郭永平，楊馮，王曉靜

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復(fù)方丹參注射液對早發(fā)型重度子癇前期患者內(nèi)皮功能及炎癥水平的影響

郭永平，楊馮，王曉靜

【摘要】目的：探討復(fù)方丹參注射液對早發(fā)型重度子癇前期患者及新生兒的療效。方法：選取2013年3月—2015年3月于寶雞市婦幼保健院產(chǎn)科住院患者中符合早發(fā)型重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者130例，按照隨機數(shù)字表法分為丹參組（67例）和對照組（63例）。對照組患者給予解痙、鎮(zhèn)靜、降壓和適當(dāng)利尿、地塞米松促進胎肺成熟、高蛋白低脂飲食等常規(guī)治療，丹參組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上接受復(fù)方丹參注射液治療，2組患者均治療2周。治療結(jié)束后比較2組患者血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）變化的差異；比較2組患者治療前、后血壓以及娩出新生兒孕周、產(chǎn)后新生兒死亡數(shù)、胎盤質(zhì)量、存活新生兒體質(zhì)量、1 min Apgar評分等指標(biāo)的差異。結(jié)果：2組患者治療前各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組患者治療后血清ET-1、ET-1/NO、TNF-α和IL-6水平以及收縮壓、舒張壓和平均動脈壓均較治療前降低，NO水平顯著升高（P＜0.05）。丹參組治療前后ET-1、ET-1/NO、TNF-α、IL-6的下降程度和NO的升高程度高于對照組（P＜0.001）。丹參治療組新生兒病死率低于對照組，在分娩活胎的研究對象中，丹參組患者治療后分娩孕周長于對照組（P＜0.001），胎盤質(zhì)量、存活新生兒體質(zhì)量、胎盤質(zhì)量和存活新生兒1 min Apgar評分均高于對照組（P＜0.001）。結(jié)論：復(fù)方丹參注射液可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、發(fā)揮抗炎作用而降低早發(fā)型重度子癇前期患者血壓，且能顯著改善娩出新生兒的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】丹參注射液；先兆子癇；內(nèi)皮縮血管肽1；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素6；血壓

作者單位：721000陜西省寶雞市婦幼保健院產(chǎn)科

【Keywords】Danshen injection；Pre -eclampsia；Endothelin -1；Tumor necrosis factor -alpha；Interleukin -6；Blood pressure

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：234-237）

重度子癇前期（severe pre-eclampsia，SPE）是妊娠期特有的疾病，其造成的孕產(chǎn)婦死亡約占妊娠相關(guān)死亡的10%～16%，與產(chǎn)后出血、妊娠合并心臟病及產(chǎn)褥期感染成為引起孕產(chǎn)婦死亡的四大重要原因［1］。早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSPE）是指在孕34周以內(nèi)發(fā)生的SPE，提出的意義在于其比晚發(fā)型重度子癇前期患者預(yù)后更差［2］。據(jù)報道，EOSPE患者產(chǎn)后新生兒死亡率高達30%［3］，嚴(yán)重危害母兒生命安全。目前研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能紊亂和炎癥水平升高是EOSPE的病理機制之一［4-5］，糾正紊亂的內(nèi)皮功能和降低炎癥水平可能改善EOSPE患者的預(yù)后。復(fù)方丹參注射液是丹參精制提取的中藥制劑，內(nèi)含丹參酮、丹參素等多種物質(zhì)，具有活血化瘀、改善內(nèi)皮功能和抗炎的作用。本研究擬探討復(fù)方丹參注射液治療EOSPE的療效及其機制，以期為臨床治療提供新的選擇以及理論依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2013年3月—2015年3月于寶雞市婦幼保健院產(chǎn)科住院患者中符合EOSPE診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者130例，按照隨機數(shù)字表法分為丹參組（67例）和對照組（63例）。SPE的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《Williams Obstetrics》第21版，發(fā)病孕周≤34周診斷為EOSPE。排除高血壓、合并腎臟疾病及血液系統(tǒng)疾病，以及有出血傾向的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過，實施前患者及家屬簽署知情同意書。2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），丹參組妊娠期糖尿病18例，對照組17例，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000 2，P=0.988），2組患者基線水平一致，具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法2組患者入組后均進行相同的常規(guī)治療。解痙、鎮(zhèn)靜、降壓和適當(dāng)利尿，地塞米松促進胎肺成熟、高蛋白低脂飲食等。丹參組加用復(fù)方丹參注射液（2 mL/支，上海中西制藥有限公司，每毫升含丹參、絳香各1 g，批號0906054）16 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1次/d，共14 d；對照組給予與丹參組相同顏色、劑量和劑型的安慰劑+5%葡萄糖溶液靜脈滴注，1次/d，共14 d。

