肖傅文，趙瑞芝，胡巧紅

(1.廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006 ； 3.廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

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綜述

引經(jīng)藥的歷史沿革與現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

肖傅文1，趙瑞芝2.3，胡巧紅1

(1.廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006 ； 3.廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

摘要:總結(jié)引經(jīng)藥歷史沿革與現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，分析目前成果與不足，并提出思考和展望。

關(guān)鍵詞:引經(jīng)藥； 歷史沿革； 藥效； 藥物動(dòng)力學(xué)； 引經(jīng)機(jī)制

中醫(yī)理論認(rèn)為，引經(jīng)藥可改變復(fù)方中其他藥物作用方向使其循經(jīng)絡(luò)或臟腑器官而發(fā)揮定向作用，從而達(dá)到增效減毒的效果。作為最早的靶向給藥系統(tǒng)，引經(jīng)藥的使用一直受到醫(yī)學(xué)大家的青睞，也引起了研究者們濃厚的興趣。本文擬就中藥引經(jīng)藥使用的歷史沿革及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，探索引經(jīng)藥的科學(xué)性，為其合理應(yīng)用提供參考。

1引經(jīng)藥的歷史沿革

引經(jīng)藥的論述，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，稱官桂：“為諸藥先聘通使”；魏晉時(shí)代的陶弘景在《名醫(yī)別錄》中也記載了肉桂“宣導(dǎo)百藥”。其后，宋代《本草衍義》中提出“桑白皮引水，意以接桑螵蛸就腎經(jīng)”，不但有“引接”的藥物，還有最終所“就”之臟腑經(jīng)絡(luò)，為引經(jīng)理論的先聲。然而引經(jīng)理論的形成，則以金易水學(xué)派的張?jiān)貏?chuàng)立的引經(jīng)報(bào)使理論為標(biāo)志，與配伍理論發(fā)展密不可分。首先張?jiān)卣J(rèn)為組方遣藥應(yīng)“取各藥性之長，使之各歸其經(jīng)，則力專效宏?！比鐬a火藥中，黃連偏瀉心火，黃芩偏瀉肺火，知母偏瀉肝火，木通偏瀉小腸火，石膏偏瀉胃火等。其弟子李東垣、王好古等在系統(tǒng)歸納總結(jié)前賢經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，提出制方用藥，必須“引經(jīng)報(bào)使”，并明確指出了各經(jīng)引經(jīng)藥，如細(xì)辛、黃連為手太陰心經(jīng)引經(jīng)藥，藁本、黃柏為手太陽小腸經(jīng)引經(jīng)藥；獨(dú)活、知母為足太陰腎經(jīng)引經(jīng)藥；羌活為足太陽膀胱經(jīng)引經(jīng)藥；桔梗、升麻、蔥白為手太陰肺經(jīng)引經(jīng)藥；白芷、升麻、石膏為手陽明大腸經(jīng)引經(jīng)藥；蒼術(shù)、葛根為足太陰脾經(jīng)引經(jīng)藥，石膏、葛根為足陽明胃經(jīng)引經(jīng)藥等。明清時(shí)期引經(jīng)理論得到了更近一步地發(fā)展和完善，李時(shí)珍《本草綱目》系統(tǒng)歸納總結(jié)和增訂修改了引經(jīng)藥。而《外科啟玄》中“引者，導(dǎo)引也，引領(lǐng)也。如將之用兵，不識(shí)其路，縱其兵強(qiáng)將勇，不能取勝。如賊人無抵，腳不能入其巢穴”。清代的《醫(yī)學(xué)讀書》的“兵無向?qū)t不達(dá)賊境，藥無引使則不通病所”，《醫(yī)醫(yī)病書》中“藥之有引經(jīng)，如人之不識(shí)路徑者用向?qū)б病钡认鄳?yīng)的醫(yī)書記載則對引經(jīng)藥有了更形象深入的描述，至此，引經(jīng)藥在歷代醫(yī)藥家的臨床實(shí)踐中日趨成熟。時(shí)至今日，引經(jīng)藥依然為名家所推崇和重視，如國醫(yī)大師禤國維教授認(rèn)為，在治療慢性濕疹時(shí)應(yīng)根據(jù)發(fā)病部位的不同加用引經(jīng)藥物[1]。名老中醫(yī)顏德馨[2]應(yīng)用少陽引經(jīng)藥川芎治療頭痛、腦病、血證、郁證等證取得良好的療效。石氏傷科在治療疾患時(shí)，常以傷患的部位為主，結(jié)合臟腑、經(jīng)絡(luò)辨證，選用相應(yīng)的引經(jīng)藥物增強(qiáng)療效[3]。中醫(yī)腫瘤學(xué)專家王沛教授強(qiáng)調(diào)要辨證選用引經(jīng)藥治療腫瘤，如牛膝為動(dòng)血之品，專攻下行，為下焦病變的絕好引經(jīng)藥；川芎辛溫升散，能“上行頭目”可作為腦部腫瘤的引經(jīng)藥等[4]。

