rèn)為如果將PM2.5濃度降至10 μg/m3［也就是當(dāng)時世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為的安全濃度標(biāo)準(zhǔn)］，就可以防止超過1/5的LBW病例的發(fā)生，同時也可降低胎兒腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。另外Nieuwenhuijsen等［17］報道小于胎齡兒也可能與煙霧污染有關(guān)，也是PM2.5導(dǎo)致FGR發(fā)生風(fēng)險增加的證據(jù)之一。

依據(jù)現(xiàn)有的觀察和實驗推斷，PM2.5引起FGR的機(jī)制可能包括多方面的作用效應(yīng)。PM2.5中的多環(huán)芳烴等有機(jī)物及重金屬誘導(dǎo)機(jī)體大量氧自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，引起廣泛DNA氧化損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致母體血流動力學(xué)失調(diào)，甚至形成血栓，造成胎盤功能障礙，抑制了胎兒體內(nèi)胰島素樣生長因子（IGF）水平，胚胎及胎兒生長發(fā)育供養(yǎng)不足，導(dǎo)致FGR［18-19］。已有研究表明IGF是一種胚胎生長因子，也是一種促有絲分裂肽［20］。IGF通過與胎兒組織表面的相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞的增殖與分化，對胚胎的正常生長發(fā)育有重要作用。其中IGF-2與骨生長發(fā)育、軟骨細(xì)胞生長代謝呈正相關(guān)。IGF缺乏可引起FGR、LBW、小于胎齡兒甚至胚胎停止發(fā)育、死胎及流產(chǎn)。Wali等［21］通過羊膜腔注射IGF成功促進(jìn)了患有FGR的綿羊生長發(fā)育，也是IGF缺乏導(dǎo)致FGR的有力證據(jù)之一。

2.3胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）、早產(chǎn)目前對PM2.5與未足月PROM關(guān)系的研究很少，發(fā)病機(jī)制也尚不清楚。Dadvand等［22］研究了西班牙巴塞羅納5 555例孕婦妊娠情況，發(fā)現(xiàn)整個妊娠期大氣多種污染物暴露會增加PROM的發(fā)生率［NO2、PM2.5、NOX分別為四分位數(shù)間距（IQR）增加42%，95%CI：1～101；IQR增加37%，95%CI：3～82；IQR增加50%，95%CI：4～116］，且胎膜破裂的孕周相對提前，表明PM2.5對PROM有一定影響。該研究認(rèn)為PM2.5成分復(fù)雜，其造成胎膜薄弱的作用是多方面的：一是含有的不規(guī)則或棱角多的污染物可以直接對胎膜造成機(jī)械損傷；二是PM2.5中的有機(jī)物、重金屬等具有強(qiáng)的氧化性，進(jìn)入機(jī)體引起氧化應(yīng)激，可以直接引起大量氧自由基產(chǎn)生；另外吞噬細(xì)胞的吞噬作用消耗大量氧及其自身的損傷、崩解也會釋放大量氧自由基，進(jìn)一步介導(dǎo)炎性介質(zhì)的大量釋放和DNA損傷［10，12］，促進(jìn)彈性蛋白酶的釋放，加速膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的分解，最終導(dǎo)致胎膜膠原的合成減少、分解增多及結(jié)構(gòu)異常。膠原蛋白是胎膜的重要結(jié)構(gòu)，對維持胎膜張力起著至關(guān)重要的作用。胎膜結(jié)構(gòu)改變使得胎膜抗張力能力下降，易引起胎膜破裂。另外若DNA損傷未及時修復(fù)，就會激活細(xì)胞凋亡；細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度異常增高使得細(xì)胞膜通透性增加及細(xì)胞存活率下降，也是引起細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制［23］。這些都是造成胎膜薄弱的重要因素。

