王妍平，陳敘

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宮內(nèi)營養(yǎng)對胎兒心血管健康的遠(yuǎn)期影響

王妍平，陳敘△

【摘要】宮內(nèi)生長發(fā)育是復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，這一過程受到胎兒本身遺傳因素的控制和影響，只有當(dāng)母親營養(yǎng)充足，胎盤功能良好足以維持胎兒的高效增殖、生長和分化時(shí)，胎兒才能依其生長軌跡生長發(fā)育。能量和（或）蛋白質(zhì)的攝入情況對胎兒發(fā)育起著重要的決定作用。宮內(nèi)營養(yǎng)不均衡包括營養(yǎng)不足和營養(yǎng)過剩。越來越多的證據(jù)表明宮內(nèi)營養(yǎng)不均衡對胎兒遠(yuǎn)期的心血管健康造成了負(fù)面影響。宮內(nèi)營養(yǎng)不均衡直接影響子代的血管結(jié)構(gòu)及功能并增加子代心血管代謝異常的危險(xiǎn)，從而影響子代的血管健康。母體營養(yǎng)不良可能導(dǎo)致胎兒生長受限；同樣，母體的代謝性疾病，如胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、血脂異常也會增加子代發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】營養(yǎng)狀況；胎兒生長遲緩；胎兒體重；孕婦；營養(yǎng)過剩；巨大胎兒；心血管疾病

作者單位：300100天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：226-229）

越來越多的證據(jù)表明，胎兒期宮內(nèi)營養(yǎng)不均衡可能會對其遠(yuǎn)期血管健康產(chǎn)生不利影響，這一影響涉及營養(yǎng)不良和營養(yǎng)過剩。宮內(nèi)營養(yǎng)不良可能是由于母體營養(yǎng)不良或胎盤功能不良引起，往往與妊娠期高血壓疾病或血糖控制不滿意的糖尿病有關(guān)，可導(dǎo)致胎兒生長受限（FGR）。宮內(nèi)營養(yǎng)過剩最常見的原因是母親過度的營養(yǎng)攝入與妊娠期糖尿病。宮內(nèi)營養(yǎng)不均衡可以增加子代心血管代謝危險(xiǎn)因素，進(jìn)而直接影響胎兒的血管結(jié)構(gòu)及功能，從而對胎兒的心血管健康產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。

1　母體營養(yǎng)不良

出生體質(zhì)量不足被認(rèn)為是胎兒營養(yǎng)不良的替代指標(biāo)。孕婦營養(yǎng)不良是指孕前低體質(zhì)量和（或）孕期體質(zhì)量增加不足導(dǎo)致FGR。流行病學(xué)研究表明2型糖尿病、肥胖、高血壓和心血管疾病在胎兒期即被程序化。FGR與子代發(fā)生心血管疾病有關(guān)，增加其患高血壓、胰島素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［1］。此外，研究表明FGR可能造成腹主動(dòng)脈血管異常，動(dòng)脈順應(yīng)性降低，視網(wǎng)膜動(dòng)脈狹窄及血管內(nèi)皮功能障礙等血管畸形。Martyn等［2］研究表明在老年受試者中頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。

1.1孕期母體營養(yǎng)不良影響子代血管構(gòu)成很多研究證實(shí)了孕期母體營養(yǎng)攝入不足與子代心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于嚴(yán)重宮內(nèi)營養(yǎng)不良的胎兒與未暴露者相比，其成人期患動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、高血壓、肥胖和心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)更高［3］。

對于胎兒發(fā)育來說，能量和蛋白質(zhì)的供應(yīng)是最為關(guān)鍵的。蛋白質(zhì)缺乏子代的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加也可能源于其骨骼肌質(zhì)量的降低和胰島素刺激的肌細(xì)胞葡萄糖攝取減少。這種效應(yīng)可能與肌細(xì)胞中蛋白激酶C介導(dǎo)的zeta（zeta-isoform of protein kinase C）亞型活性降低有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明FGR豬的總體骨骼肌肌纖維數(shù)量低于正常體質(zhì)量者［4］。此外，37種涉及肌纖維增殖分化、能量供應(yīng)、蛋白質(zhì)代謝、營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和組織完整性的蛋白表達(dá)亦被改變。