1.2.2觀察及檢測指標(biāo)2組患者均于入組后采集靜脈血行血常規(guī)和生化常規(guī)檢查，檢測血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)數(shù)據(jù)；于治療前、后分別采集空腹靜脈血5 mL，經(jīng)高速離心15 min （3 000 r/min）后獲取血清，置于－80℃冰箱中，1個月內(nèi)送檢。利用人內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子α （TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（北京中杉生物科技有限公司）進行血清各內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)和炎癥因子表達水平測定。采集2組孕婦治療前、后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和平均動脈壓（MBP），反映2組孕婦治療效果；采集2組孕婦分娩時孕周、產(chǎn)后新生兒死亡數(shù)、存活新生兒體質(zhì)量、胎盤質(zhì)量、1 min Apgar評分等指標(biāo)反映圍生兒情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用EpiData3.0軟件錄入數(shù)據(jù)，用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間治療前、治療后與治療前的差值比較采用獨立樣本的t檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗。定性資料用率表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者治療前、后內(nèi)皮功能及炎癥水平比較2組患者治療前血清ET-1、NO、ET-1/NO、TNF-α、IL-6表達水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過治療后，2組ET-1、ET-1/NO、TNF-α、IL-6水平較治療前均顯著下降（P＜0.05），而NO水平則顯著升高（P＜0.05）；丹參組治療前、后ET-1、NO、ET-1/NO、TNF-α、IL-6的差值均高于對照組治療前后的差值（P＜0.001），說明治療后丹參組患者血清ET-1、ET-1/NO、TNF-α、IL-6水平下降更明顯，而NO升高更明顯（P＜0.001）。見表2。

表1　2組患者一般資料比較?。ā纒）

表1　2組患者一般資料比較?。ā纒）

低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）丹參組　67　 25.5±5.3　24.8±2.5　 133.1±8.4　 3.9±0.9　1.2±0.4　1.1±0.2　2.4±0.5對照組　63　 26.3±6.4　 24.4±2.9　 129.5±11.4　 4.1±1.2　1.4±0.5　1.3±0.3　3.4±0.6 t 0.034　 0.292　0.493　0.673　0.012　0.121　0.004 P 0.783　 0.834　0.673　0.487　0.930　0.439　0.983組別　n　　年齡（歲）BMI （kg/m2）血紅蛋白（g/L）總膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmo/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）

表2　2組患者治療前、后內(nèi)皮功能及炎癥水平比較（±s）

表2　2組患者治療前、后內(nèi)皮功能及炎癥水平比較（±s）

注：t（P）為2組組內(nèi)治療前、后比較，t1（P）為2組治療前比較，t2（P）為2組治療后與治療前差值的比較。

組別　n　ET-1（ng/L）　NO（μmol/L）　ET-1/NO　TNF-α（ng/L）　IL-6（ng/L）丹參組　67治療前　137.6±15.8　52.8±6.5　2.6±0.6　174.1±40.6　95.7±27.8治療后　96.5±17.6　70.6±12.0　1.4±0.3　121.3±30.7　64.7±22.4 t（P）　14.68（＜0.001）　15.34（＜0.001）　14.78（＜0.001）　13.89（＜0.001）　16.47（＜0.001）差值　40.4±18.2　17.9±9.2　0.9±0.5　50.9±11.4　30.8±21.0對照組　63治療前　132.8±16.7　55.3±8.6　2.4±0.3　178.6±44.5　99.2±26.5治療后　116.7±15.3　59.0±12.6　2.2±0.5　157.9±33.5　85.4±26.8 t（P）　4.89（0.039）　5.73（0.005）　7.38（0.013）　8.34（0.027）　6.32（0.018）差值　17.4±15.9　4.1±5.2　0.2±0.1　19.4±14.5　13.9±9.6 t1（P）　0.013（0.983）　0.036（0.673）　0.135（0.320）　0.024（0.873）　0.232（0.458）t2（P）　12.21（＜0.001）　13.87（＜0.001）　9.38（＜0.001）　19.41（＜0.001）　16.23（＜0.001）