Sapkota等［24］薈萃分析了妊娠期PM2.5暴露與妊娠結(jié)局的關(guān)系，數(shù)據(jù)顯示PM2.5每增加10 μg/m3，早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險則增加15%。另外由于PM2.5組成復(fù)雜，其中各種成分對早產(chǎn)的影響也是不同的。Wilhelm等［25］對洛杉磯2004年6月—2006年3月孕婦接觸各種不同污染物的妊娠結(jié)局進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5中有機(jī)碳（OC）、元素碳（EC）、苯、硝酸鹽類等對早產(chǎn)產(chǎn)生了不同程度的影響。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)在大部分國家PM2.5未造成早產(chǎn)率增加，但是在細(xì)顆粒污染嚴(yán)重的中國，PM2.5是早產(chǎn)的危險因素［15］。PROM是早產(chǎn)的常見誘發(fā)因素，占其中的1/3，所以早產(chǎn)可能與PM2.5導(dǎo)致的胎膜結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。

2.4出生缺陷國內(nèi)外研究表明妊娠期接觸一定程度的細(xì)顆粒物會增加胎兒出生缺陷的發(fā)生。Saenen等［26］調(diào)查孕婦所處環(huán)境顆?？諝馕廴疚颬M2.5暴露情況與影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)基因的胎盤表達(dá)情況間的聯(lián)系。已有研究表明胎兒大腦和胎盤的發(fā)育受到相同的生物信號調(diào)節(jié)，胎盤對孕婦所處環(huán)境做出的適應(yīng)性反應(yīng)可能會影響宮內(nèi)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。Saenen等［26］的研究共納入了90對母親和孩子，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)，在其胎盤組織中找到位于腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）信號通路上的10個靶基因。發(fā)現(xiàn)妊娠早期孕婦所處環(huán)境PM2.5濃度每增加5 μg/m3，BDNF表達(dá)水平下降15.9%，突觸蛋白1（SYN1）表達(dá)水平下降24.3%。胎盤表達(dá)的BDNF和SYN1這2種基因均會影響正常的神經(jīng)發(fā)育過程，并且隨著孕婦所處環(huán)境PM2.5濃度的增加，其表達(dá)水平下降，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。其機(jī)制可能與PM2.5中有機(jī)物、重金屬等的致畸、致癌、致突變的遺傳毒性損傷及胎盤血流灌注不足有關(guān)。另外也有研究表明妊娠期PM2.5的暴露增加，也會導(dǎo)致先天性心臟畸形（室間隔缺損、房間隔缺損、法樂四聯(lián)癥、主動脈狹窄等）、唇裂等缺陷［27-28］。

3　結(jié)語與展望

PM2.5對妊娠結(jié)局及胎兒的生長發(fā)育造成了不良影響，其具體致病機(jī)制目前尚不清楚?，F(xiàn)有的研究提示PM2.5導(dǎo)致的死胎、流產(chǎn)、先天性缺陷主要與其遺傳毒性損傷作用有關(guān)，F(xiàn)GR與PM2.5造成的胎盤功能障礙密切相關(guān)，而PM2.5所致的胎膜結(jié)構(gòu)改變是未足月PROM及早產(chǎn)的重要原因之一。隨著胎兒疾病率、死亡率的不斷升高，PM2.5對胎兒和嬰幼兒生長發(fā)育的危害已不容忽視，未來需加強(qiáng)PM2.5的監(jiān)測、防治和研究。

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［本文編輯王昕］

Impact of Maternal Exposure to Fine Particulate Matter on Pregnancy Outcomes

LI Qiu-ping，SHAO Yong. Department of Obstetrics，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

【Abstract】Recently，it has been showed in clinical，epidemiological and animal studies that maternal exposure to air fine particulate matter during pregnancy can resulted in stillbirth，abortion，fetal growth restriction，low birth weight，preterm birth and other adverse pregnancy outcomes，while the potential mechanisms is uncertain. As studies have proved，PM2.5 may cause DNA injury that leads to stillbirth，abortion and congenital abnormalities，it can also change the function of placenta to restrict fetal growth. Besides，PM2.5 exposure during pregnancy can also induce changes in the construction of placenta that may be a key point to preterm premature rupture of membrane and preterm birth. This review will provide a summary of the adverse pregnancy outcomes of PM2.5 exposure on the developing fetus.

【Keywords】Environmental pollution；Environmental pollutants；Air pollutants；Maternal exposure；Pregnancy outcomes；Congenital abnormalities

收稿日期：（2015-09-14）