張 瑩 吳鐵梅 王 雪 閆素梅

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

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脂肪與肥胖相關(guān)基因?qū)游镏敬x的調(diào)節(jié)

張 瑩 吳鐵梅 王 雪 閆素梅*

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

脂肪與肥胖相關(guān)(fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO)基因是一種與普通肥胖相關(guān)的等位基因，該基因?qū)е碌姆逝质?1世紀世界各國面臨的最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。FTO基因與機體的普通肥胖有著密切的關(guān)系，而且與脂肪沉積和脂肪代謝相關(guān)激素及基因的表達有關(guān)。本文綜述了FTO基因在脂肪細胞分化和脂肪代謝中的作用，揭示了FTO基因?qū)χ境练e的影響，為深入研究動物脂肪代謝的機制提供理論基礎(chǔ)。

FTO基因；脂肪細胞分化；脂肪沉積

近年來，隨著人民生活水平的提高，人們對肉品質(zhì)提出了更高的要求，而肌內(nèi)脂肪與肌肉的風味和品質(zhì)有很大的關(guān)系。脂肪與肥胖相關(guān)(fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO)基因是2007年新發(fā)現(xiàn)的與人類肥胖相關(guān)的基因，研究發(fā)現(xiàn)FTO基因可以通過調(diào)控脂肪細胞的成脂功能，從而調(diào)節(jié)人類肥胖的發(fā)生[1]。目前的一些研究報道認為，F(xiàn)TO基因通過轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP)調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運和脂肪代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進而影響脂肪的代謝。其中，PPARγ是脂肪形成過程中的核心轉(zhuǎn)錄因子；C/EBP盡管不是脂肪細胞特有的，但由于含有C/EBP的結(jié)合位點，因此能啟動脂肪細胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄。然而，目前FTO基因的研究主要集中在人、鼠及豬等哺乳動物領(lǐng)域，在其他動物中的報道甚少。本文主要從FTO基因的結(jié)構(gòu)和調(diào)控脂肪代謝的角度，綜述了該基因?qū)χ敬x的影響及其在脂肪代謝中的作用，為從脂肪代謝水平改善動物的肉品質(zhì)提供理論基礎(chǔ)。

1 FTO基因及其表達的影響因素

1.1FTO基因結(jié)構(gòu)與分布特點

FTO基因首次是Peters等[2]從患有腳址融合(Fused toes，F(xiàn)t)的小鼠中克隆而來，當時命名為Fatso，它在小鼠胚胎和成年小鼠中都有表達。Fischer等[3]建立了FTO基因敲除的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)FTO基因的缺乏將明顯降低體重并影響脂肪含量。相繼的報道也發(fā)現(xiàn)FTO基因缺乏的小鼠促進了白色脂肪組織中白色脂肪細胞轉(zhuǎn)化成棕色或淺棕色脂肪細胞，促進了棕色脂肪組織標記的解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達[4]。

人的FTO基因定位于16號染色體上，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在胎兒以及成人組織中廣泛表達，尤其在下丘腦、垂體、腎上腺和胰島[5]。付言峰等[6]研究了蘇鐘豬肺臟、肝臟、心臟、背膘和背最長肌等不同組織中FTO基因的mRNA表達譜信息，發(fā)現(xiàn)FTO基因在背膘的表達量最高、背最長肌表達量最低。牛、羊和豬的FTO基因定分別位于18號染色體、14號染色體和6號染色體上。王金泉等[7]研究了小尾寒羊與阿勒泰大尾羊FTO基因表達的差異，主要測定了2個品種綿羊下丘腦、海馬、垂體、心肌、背最長肌、心周脂、腎周脂和尾脂F(xiàn)TOmRNA表達。這些結(jié)果提示FTO基因廣泛分布在動物體的不同組織中，且在不同物種和相同物種的不同組織中存在差異。