2.22組患者治療前、后血壓比較2組患者治療前SBP、DBP和MAP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；丹參組治療后SBP、DBP和MAP均較治療前出現(xiàn)了顯著下降（P＜0.05）；而對照組治療前、后SBP、DBP和MAP的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；丹參組SBP、DBP和MAP治療前、后的差值均較對照組高（P＜0.001）。見表3。

表3　2組患者治療前后血壓水平變化?。╩mHg，±s）

表3　2組患者治療前后血壓水平變化?。╩mHg，±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa。t（P）為2組組內(nèi)治療前、后比較，t1（P）為2組治療前比較，t2（P）為2組治療后與治療前差值的比較。

組別　n　SBP　DBP　MAP丹參組　67治療前　178.3±19.8　 117.6±9.9　 132.8±7.5治療后　157.4±15.3　103.5±7.6　 121.6±8.0 t（P）　4.67（0.034）　7.38（＜0.001）　8.24（＜0.001）差值　19.4±10.6　 13.9±6.8　10.4±3.8對照組　63治療前　175.4±18.5　 114.8±9.5　 135.3±13.6治療后　169.5±17.6　 109.7±15.3　129.0±12.6 t（P）　0.278（0.783）　0.372（0.673）　0.453（0.562）差值　5.7±2.4　 4.9±2.1　6.3±3.2 t1（P）　0.348（0.632）　0.378（0.573）　0.472（0.387）t2（P）　9.59（＜0.001）　9.20（＜0.001）　7.82（＜0.001）

2.32組患者治療后分娩情況比較丹參組新生兒死亡6例，對照組新生兒死亡15例，丹參組新生兒病死率低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（8.96%vs. 23.81%，χ2=5.289，P=0.022）；在分娩活胎的患者中，丹參組患者治療后分娩孕周長于對照組（P＜0.001），胎盤質(zhì)量、存活新生兒體質(zhì)量和存活新生兒1 min Apgar評分均高于對照組（P＜0.001）。見表4。

表4　2組患者治療后分娩情況比較?。ā纒）

表4　2組患者治療后分娩情況比較　（±s）

存活新生兒1 min Apgar評分（分）丹參組　61　 36.5±2.7 342.5±23.1 2 385±236　 7.8±1.6對照組　48　 33.4±3.6 297.4±18.7 1 958±283　 5.7±1.4 t 7.63　 12.34　 8.93　13.29 P ＜0.001?。?.001　　＜0.001　?。?.001組別　n分娩孕周（周）胎盤質(zhì)量（g）存活新生兒體質(zhì)量（g）

3　討論

3.1復(fù)方丹參注射液對EOSPE患者的作用丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖，具有活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰之功效。丹參含結(jié)晶性菲醌類化合物（丹參酮等）［6］，研究發(fā)現(xiàn)，丹參中的有效成分具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善機體循環(huán)，增加毛細(xì)血管網(wǎng)、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能的作用［7］。在EOSPE患者中使用復(fù)方丹參注射液也取得了良好的效果［8］，但目前的研究尚不能解釋其療效的原因。

3.2復(fù)方丹參注射液對EOSPE患者內(nèi)皮功能的影響既往的研究證實EOSPE患者存在嚴(yán)重的內(nèi)皮功能紊亂［9］。血管內(nèi)皮細(xì)胞可合成ET-1和NO［10］。NO 是L-精氨酸在NO合成酶和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的作用下合成的，NO作為一種內(nèi)皮舒張因子，可發(fā)揮多種生物學(xué)功能，如激活動脈的鳥苷酸環(huán)化酶，使血管內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷表達水平增加，從而使血管舒張。而ET-1具有拮抗NO的功能，可對血管產(chǎn)生強烈的收縮作用［11］。高血壓是引起EOSPE患者器官功能損傷的重要病理生理機制，平穩(wěn)降壓是減少EOSPE患者器官功能損傷的有效措施［2］。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液可以有效增加EOSPE患者體內(nèi)NO表達和減少ET-1水平，從而降低EOSPE患者SBP、DBP和MAP，為改善EOSPE患者器官功能及預(yù)后起到重要作用。

