夏文佼，鞏　雪，肖　偉

?

·文獻(xiàn)綜述·

先天性晶狀體脫位致病基因研究進(jìn)展

夏文佼，鞏雪，肖偉

Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis

Wen-Jiao Xia，Xue Gong, Wei Xiao

Foundation item:National Natural Science Foundation of China(No.30973276)

Department of Ophthalmology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，China

Correspondence to:Wei Xiao. Department of Ophthalmology,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，China. xiaow@sj-hospital.Org

Received：2015-12-03Accepted：2016-03-15

Abstract

?Congenital ectopic lentis is defined as a kind of connective tissue disease with obvious genetic predisposition that lens dislocates caused by imbalance of the traction of lens as a result of zonular fiber defect or dysplasia. We get further understanding of the molecular etiology and nosogenesis of congenital ectopic lentis under guidance of scientific research in recent years.Main suspicious disease-causing genes will be reviewed in this paper to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

KEYWORDS:?congenital ectopic lentis;gene;mutation

Citation:Xia WJ, Gong X, Xiao W. Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):651-653

摘要

先天性晶狀體脫位是由于先天發(fā)育異常導(dǎo)致晶狀體懸韌帶部分或全部缺損離斷,引起對(duì)晶狀體的懸掛力量不平衡或喪失,從而導(dǎo)致晶狀體離開(kāi)正常生理位置的一種結(jié)締組織疾病，具有明顯的遺傳傾向。近年來(lái)對(duì)于分子病因?qū)W的探究使得我們進(jìn)一步了解了先天性晶狀體脫位的發(fā)病機(jī)制，本文對(duì)于與先天性晶狀體脫位相關(guān)的突變基因進(jìn)行歸納總結(jié)，為指導(dǎo)臨床診斷與治療提供一定參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：先天性晶狀體脫位；基因；突變

引用：夏文佼，鞏雪，肖偉.先天性晶狀體脫位致病基因研究進(jìn)展.國(guó)際眼科雜志2016;16(4):651-653

0引言

先天性晶狀體脫位主要與基因突變有關(guān)，以常染色體顯性遺傳為主，少數(shù)表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。既可作為孤立的眼部異常單獨(dú)發(fā)生也可作為某些綜合征的眼部異常表現(xiàn)之一出現(xiàn)。由于先天性晶狀體脫位常繼發(fā)嚴(yán)重屈光不正、視網(wǎng)膜脫離、青光眼及葡萄膜炎，造成進(jìn)行性眼部損害，所以其早期診斷與治療尤為重要。下面我們將對(duì)與遺傳性先天性晶狀體脫位可能相關(guān)的基因進(jìn)行闡述。

1原纖蛋白基因

晶狀體懸韌帶在赤道部環(huán)形連接晶狀體邊緣及睫狀體，是維持晶狀體位置正常的重要結(jié)構(gòu)。其中原纖蛋白為構(gòu)成晶狀體懸韌帶的主要蛋白之一，由原纖蛋白-1(fibrillin-1,FBN1)基因、原纖蛋白-2(fibrillin-2,FBN2)基因、原纖蛋白-3(fibrillin-3,FBN3)基因編碼。

1.1 FBN1基因FBN1基因(MIM:134797)定位于 15q21.1。該基因主要負(fù)責(zé)編碼糖蛋白原纖維蛋白-1(fibrillin-1，F(xiàn)ib-1)，是構(gòu)成細(xì)胞外微纖維的主要蛋白之一；1986年由Sakai等[1]首先分離并將其命名原纖維蛋白-1，晶狀體懸韌帶主要由其構(gòu)成。1991年，Dietz等[2]在馬凡綜合征(Marfan syndrome,MFS)患者的FBN1基因中發(fā)現(xiàn)了兩種突變：R239P和 C1409S，并提出 FBN1基因突變是MFS的致病原因。先天性晶狀體脫位作為MFS主要表現(xiàn)之一，與FBN1基因突變有著密不可分的關(guān)系，研究顯示FBN1基因突變主要存在于MFS患者及先天性單純性晶狀體脫位患者中。先天性單純性晶狀體脫位發(fā)病率為6/100000[3]，在臨床表現(xiàn)上和基因?qū)W上均與MFS有重疊性。