1.2動(dòng)物模型的機(jī)制研究動(dòng)物模型的機(jī)制研究表明，母體蛋白質(zhì)攝入不足會導(dǎo)致子代胰島β細(xì)胞降低，胰島素分泌減少，影響葡萄糖和氨基酸代謝。蛋白質(zhì)攝入不足也可能改變胎兒肝臟的代謝活性，增加糖異生關(guān)鍵酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的活性，降低糖酵解的葡萄糖激酶水平，從而導(dǎo)致2型糖尿病。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，對于妊娠期蛋白質(zhì)攝入受限的胎兒，其糖異生的增加可能與肝臟α受體的活性受損有關(guān)，其抑制糖異生的關(guān)鍵基因和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，這些基因表達(dá)的增強(qiáng)可導(dǎo)致成人期葡萄糖不耐受［5］。

1.2.1母體熱量限制模型可誘導(dǎo)子代的內(nèi)分泌和代謝異常，而且發(fā)現(xiàn)孕期營養(yǎng)受限的時(shí)間對于這些疾病的程序化起關(guān)鍵作用。在孕晚期限制熱量攝入導(dǎo)致子代的低出生體質(zhì)量，并伴有胰島β細(xì)胞的減少。如果將這種營養(yǎng)限制持續(xù)到哺乳期，將導(dǎo)致β細(xì)胞永久性的減少和子代將來年齡依賴性的葡萄糖耐量的丟失，更嚴(yán)重的攝入限制導(dǎo)致子代生長受限，在成年期表現(xiàn)為食欲過剩，發(fā)展為高胰島素血癥、高血壓和肥胖。

1.2.2母體蛋白限制模型是研究FGR廣泛使用的模型。這種模型的生理相關(guān)性進(jìn)一步由胎盤質(zhì)量的降低、內(nèi)分泌和代謝的異常來支持。該FGR模型與高血壓的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，可能涉及腎臟和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的關(guān)鍵作用。流行病學(xué)調(diào)查同樣顯示，妊娠期高血壓疾病可增加子代心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［6］。Vatten等［7］證實(shí)，4 000名母親患子癇前期的13～19歲挪威女性子代，與非子癇前期母親的女性子代相比，平均收縮壓高3 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。對6 716名母親及其子代進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，妊娠晚期臍動(dòng)脈血管阻力較高可導(dǎo)致子代過多的腹部脂肪分布、兒童期肥胖和6歲時(shí)收縮壓升高［8］。

1.2.3其他模型如母體鐵攝入不足、高脂飲食及肥胖是研究模型的一部分。利用嚙齒類動(dòng)物的鐵攝入限制模型觀察到胎仔出生體質(zhì)量的降低，10周齡時(shí)子代血壓的增加。孕期高脂飲食的子代鼠表現(xiàn)出異常的膽固醇和脂代謝、高胰島素血癥和胰島素抵抗，發(fā)展為高血壓和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。Samuelsson等［9］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖孕鼠的子代不但表現(xiàn)出脂肪/肌肉比例增加和飲食過量，在3月齡時(shí)出現(xiàn)胰島素抵抗，6月齡時(shí)雄性子代發(fā)展為糖耐量受損，證實(shí)母體肥胖使子代易患心血管疾病、發(fā)生高血壓和內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂。