1.2 影響FTO基因表達的因素

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因的表達受許多因素的影響，其中，營養(yǎng)因素是影響其表達的因素之一[8-9]，如脂肪酸的類型、能量營養(yǎng)水平等。有研究指出人大量的攝入飽和脂肪酸代替總脂肪可以影響FTO風險等位基因的表達，進而影響體重，但多不飽和脂肪酸的攝入對決定體重的FTO基因多態(tài)性沒有影響[10]。研究結(jié)果指出，小鼠的下丘腦N46細胞、鼠成纖維細胞和人的HEK293細胞中FTO基因為必需氨基酸的利用提供了一個傳感器[11]。在小鼠的動物研究中也顯示，高能量飼養(yǎng)可以上調(diào)FTO基因的表達，而禁食下調(diào)了FTO基因的表達[12]。Gulati等[13]研究發(fā)現(xiàn)氨酰-tRNA合成酶與FTO蛋白相互作用，促進FTO蛋白的表達。此外，動物的品種和組織部位也影響FTO基因的表達，王金泉等[7]研究了小尾寒羊與阿勒泰大尾羊FTO基因表達的差異，結(jié)果顯示阿勒泰大尾羊FTO基因在背最長肌、心肌、腎周脂肪等組織間的表達顯著高于小尾寒羊，其他組織中無顯著差異，推測FTO基因可能與2個品種綿羊的脂肪沉積規(guī)律不同有關(guān)。

2 FTO基因?qū)游镏敬x的影響

通過全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)和轉(zhuǎn)基因小鼠肥胖模型的建立，到目前為止共發(fā)掘了835個與肥胖相關(guān)的基因和317個與肥胖相關(guān)的多核苷酸位點[14-15]。最早FTO基因的多態(tài)性分析主要集中在與人類肥胖相關(guān)的報道上。Li等[16]報道了FTO基因rs9939609位點突變與我國成年人肥胖之間具有顯著的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，人類的FTO蛋白結(jié)構(gòu)與鼠、牛、羊、狗和馬的蛋白結(jié)構(gòu)同源性超過85%[5]，由此說明FTO蛋白在不同物種間具有相似的功能，因此FTO基因在不同的物種中也相繼被研究。同時，隨著對FTO基因研究的不斷深入，關(guān)于FTO基因與肉品質(zhì)相關(guān)的報道也越來越多，發(fā)現(xiàn)該基因通過影響肌內(nèi)脂肪沉積和背脂厚度影響肉的品質(zhì)。Fontanesi等[17]報道豬的FTO基因內(nèi)單核苷酸多態(tài)性位點(AM931150：g.276T>G)與脂肪特征、大理石紋、背脂厚度和肌內(nèi)脂肪含量密切相關(guān)。Fan等[18]研究指出豬的FTO基因單核苷酸多態(tài)性影響巴克夏×約克夏(Berkshire×Yorkshire)二元雜交豬的平均日增重。Rempel等[19]以牛為試驗動物的研究結(jié)果也指出，F(xiàn)TO基因核苷酸多態(tài)性影響雜交牛的生長體重和平均日增重。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，兔的FTO基因內(nèi)單核苷酸多態(tài)性位點[SNP c.499G>A(p.A167T)]顯著影響35日齡、70日齡和84日齡新西蘭兔的體重；同義單核苷酸多態(tài)性的CC基因型c.660T>C顯著影響84日齡新西蘭兔的體重、平均日增重、背最長肌中肌內(nèi)脂肪的含量，對84日齡新西蘭兔肉品質(zhì)的影響超過了愛爾蘭兔中FTO基因同義單核苷酸多態(tài)性的TT和TG基因型。FTO基因隨前體脂肪細胞3T3-L1分化而成上調(diào)趨勢，杜琛等[21]研究發(fā)現(xiàn)FTO基因在肌內(nèi)前體脂肪細胞分化的任何時期都有較高表達水平，表達水平高于肌內(nèi)前體脂肪細胞早期分化標志的PPARγ和脂蛋白脂肪酶(LPL)基因的表達。但是，F(xiàn)TO基因是否可以作為判斷肌前體脂肪細胞分化早期的一個標志還需要進一步驗證。此外，Zielke等[22]研究發(fā)現(xiàn)FTO基因與乳品質(zhì)也密切相關(guān)，指出FTO基因在725kb區(qū)域覆蓋內(nèi)有5個單核苷酸多態(tài)性位點和2個單體型，這些FTO基因的多態(tài)性位點與它鄰近的基因RPGRIP1L、U6ATAC以及5S rRNA不僅影響乳脂肪量，而且影響乳蛋白質(zhì)量，且FTO基因內(nèi)的高頻率的單核苷酸多態(tài)性位點增加乳脂肪和乳蛋白質(zhì)的量分別為2.8和2.2kg。