2引經(jīng)藥的現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究

由于引經(jīng)藥配伍的主要作用是增效減毒，該過程可能與藥物動(dòng)力學(xué)過程相關(guān)，且可能基于體內(nèi)相關(guān)分子生物學(xué)水平的變化而發(fā)生，因此引經(jīng)藥的現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究，主要使用藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行驗(yàn)證，利用分子生物學(xué)方法進(jìn)行機(jī)制探討。

2.1引經(jīng)藥增效減毒的藥效學(xué)研究

研究表明，引經(jīng)藥能夠發(fā)揮增強(qiáng)主藥藥效的作用。升陷湯主治“大氣下陷”，詹勤等[5]研究表明含桔梗的升陷湯對模擬“大氣下陷證”的慢性心力衰竭大鼠模型具有一定的治療作用，桔梗單用組改善不大，而方中缺少桔梗后治療效果不如全方明顯，表明了桔梗的“載藥上行”的引經(jīng)增效作用。三妙丸是治療關(guān)節(jié)炎的方劑，拆方研究表明雖然牛膝本身無抗關(guān)節(jié)炎作用，但含牛膝的三妙丸可顯著改善關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹和組織病理改變，明顯優(yōu)于不含牛膝的三妙丸組；雙氯芬酸鈉為治療關(guān)節(jié)炎的常用西藥，牛膝與雙氯芬酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，其對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠疾病狀態(tài)的改善也明顯優(yōu)于單用組，證實(shí)了牛膝引藥下行的作用[6-7]。類似的還有肉桂的研究，滋腎丸用于治療前列腺炎、前列腺增生等陰虛火旺證的治療，研究表明含肉桂的滋腎丸全方與缺乏肉桂的處方相比，前列腺增生模型大鼠的腺體面積與腔面積顯著縮小，對血清、前列腺組織睪酮、雙氫睪酮的含量以及雌二醇/睪酮比值的影響更為顯著，表明肉桂能增強(qiáng)滋腎丸抗前列腺增生的作用，證實(shí)了肉桂的引藥入腎的作用[8]。