1.2.4模擬人類FGR的子宮動(dòng)脈結(jié)扎的手術(shù)模型應(yīng)用結(jié)扎雙側(cè)子宮動(dòng)脈的方法減少胎兒血流量，模擬人類胎盤功能不良的病例，引起適宜胎兒生存的環(huán)境喪失，造成胎兒缺氧和營養(yǎng)不足，導(dǎo)致易患成人疾病的低出生體質(zhì)量子代。結(jié)果表明由于β細(xì)胞減少造成FGR，以及此后的高血糖、高胰島素血癥和糖尿?。?0］。對該模型的研究顯示，子宮胎盤功能不全引起的FGR造成子代胰腺、腎臟和肝臟的發(fā)育紊亂，生命早期的胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，隨后發(fā)展為2型糖尿病和性別特異性的高血壓。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)了FGR子代易患心血管疾病。模型研究指出，孕期嚴(yán)重能量攝入不足會導(dǎo)致子代低出生體質(zhì)量、出生后早期的食物攝入增強(qiáng)、成人期肥胖及運(yùn)動(dòng)減少。另一方面，能量或蛋白質(zhì)攝入缺乏會導(dǎo)致子代胰島素分泌降低、胰島素抵抗增加、血管內(nèi)皮功能障礙［11］、高血壓、腎單位數(shù)量降低、高瘦素血癥和貪食［12］。

1.3胎兒期能量不足重塑神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)定點(diǎn)對于胎兒來說，能量和蛋白質(zhì)的供應(yīng)可以保證其沿自身的生長軌跡發(fā)育。如果能量及蛋白質(zhì)攝入不足，可引起子代下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)持續(xù)增加，導(dǎo)致子代的腹型肥胖和成人期代謝綜合征的發(fā)生。胎兒期營養(yǎng)不足將對其腦、腎臟及胰腺等組織的結(jié)構(gòu)功能產(chǎn)生影響。

對下丘腦的研究揭示存在一個(gè)對多種激素和營養(yǎng)信號產(chǎn)生反應(yīng)的復(fù)雜的神經(jīng)學(xué)循環(huán)通路［13］。已證實(shí)瘦素等激素對早期下丘腦循環(huán)通路的發(fā)育起重要作用。孕期和出生后早期的營養(yǎng)能影響食欲控制的中央反射軸，圍生期營養(yǎng)過剩的鼠類會發(fā)生下丘腦弓狀核等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的改變，過度攝食、高胰島素血癥和肥胖也能導(dǎo)致這一改變。另有研究表明，妊娠婦女營養(yǎng)不良也降低瘦素的峰值或?qū)е率菟胤逯档奶崆?，從而影響弓狀核的發(fā)育。人類妊娠19周時(shí)瘦素開始表達(dá)，而小于胎齡兒的臍血中瘦素表達(dá)水平降低［14］。

大量的動(dòng)物研究揭示，宮內(nèi)環(huán)境紊亂以及由FGR導(dǎo)致的腎臟受損，可能均與胎盤11β-羥類固醇脫氫酶2（11β-HSD2）的活性受損有關(guān)，這會導(dǎo)致母體高水平的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，使胎兒處于高類固醇激素暴露［12］。FGR患兒出生后腎臟通過剩余腎單位的肥大和增加腎小球的濾過率以適應(yīng)腎單位數(shù)量的減少，導(dǎo)致剩余腎單位發(fā)生其他不利結(jié)果，從而增加子代成年期發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)。嚙齒類動(dòng)物的研究支持這一觀點(diǎn)，單側(cè)腎臟切除的幼鼠表現(xiàn)出腎小球受損的征象，在成年期發(fā)展為高血壓。宮內(nèi)營養(yǎng)攝入不足也可增加交感神經(jīng)反應(yīng)和RAS的活性，使生長受限子代的RAS發(fā)生程序化，從而參與成人期高血壓的發(fā)展進(jìn)程，這些過程再加之生后的追趕生長共同作用導(dǎo)致子代成人期高血壓的發(fā)生。