3.3復(fù)方丹參注射液對EOSPE患者炎癥反應(yīng)程度及分娩情況的影響大量的研究證實，子癇前期是母體對妊娠這一過程的過度炎性反應(yīng)所致，其發(fā)生與胎盤新生血管形成、免疫排斥和胎盤局部缺血缺氧等因素密切相關(guān)［12］。已有的研究認(rèn)為，正常的妊娠也是一種慢性炎癥反應(yīng)，而子癇前期是一種炎癥過度放大的狀態(tài)［13］。研究發(fā)現(xiàn)SPE患者循環(huán)中存在大量的炎性因子表達上調(diào)，如TNF-α、IL-6等，其表達水平又與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)系密切，SPE患者炎性水平高于輕度患者，EOSPE患者炎癥反應(yīng)水平高于晚發(fā)型患者［14］。降低EOSPE患者體內(nèi)的炎癥表達水平可減少母兒并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液降低了EOSPE患者體內(nèi)TNF-α和IL-6的表達水平，同時增加了孕周、新生兒體質(zhì)量、胎盤質(zhì)量和新生兒Apgar評分，降低了新生兒死亡率，改善了新生兒的情況，對EOSPE患者娩出的新生兒具有可靠的保護作用。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了復(fù)方丹參注射液具有調(diào)節(jié)EOSPE患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，從而降低患者血壓水平，保護器官功能；同時復(fù)方丹參注射液可減輕患者炎癥反應(yīng)水平，改善EOSPE患者娩出新生兒的情況，說明針對EOSPE患者使用復(fù)方丹參注射液值得臨床推廣。本研究從調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和抗炎作用兩個方面部分說明了復(fù)方丹參注射液對EOSPE患者確實具有確切療效，但由于臨床研究的局限性，仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕A(chǔ)實驗來闡釋復(fù)方丹參注射液在EOSPE中的具體保護機制。

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［本文編輯秦娟］

The Effect of Compound Salvia Miltiorrhiza Injection on the Endothelial Function and Inflammation Level of Patients with Early Onset Severe Pre-eclampsia

GUO Yong-ping，YANG Feng，WANG Xiao-jing. Department of Obstetrics，Baoji Maternal and Child Care Service Centre，Baoji 721000，Shanxi Province，China

【Abstract】Objective：To investigate the effect of compound salvia miltiorrhiza injection on early onset severe pre -eclampsia patients and their neonatals. Methods：Total 130 patients diagnosed with early onset severe pre-eclampsia between March 2013 and March 2015 in Baoji Maternal and Child Care Service Centre were randomly divided into compound salvia miltiorrhiza injection group（67 cases）and control group（63 cases）. Control group patients gave spasmolysis，calm，step-down diuresis，appropriate and dexamethasone to promote fetal lung maturity，high -protein low -fat diet routine therapy，salvia miltiorrhiza group patients gave compound salvia miltiorrhiza injection on the basis of control group treatment，both groups of patients were treated with two weeks. Nitric oxide，endothelin-1（ET-1），TNF-α and IL-6 levels were detected and compared before and after treatment in two groups. And also，the blood pressure before and after the treatment，childbirth neonatal gestational age，postpartum neonatal deaths，quality of the placenta，survival neonatal weight and 1 min Apgar score were compared between two groups. Results：The indicators of the two groups of patients had no statistical differences before treatment（P＞0.05）. ET-1，ET-1/NO，TNF-α，IL-6 levels，systolic pressure，diastolic pressure and mean arterial pressure were reduced by two treatment methods in early onset severe pre-eclampsia patients，nitric oxide was elevated significantly（P＜0.05）. The degree of changes in ET-1，ET-1/NO，TNF-α，IL-6 and nitric oxide in compound salvia miltiorrhiza injection group before and after treatment were greater than control group（P＜0.001）. Salvia miltiorrhiza treatment group neonatal mortality is lower than the control group，to those who gave live births，childbirth neonatal gestational age was longer in the salvia miltiorrhiza group（P＜0.001）. Quality of the placenta，neonatal weight，quality of the placenta and 1 min Apgar score in survival subjects were improved in compound salvia miltiorrhiza injection group than control group（P＜0.001）. Conclusions：Compound salvia miltiorrhiza injection improved prognosis of early onset severe pre-eclampsia patients by mechanism of anti-inflammation and regulation of endothelial function.

Corresponding author：GUO Yong-ping，E-mail：guoyongping1977@126.com

通信作者：郭永平，E-mail：guoyongping1977@126.com

收稿日期：（2015-09-02）