馬凡綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為 1/10000，男性多于女性，以眼部、骨骼及心血管先天發(fā)育異常為主要特征[4]。眼部異常表現(xiàn)為先天性晶狀體脫位進(jìn)行性加重, 晶狀體向顳側(cè)及上方移位為主，常造成難以矯正的屈光不正或合并弱視，部分患者伴虹膜角膜角異常、脈絡(luò)膜及黃斑缺損，因此可繼發(fā)青光眼或視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。骨骼異常表現(xiàn)為頭長(zhǎng)臉長(zhǎng)、四肢骨骼細(xì)長(zhǎng)。心血管異常表現(xiàn)為心臟卵圓孔未閉、動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈狹窄等。1996年，Ghent疾病分類學(xué)把 FBN1突變作為MFS診斷的主要指標(biāo)，MFS表現(xiàn)型和基因型均有異質(zhì)性而且其臨床表現(xiàn)差異很大,嬰兒型MFS在出生后不久就因?yàn)樾难芟到y(tǒng)的疾病去世,非典型MFS表現(xiàn)為晶狀體脫位及輕微骨骼異常，無(wú)典型心血管異常，雖無(wú)法完全滿足臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但非典型MFS家系與典型MFS家系可存在相同的基因突變位點(diǎn)；經(jīng)過(guò)進(jìn)一步學(xué)術(shù)研究發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間進(jìn)展非典型MFS也可逐漸出現(xiàn)典型心血管異常改變[5]。2010年用于診斷MFS的Ghent標(biāo)準(zhǔn)得到更新，稱該種情況為原纖維蛋白病(Fibrillinopathy)[6]。

目前FBN1基因突變是導(dǎo)致MFS的重要原因已經(jīng)得到科學(xué)界的廣泛認(rèn)可。FBN1基因具有較高的突變率，幾乎90% MFS是由FBN1基因突變引起的[4]，目前已發(fā)現(xiàn)的FBN1突變超過(guò)1 000種，大多數(shù)為錯(cuò)義突變且為某一MFS家系所特有，只有10%突變可見(jiàn)于不同家系中[1]。突變的位置分布在整個(gè)FBN1基因中，而沒(méi)有極明顯的熱點(diǎn)位置。

FBN1基因錯(cuò)義突變經(jīng)堿基替換后,多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變，喪失原有功能，產(chǎn)生異常蛋白。無(wú)義突變導(dǎo)致信使RNA(mRNA)的表達(dá)終止，產(chǎn)生截短肽嚴(yán)重干擾原纖蛋白聚合及微纖維聚集，阻止原纖維蛋白-1前體轉(zhuǎn)化為原纖維蛋白-1，反而產(chǎn)生異常FBN1蛋白，突變等位基因的產(chǎn)物干擾野生型等位基因的功能，產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)[7]。上述突變產(chǎn)生的異常蛋白對(duì)蛋白水解酶敏感性增加，細(xì)胞外基質(zhì)微纖維結(jié)構(gòu)裂解，彈性纖維的穩(wěn)定性下降，結(jié)締組織產(chǎn)生異常改變[8]。通過(guò)免疫定位技術(shù)檢測(cè)FBN1基因突變患者的晶狀體懸韌帶及囊膜，發(fā)現(xiàn)其纖維蛋白數(shù)量與分布不同程度減少并出現(xiàn)斷裂和片段化，尤其是懸韌帶連接位點(diǎn)，從而進(jìn)一步明確了FBN1基因突變與晶狀體懸韌帶先天性發(fā)育不良及先天性晶狀體脫位等疾病的關(guān)系。

1.2 FBN2基因FBN2 基因(MIM：121050)定位于15q23-q31,編碼原纖維蛋白-2。FBN2 與FBN1結(jié)構(gòu)域的數(shù)目和排列一致但組織分布不同,且表達(dá)早于 FBN1。FBN2 主要分布于彈性組織，在早期形態(tài)發(fā)育中促進(jìn)彈性纖維的形成。研究表明FBN2基因突變是導(dǎo)致先天性攣縮性蜘蛛指(趾)征(congenital contractual arachnodactyly,CCA)的最重要原因，CCA是一種常染色體顯性遺傳病,具有MFS樣體征，即也可表現(xiàn)為先天性晶狀體脫位、蜘蛛指(趾)、中度關(guān)節(jié)攣縮和肌肉痙攣等。

1.3 FBN3基因除FBN1和 FBN2以外,原纖維蛋白家族還有1個(gè)類似基因, 即FBN3基因(MIM：608529)。FBN3基因位于19p13,在整體結(jié)構(gòu)上與FBN1和FBN2有60%以上的同源序列。研究結(jié)果顯示,FBN3基因突變(c.8121 G>C, p. Cys 2663 Ser)[9]是Weill-Marchesani綜合征(Weill-Marchesani syndrome,WMS)的致病候選基因，同樣可造成先天性晶狀體脫位。