2.2引經(jīng)藥對其他藥物的體內(nèi)分布影響

現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論認(rèn)為藥效的發(fā)揮基于藥物濃度的變化，因此藥物動(dòng)力學(xué)方法成為驗(yàn)證引經(jīng)藥作用的另一有效手段。冰片為心經(jīng)引經(jīng)藥，中醫(yī)理論認(rèn)為“心主神明”，腦在中醫(yī)理論中屬“心”經(jīng)。有研究者表明，冰片可促進(jìn)卡馬西平[9]、頭孢曲松[10]、川芎嗪[11]等藥物透過血腦屏障，增加順鉑在大鼠C6腦膠質(zhì)瘤模型動(dòng)物腦內(nèi)的組織分布[12]；桔梗為肺經(jīng)引經(jīng)藥，研究顯示桔?？梢苑謩e提高羅紅霉素[13]、左氧氟沙星[14]，氟苯尼考[15]在肺中的濃度；醋柴胡為肝經(jīng)引經(jīng)藥，研究表明其可以提高大黃酸、氧化苦參堿、白藜蘆醇、龍膽苦苷在肝臟中的濃度，同時(shí)降低其在其他組織的濃度，證實(shí)了醋柴胡的肝靶向增強(qiáng)作用[16-19]。桔梗皂苷是桔梗的主要成分，其分別與氟苯尼考[20]、二氟沙星[21]聯(lián)用，可提高兩者在肺中的藥物濃度，提示桔?？傇碥湛赡苁墙酃Ｒ?jīng)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.3引經(jīng)藥的機(jī)理

引經(jīng)藥通過何種途徑實(shí)現(xiàn)影響藥物體內(nèi)分布及增強(qiáng)藥效呢？學(xué)者們主要從以下幾個(gè)方面開展了研究。

2.3.1引經(jīng)藥通過改變體內(nèi)細(xì)胞微環(huán)境藥物動(dòng)力學(xué)的改變常常提示細(xì)胞的微環(huán)境的變化。葛朝莉等[22]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，冰片可使大鼠腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接縫隙變寬、續(xù)斷、緊密結(jié)構(gòu)減少；此后的研究表明冰片可使大鼠的視神經(jīng)屏障上的緊密連接膜蛋白Clautin-5 和Occludin的分布發(fā)生可逆性變化，這可能是冰片影響血腦屏障的關(guān)鍵[23]。細(xì)胞膜是藥物進(jìn)入細(xì)胞的屏障，膜組成的變化可能影響藥物進(jìn)入細(xì)胞的速率和效率。肝經(jīng)引經(jīng)藥醋柴胡可以時(shí)間、劑量相關(guān)性影響肝細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和組成，從而提高細(xì)胞膜的通透性[24]；pH值可影響細(xì)胞代謝的活性或生理活動(dòng)如物質(zhì)跨膜運(yùn)輸、酶活性、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞內(nèi)代謝物質(zhì)分泌等，醋柴胡水提液可顯著影響大鼠肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)pH值，這種作用隨時(shí)間、濃度不同而不同[25]。以上提示引經(jīng)藥或許通過細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)或者通透性、改變細(xì)胞體內(nèi)的pH值，發(fā)揮增強(qiáng)藥物靶向性的作用。

2.3.2引經(jīng)藥對轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白位于細(xì)胞膜表面，是影響藥物吸收、分布、代謝、消除的主要因素之一，由于其分布具有組織差異性，可能是引經(jīng)藥影響藥物體內(nèi)分布的原因之一。P糖蛋白在血腦屏障中高度表達(dá)，是導(dǎo)致很多藥物難以進(jìn)入腦內(nèi)的一個(gè)主要原因。研究發(fā)現(xiàn)冰片可增加Pgp底物羅丹明在腦中的蓄積，降低下丘腦和海馬組織中的Pgp蛋白的表達(dá)[15,26]，從而促進(jìn)血腦屏障的開放。P糖蛋白在肺部也有表達(dá)，李英倫[20]發(fā)現(xiàn)桔?？傇碥漳茱@著降低小鼠小腸和肺的P糖蛋白的活性和表達(dá) (P<0.01)，提示桔?？傇碥找种芇gp的活性與表達(dá)可能與桔梗“引經(jīng)報(bào)使，載藥上行”的作用有關(guān)。肝臟為Pgp高表達(dá)臟器，醋柴胡可延長其他藥物在肝臟的滯留時(shí)間，Zhao[24]發(fā)現(xiàn)不同劑量的醋柴胡水提液可抑制P糖蛋白活性，這種作用與醋柴胡劑量有關(guān)；馮麗敏[27]發(fā)現(xiàn)醋柴胡小分子水溶性部位可以通過抑制高表達(dá)Pgp-HEK293細(xì)胞對Pgp底物羅丹明B的攝取作用，下調(diào)P-gp的mRNA和蛋白表達(dá)，而對正常的HEK293細(xì)胞無此作用。