宮內(nèi)蛋白限制導(dǎo)致子代胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，伴隨胰腺血管形成減少，胰島素含量和分泌作用降低。熱量限制模型也顯示，胰島β細(xì)胞數(shù)量的減少，如果母親的熱量限制持續(xù)至斷乳，會顯著影響子代β細(xì)胞的生長。子宮動(dòng)脈結(jié)扎模型也觀察到了β細(xì)胞的減少。Berthoud等［13］提出FGR子代在1周齡時(shí)沒有表現(xiàn)出胰島β細(xì)胞群和胰島數(shù)量的減少，這些降低的表現(xiàn)只在成年期明顯，胰島β細(xì)胞數(shù)量和糖耐量呈年齡依賴性降低。

母體足夠的維生素和礦物質(zhì)攝入對子代心血管疾病的預(yù)防起著重要作用。一些微量元素缺乏可能導(dǎo)致FGR。葉酸和維生素B12是核酸合成和細(xì)胞分裂的重要物質(zhì)，這些維生素在胎兒發(fā)育中的作用重要而復(fù)雜，母體維生素B12和葉酸缺乏增加子代內(nèi)臟脂肪含量［15］。該現(xiàn)象可能與胎兒時(shí)期蛋白質(zhì)能量供應(yīng)不足有關(guān)。這表明營養(yǎng)不良的孕婦，如果補(bǔ)充適量的能量及蛋白質(zhì)或許可以預(yù)防FGR的發(fā)生。

2　母體營養(yǎng)過剩

2.1母體肥胖面臨子代體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加的風(fēng)險(xiǎn)孕婦營養(yǎng)過剩不僅會導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病，還會導(dǎo)致孕婦超重、妊娠期糖尿病和巨大兒。母體肥胖與子代肥胖風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，孕婦肥胖導(dǎo)致巨大兒以及子代成人期肥胖，從而增加子代成人期心血管疾病的易感性。一項(xiàng)對24歲成年人的研究顯示，妊娠早期蛋白質(zhì)攝入量高的孕婦，其子代頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度值（CIMT）較低，即兩者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，而CIMT與出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，這一關(guān)系是發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)及代謝綜合征的經(jīng)典獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。一項(xiàng)對4 000名耶路撒冷出生的年輕人進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究表明，孕前母體BMI和孕期體質(zhì)量增加均是心血管代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。母體孕前肥胖會導(dǎo)致子代BMI、腰圍、收縮壓和舒張壓增高，且高密度脂蛋白膽固醇水平降低。孕期體質(zhì)量過度增加會導(dǎo)致子代BMI和腰圍增加。

母體肥胖和（或）糖尿病影響胎兒發(fā)育的機(jī)制目前尚不明確。這可能與更多的葡萄糖、氨基酸和游離脂肪酸轉(zhuǎn)移給胎兒有關(guān)。高血糖刺激胎兒胰島素分泌，發(fā)揮胎兒生長因子的作用。同時(shí)，母體、胎盤和胎兒高水平的胰島素樣生長因子導(dǎo)致巨大兒。

很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)巨大兒將來會發(fā)展為超重和肥胖。一項(xiàng)探討出生體質(zhì)量與成人期超重關(guān)系的薈萃分析共納入了26個(gè)國家的66項(xiàng)研究，包含1～75歲、出生體質(zhì)量超過4 000 g的643 902名受試者，其發(fā)生超重的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=1.66，95%CI：1.55～1.77）［18］。

2.2子代肥胖——食欲調(diào)控的永久性改變母親超重和患糖尿病，不僅其子代肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且與其子代食欲永久性改變有關(guān)。胎兒增加的胰島素水平會導(dǎo)致下丘腦腹內(nèi)側(cè)核發(fā)育不良，使得下丘腦發(fā)出持續(xù)拮抗外周的胰島素和瘦素的信號，從而導(dǎo)致貪食、肥胖和糖代謝異常［19］。

母親營養(yǎng)過剩還可增加子代心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)。孕期體質(zhì)量增加和肥胖與子代收縮壓呈正相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，子代肥胖表現(xiàn)為血管內(nèi)皮受損，血管脂肪酸含量改變，主動(dòng)脈硬度增加和高血壓，平滑肌數(shù)目減少和心血管對壓力的反應(yīng)增加。母親肥胖可能使子代脂肪組織改變。這種改變可能參與脂肪細(xì)胞的增殖和分化、炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和脂質(zhì)代謝。