2 TGFBR基因

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-Beta,TGFB)是分泌多肽的一種，在細(xì)胞外基質(zhì)的形成及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持中扮演了重要角色。TGFB1和TGFB2在相應(yīng)配體作用下磷酸化并激活跨膜受體：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅠ型受體(transforming growth factor Beta receptor typeⅠ，TGFBR1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅡ型受體(transforming growth factor Beta receptor typeⅡ，TGFBR2)，活化的受體與下游信號(hào)分子相互作用傳遞信號(hào)，參與形成結(jié)締組織和血管平滑肌。當(dāng)TGFBR1和TGFBR2基因突變后，影響了TGF-βⅠ型和Ⅱ型受體的功能，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙造成細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)育異常。研究表明MFS的發(fā)生與TGFBR1、TGFBR2 基因突變所致的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)故障有明確關(guān)聯(lián)[10]。

TGFBR1基因(MIM：190181)位于9q22，TGFBR2 基因(MIM：190182)位于3p24.1。1993年，Boileau等[11]首先報(bào)道了一個(gè)與FBN1基因連鎖無(wú)關(guān)卻有MFS表現(xiàn)的法國(guó)家系，初步認(rèn)為與染色體3p24.2-p25異常有關(guān)，這個(gè)綜合征被稱為馬凡綜合征2型(Marfan syndrome-2,MFS2)。2004年，Mizuguchi等[12]發(fā)現(xiàn)了一位無(wú)FBN1基因突變的MFS患者在其染色體3p24.1有一個(gè)新的染色體重排,基因座的位置與之前MFS2基因座的位置一致。通過(guò)熒光原位雜交分析顯示染色體3p24.1的斷裂點(diǎn)打斷了TGFBR2基因。他們通過(guò)重新鑒定之前報(bào)道的法國(guó)MFS患者，發(fā)現(xiàn)在其TGFBR2基因第6個(gè)外顯子末端發(fā)生了核苷酸置換，出現(xiàn)了異常剪接，導(dǎo)致第525位核苷酸產(chǎn)生了一個(gè)提前終止密碼子，證實(shí)MFS2實(shí)際上是TGFBR2基因。目前已發(fā)表與MFS相關(guān)的TGFBR1基因突變有2個(gè)、TGFBR2相關(guān)基因突變有7個(gè)，TGFBR1和TGFBR2基因的突變均發(fā)生在激酶結(jié)構(gòu)域的保守氨基酸(絲氨酸/蘇氨酸)序列中。

3 ADAMTS基因家族

近年來(lái)隨著對(duì)晶狀體脫位相關(guān)基因的研究及探索，ADAMTS基因的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注，該基因編碼的含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序(TSP)的解聚蛋白樣金屬蛋白酶ADAMTS(a disintegrin-like and metal-loproteinase with thrombospondin type1 motif),是一類Zn2+依賴的分泌型金屬蛋白酶,參與組織結(jié)構(gòu)的連接和細(xì)胞外基質(zhì)的降解等[13]。ADAMTS家族中由于突變導(dǎo)致眼部異常的活躍基因主要有ADAMTS10、ADAMTSL4、ADAMTS17、ADAMTS18，其中ADAMTS18基因突變后導(dǎo)致的眼部相關(guān)癥狀有小角膜、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、高度近視、內(nèi)眥距過(guò)寬等[14]。

3.1 ADAMTS10基因ADAMTS10基因(MIM：608990)位于染色體19p13.2-3，該基因突變與Weill-Marchesani 綜合征密切相關(guān)[15]。Weill-Marchesani綜合征又名球形晶狀體短指畸形綜合征或短指-晶狀體脫位綜合征[16],是一種由于基質(zhì)糖蛋白合成異常所致的罕見(jiàn)遺傳性結(jié)締組織病,眼部主要表現(xiàn)為球形晶狀體、進(jìn)行性高度近視、晶狀體半脫位及繼發(fā)性閉角型青光眼。高達(dá)67%患者均伴有晶狀體脫位，脫位方向以向下為主，少數(shù)向上方脫位，極少數(shù)脫入前房甚至完全脫入玻璃體腔。本病可分為常染色體隱性遺傳及顯性遺傳。其中隱性遺傳占45%，為ADAMTS10基因突變所致，顯性遺傳占39%，為FBN1基因突變導(dǎo)致，余為散發(fā)病例。上述遺傳方式雖然不同，但臨床表現(xiàn)一致，即遺傳異質(zhì)性和臨床同一性。