3 FTO基因?qū)游镏敬x的調(diào)節(jié)作用

脂肪代謝調(diào)控是一個復雜連鎖的反應，會受到轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)運蛋白、脂肪代謝酶等相關(guān)因子的相互作用，F(xiàn)TO基因如何調(diào)控脂肪代謝的研究還不夠深入，主要局限于受到轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBP的調(diào)控，或通過FTO基因脫甲基化作用反向調(diào)控C/EBP家族因子的轉(zhuǎn)錄水平來調(diào)控動物脂肪代謝的過程，且此前研究主要集中在小鼠和人等動物，在反芻動物中的研究極少。PPARγ是調(diào)控脂肪細胞分化和脂肪沉積的主要轉(zhuǎn)錄因子，在脂肪生成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起重要作用。Wu等[23]研究指出FTO基因是一個轉(zhuǎn)錄共激活子，可以增強C/EBP家族成員的結(jié)合，而C/EBP家族可激活PPARγ的表達，說明FTO基因可能參與脂肪組織發(fā)育和維持的調(diào)節(jié)。該研究還進一步指出，F(xiàn)TO基因作為一個轉(zhuǎn)錄共激活子，通過反式激活未甲基化的C/EBP或抑制C/EBP甲基化基因的啟動子來激活C/EBP家族的表達。這一研究結(jié)果與Merkestein等[24]的結(jié)果相似，F(xiàn)TO基因過表達小鼠胚胎成纖維細胞中調(diào)控脂肪細胞分化的PPARγ和C/EBP以及脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP4)表達顯著升高，而在FTO基因敲除的小鼠胚胎成纖維細胞中相應表達量則顯著降低。由此說明FTO基因通過調(diào)控脂肪細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)運蛋白來調(diào)節(jié)脂肪代謝。另外，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREPB)作為調(diào)控動物脂肪細胞分化及脂肪合成的另一種重要轉(zhuǎn)錄因子，通過與PPARγ協(xié)同作用來調(diào)控動物的脂肪代謝，而PPARγ又直接調(diào)控FTO基因的表達，因此SREPB是否也會對FTO基因的表達產(chǎn)生直接或間接的影響，還有待進一步的研究。

研究指出，F(xiàn)TO基因含有DNA脫甲基酶基因——大腸桿菌(Escherichiacoli)烷烴羥化酶(AlkB)和哺乳動物AlkB同族體(mammalian AlkB homolog，ABH)，通過解除DNA甲基化調(diào)控脂肪代謝相關(guān)基因的表達[25]。DNA甲基化對基因表達有重要的調(diào)控作用，甲基化通常發(fā)生在特定的CpG二核苷酸上，從而阻遏DNA的轉(zhuǎn)錄。FTO基因調(diào)控脂肪代謝的另一種途徑是該基因編碼2-酮戊二酸依賴性雙加氧酶，該酶參與多種氧化反應，在脂肪代謝過程和能量平衡過程中發(fā)揮重要作用[4]。有報道指出，F(xiàn)TO基因上與肥胖相關(guān)的多核苷酸位點不是通過FTO基因的表達來調(diào)控肥胖，而是通過影響相鄰基因IRX3和RPGRIPIL的表達實現(xiàn)對脂肪的合成[26-27]。Merkestein等[24]通過體內(nèi)試驗比較研究了FTO基因過表達小鼠胚胎成纖維細胞和FTO基因敲除的小鼠胚胎成纖維細胞中脂肪細胞的含量，發(fā)現(xiàn)FTO基因敲除的小鼠胚胎成纖維細胞中脂肪合成下降，而FTO基因過表達小鼠胚胎成纖維細胞中脂肪合成增加，導致上述結(jié)果的原因可能是因為FTO基因通過增強促脂肪生成因子RUNX1T1的表達來實現(xiàn)對脂肪生成的調(diào)控。該報道與Zhao等[28]的研究結(jié)果一致，促脂肪生成因子RUNX1T1在3T3-L1細胞中過表達可以促進脂肪細胞的形成。牛叢叢等[29]通過構(gòu)建FTO基因過表達載體，轉(zhuǎn)染到有雙熒光素酶報告基因檢測系統(tǒng)的NIH/3T3細胞系中，研究表明過表達FTO基因后，脂肪合成相關(guān)的基因受到FTO基因的正向調(diào)控，表達量升高；而脂肪分解相關(guān)的基因受到FTO基因的負向調(diào)控，表達量降低。