2.3高糖高脂飲食——改變子代的飲食偏好很少有研究報(bào)道母親攝入高脂肪、高糖和高鹽食物對子代心臟代謝的風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠的實(shí)驗(yàn)研究中，在孕期和哺乳期這類食品的攝入過度會增加子代肥胖、高血糖、高胰島素、高三酰甘油和（或）高膽固醇的風(fēng)險(xiǎn)［20］。研究表明宮內(nèi)暴露于這類食品會使子代偏好這類食物，從而導(dǎo)致肥胖，此外，母親的該類食品飲食可能影響子代身體耐力。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，宮內(nèi)暴露于這種營養(yǎng)模式的子代可能出現(xiàn)肌肉病變，包括肌肉脂肪含量增加和半腱肌萎縮，對肌肉生長和代謝具有重要作用的基因表達(dá)改變以及后續(xù)的肌肉力量減少［21］。

應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是越來越多的證據(jù)表明母體過量脂肪攝入在胎兒發(fā)育中起到重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)宮內(nèi)暴露于母體高脂肪飲食環(huán)境可能導(dǎo)致子代肥胖、高胰島素血癥、高血糖、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、高血壓和內(nèi)皮功能障礙［22］，也可導(dǎo)致食欲肽、甘丙肽和腦啡肽的活性增加，以及下丘腦室旁核強(qiáng)啡肽活性增加，同時(shí)下丘腦外側(cè)區(qū)穹窿周圍欲肽素和黑色素聚集。

3　結(jié)語

發(fā)育中的胎兒在適應(yīng)發(fā)育環(huán)境改變時(shí)呈現(xiàn)出明顯的可塑性，宮內(nèi)胎兒發(fā)育不良與成年期心血管疾病的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，胎兒環(huán)境是心血管疾病病因?qū)W的新的組成部分。發(fā)育中的胎兒受到某種創(chuàng)傷會做出適應(yīng)性反應(yīng)以確保存活，但產(chǎn)生了生理學(xué)、形態(tài)學(xué)、代謝方面及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)調(diào)節(jié)點(diǎn)的永久性改變，增加了成人期對某些疾病的易感性。宮內(nèi)營養(yǎng)失衡，包括能量和宏觀、微量營養(yǎng)素?cái)z入的不足和過度，都可能導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。孕婦孕期健康平衡的飲食在胎兒的血管健康發(fā)展中發(fā)揮著積極的作用。

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［本文編輯王昕］

·論著·

Long-term Consequences of Intrauterine Nutrition for Fetal Vascular Health

WANG Yan -ping，CHEN Xu. Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China

【Abstract】There are many instances in life when the environment plays a critical role in the health outcomes of an individual，especially those experienced in fetal and neonatal life. The most detrimental environmental problems encountered during this critical growth period are changes in nutrition to the growing fetus and newborn. Disturbances in the supply of nutrients and oxygen to the fetus can not only lead to adverse fetal growth patterns，but also be associated with the development of features of metabolic syndrome in adult life. Energy and/or protein restriction is the most critical determinant for fetal programming. There is a growing body of evidence that improper intrauterine nutrition may negatively influence vascular health in later life. It concerns both undernutrition and overnutrition. Imbalanced intrauterine nutrition seems to influence vascular health in the offspring by both an increase in their cardiometabolic risk factors and direct influence on vascular structure and function. Maternal malnutrition may result in intrauterine growth retardation and，in turn，metabolic disorders such as insulin resistance，diabetes，hypertension，and dyslipidemia，can also enhanced risk of atherosclerosis and cardiovascular death in the offspring.

【Keywords】Nutritional status；Fetal growth retardation；Fetal weight；Pregnant women；Overnutrition；Fetal macrosomia；Cardiovascular diseases

收稿日期：（2015-08-31）