除了P糖蛋白外，組織中的許多膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也會(huì)受到引經(jīng)藥的影響，如馮麗敏[28]發(fā)現(xiàn)醋柴胡及其正丁醇萃取部位能夠顯著促進(jìn)Oct2和Mrp2的底物順鉑在大鼠肝細(xì)胞中的攝取，而醋柴胡水提液顯著促進(jìn)Oct2和Mrp2的基因表達(dá)，其他部位則均顯著促進(jìn)Mrp2基因表達(dá)。吳茱萸是肝經(jīng)引經(jīng)藥，其主要成分是吳茱萸次堿，有研究表明[29]吳茱萸次堿可以通過提高小鼠有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽Oatp1a1，Oatp1a4，Oatp1b2，Oatp2b1的肝臟攝取率，顯著誘導(dǎo)外排蛋白Mrp1，Mrp2，Mrp3，Mrp4的基因表達(dá)。

3思考與展望

引經(jīng)理論是中醫(yī)藥理論的一大特色，是中醫(yī)文化博大精深的結(jié)晶。眾多研究者分別從臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了引經(jīng)理論的科學(xué)性，藥物動(dòng)力學(xué)及機(jī)制研究結(jié)果則提示了引經(jīng)藥可能的作用途徑及環(huán)節(jié)，為引經(jīng)藥的進(jìn)一步合理應(yīng)用及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。然而目前研究還存在一定的問題，首先，引經(jīng)藥作用取決于其劑量，不同劑量作用效果不同，甚至相反[11,30]，其中的原因值得關(guān)注，也是影響其廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵因素；其次，目前藥物動(dòng)力學(xué)的研究基本為健康動(dòng)物模型，而在疾病狀態(tài)下動(dòng)物機(jī)體微環(huán)境發(fā)生變化，相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或者代謝酶的表達(dá)可能不同，其對藥物作用的影響也可能不同；再次，引經(jīng)藥的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，為其后續(xù)開發(fā)帶來了極大的困難。最后，引經(jīng)藥的“引經(jīng)”分子機(jī)制或生物信號(hào)通路等方面的研究相對缺乏，也影響了其進(jìn)一步的應(yīng)用及開發(fā)。因此，后續(xù)研究應(yīng)該關(guān)注引經(jīng)作用劑量-效果關(guān)系、引經(jīng)藥引經(jīng)的作用成分以及引經(jīng)作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)及途徑，為其進(jìn)一步開發(fā)奠定基礎(chǔ)，使中醫(yī)藥理論充分發(fā)揮其應(yīng)有的作用，更好地服務(wù)于社會(huì)。

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(責(zé)任編輯：王昌棟)

Progress on the history and experimental development of the meridian guided medicine

XIAO Fuwen1,ZHAO Ruizhi2，3,HU Qiaohong1

(1.SchoolofPharmacy,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China; 2.SecondClinicalCollege,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510006,China; 3.GuangdongProvincialAcademyofChineseMedicine,Guangzhou510006,China)

Abstract:The history and development of the meridian guided medicine are summarized in this paper,including the current achievements,deficiencies and expectation of this medicine.

Key words:guided meridian medicine; historical development; pharmacodynamics; pharmacokinetics; mechanism of guided meridian

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015111201

中圖分類號(hào):R285.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1006-8783(2016)01-0123-03

作者簡介：肖傅文(1990—)，男，2013級(jí)碩士研究生，從事中藥制劑的研究與開發(fā)，Email：xiaofwen@163.com；通信作者：胡巧紅(1969—)，女，博士，教授，主要從事藥物新劑型與新技術(shù)、藥用輔料研究，電話:020-39352117，Email:hu_qiaohong@163.com。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81573612)

收稿日期：2015-11-12

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-12-09 15:57網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151209.1557.003.html