3.2 ADAMTSL4基因ADAMTSL4基因(MIM*610113)位于1q21.2，編碼分泌性蛋白廣泛分布于眼部，綁定基質(zhì)糖蛋白微纖維蛋白-1并促進(jìn)其沉積于晶狀體懸韌帶，缺乏此蛋白導(dǎo)致懸韌帶發(fā)育異常，可引起晶狀體脫位等眼部異常表現(xiàn)。2009年Ahram及同事證實(shí)ADAMTSL4基因突變(p.Y595X;c.1785T-->G)與常染色體隱性遺傳的晶狀體脫位[17]、瞳孔異位[18]及眼前節(jié)發(fā)育障礙有關(guān)。

3.3 ADAMTS17基因ADAMTS17基因(MIM *607511)位于15q26.3，突變可引起WMS樣表現(xiàn)[19],2009年Morales等[15]研究并報(bào)道了一個(gè)晶狀體脫位伴矮身高家系的ADAMTS17同源突變，突變位點(diǎn)位于15q24(c.1721+1G>A)，該家系不滿足WMS的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)，作者將其命名為為“類馬切薩尼綜合征”，僅2012年出現(xiàn)過(guò)一篇對(duì)于該種情況及突變基因的相關(guān)報(bào)道[20]。

4 CBS基因

胱硫醚合成酶基因(cystathionine β-synthase gene,CBS gene) (MIM*613381)位于21q22，研究顯示該基因突變導(dǎo)致含硫氨基酸(包括蛋氨酸和胱氨酸)降解代謝障礙，引起同型胱氨酸尿癥，也稱假性馬凡綜合征，該病為常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約1/900000[21]。1959年由Harris等[22]首次報(bào)道，臨床表現(xiàn)包括智力障礙、先天性晶狀體脫位、骨骼畸形及血栓性疾病等。該病患者因參與晶狀體懸韌帶構(gòu)成的蛋白表達(dá)異常，超微結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致晶狀體脫位。

5 LTBP2基因

潛在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β結(jié)合蛋白2(latent transforming growth factor beta binding protein 2, LTBP2)基因(MIM*602091)位于14q24.3,結(jié)構(gòu)類似FBN1基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如膠原蛋白、彈性蛋白及肌腱蛋白)形成。與其他蛋白不同的是，LTBP2不與潛在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子結(jié)合，其C末端與FBN1的N末端緊密結(jié)合，通過(guò)免疫熒光技術(shù)檢測(cè)，該基因突變后與FBN1基因突變所致的細(xì)胞外基質(zhì)微纖維成分發(fā)生相似改變，也有文獻(xiàn)報(bào)道該基因純合突變(c.3529G>A)可導(dǎo)致Marchesani 綜合征[23]。

6 COL18A1基因和VSX2基因及 PAX6基因

COL18A1(collagen, type XVIII, alpha 1)基因(MIM*120328) 位于21q22.3，其編碼的蛋白產(chǎn)物參與構(gòu)成視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層內(nèi)界膜及晶狀體囊基底膜，該基因突變(c.3825_3838del:p.Ser1276Alafs*9)可導(dǎo)致Knobloch綜合征，是唯一一種伴晶狀體脫位的先天性玻璃體視網(wǎng)膜病變[24]，以高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜病變、晶狀體脫位及枕骨缺損為主要癥狀。VSX2(視覺(jué)系統(tǒng)同源框蛋白2)基因(MIM *142993)定位于14q24.3，其同源突變后(c.773delA;p.Lys258SerfsX44)也可產(chǎn)生類似Knobloch綜合征的表現(xiàn)[25]。除此之外，位于11p13的PAX6(Homo sapiens paired box 6)基因(MIM *607108)無(wú)義突變(c.307C>T)導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生截短蛋白，產(chǎn)生先天性無(wú)虹膜畸形伴白內(nèi)障、晶狀體脫位、無(wú)晶狀體等異常[26]，但較為少見(jiàn)。

7總結(jié)

伴隨著基因組學(xué)的發(fā)展，PCR技術(shù)，連鎖分析，基因敲除等技術(shù)的熟練應(yīng)用，近年來(lái)對(duì)于先天性晶狀體脫位的發(fā)病機(jī)制探究得更為深入，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)基因篩查不僅對(duì)患病家系意義重大，更可豐富人類疾病的致病基因庫(kù)，為該類疾病的分子診斷、產(chǎn)前預(yù)測(cè)及基因治療提供科學(xué)理論依據(jù)及臨床指導(dǎo)。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.15

收稿日期：2015-12-03 修回日期： 2016-03-15

通訊作者：肖偉，畢業(yè)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向:遺傳性白內(nèi)障基因突變篩查、兒童白內(nèi)障手術(shù)治療.xiaow@sj-hospital.Org

作者簡(jiǎn)介：夏文佼，女，在讀碩士研究生，研究方向：白內(nèi)障。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30973276)
作者單位：(110004)中國(guó)遼寧省沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科