研究發(fā)現(xiàn)FTO基因在調(diào)控能量平衡、脂肪沉積和肥胖中發(fā)揮重要作用[30]。FTO基因通過脂肪細胞分泌的瘦素(leptin，LEP)調(diào)控食欲，F(xiàn)TO基因的過表達可導致LEP受體信號分子STAT3的mRNA表達上調(diào)，而LEP抑制下丘腦攝食中樞、產(chǎn)生飽腹感、降低食欲，并在外周組織調(diào)節(jié)能量代謝和肝臟葡萄糖的生成[31-32]。評價肉質(zhì)的指標通常包括肉色、pH、系水力、嫩度、多汁性和大理石紋，這些指標是由肌內(nèi)脂肪決定的，而肌內(nèi)脂肪的含量是受控與轉(zhuǎn)錄因子和基因的調(diào)節(jié)。因此，F(xiàn)TO基因被認為是調(diào)控脂肪積累和脂肪代謝的候選基因，在改善肉品質(zhì)過程中發(fā)揮著重要作用。

此外，脂肪代謝過程中還會受到一系列脂肪合成酶和脂肪分解酶的影響，因此脂肪酶基因表達是否與FTO基因的表達有密切關(guān)系，以及調(diào)控脂肪代謝過程的Wnt信號通路中相關(guān)信號分子的傳遞是否對FTO基因的表達產(chǎn)生影響也是我們亟待解決的問題。

4 小 結(jié)

本文主要從FTO基因的結(jié)構(gòu)和調(diào)控脂肪代謝的角度綜述了該基因?qū)χ敬x的影響及其在脂肪代謝中的作用，為從脂肪代謝水平改善動物的肉品質(zhì)提供了理論基礎(chǔ)。FTO基因是轉(zhuǎn)錄共激活子，可通過脂肪細胞分泌的LEP調(diào)控脂肪代謝，通過增強PPARγ、C/EBP和脫甲基化作用反向調(diào)控C/EBP家族因子的轉(zhuǎn)錄水平，調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運和脂肪代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。因此，系統(tǒng)地研究FTO基因與調(diào)控脂肪代謝主要轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄酶及信號通路的相互作用和關(guān)系，對深入了解動物脂肪代謝的調(diào)節(jié)機制具有重要的理論意義。

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(責任編輯 田艷明)

Regulation of Fat Mass and Obesity Associated Gene in Animal Fat Metabolism: A Review

ZHANG Ying WU Tiemei WANG Xue YAN Sumei*

(CollegeofAnimalSciences,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Hohhot010018,China)

Fat mass and obesity associated (FTO) gene is an allele related common obesity, and causes obesity which is one of the biggest public health challenges around the world in the 21stcentury.FTOgene not only has a close relationship with obesity, but also is associated with hormone and gene expression in fat deposition and metabolism. This paper reviewed theFTOgene roles in adipocyte differentiation and fat metabolism, revealed theFTOgene effects on fatty deposits, with the aim of providing theoretical basis for animal fat metabolism mechanism.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(4)：999-1003]

FTOgene; adipocyte differentiation; fat deposition

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.04.005

2015-11-17

國家公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(201003061)

張 瑩(1986—)，女，內(nèi)蒙古巴彥淖爾人，博士，從事動物營養(yǎng)與飼料領(lǐng)域研究。E-mail: 465844389@qq.com

*通信作者：閆素梅，教授，博士生導師，E-mail: yansmimau@163.com

S811

A

1006-267X(2016)04-0999-05

*Corresponding author, professor, E-mail: yansmimau@163.com