白留江

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

阿德福韋酯致低磷性骨病的臨床觀察

白留江

隨著阿德福韋酯(ADV)在臨床上長(zhǎng)期廣泛的應(yīng)用，目前小劑量的ADV相關(guān)性腎損害的報(bào)道日趨增多，但臨床醫(yī)生對(duì)阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的認(rèn)識(shí)不足，本文報(bào)道 2011年3月至2016年3月于我科確診為本病的15例患者，并進(jìn)行文獻(xiàn)分析，探討阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的臨床特點(diǎn)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的認(rèn)識(shí)，警惕ADV的不良反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥，以免誤診誤治。

資料和方法

收集我院感染科2011年3月至2016年3月收治的采用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎造成相關(guān)性腎損害導(dǎo)致低磷性骨病的15例患者的完整病歷資料。根據(jù)2010年版《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》[1]診斷：慢性乙型肝炎6例、乙型肝炎肝硬化9例；阿德福韋酯初治6例、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療9例；治療服用藥物時(shí)間2～8年不等，其中服用ADV<2年2例、2～3年2例、3～4年3例、4～5年2例、5～6年2例、6～7年1例、7～8年3例。對(duì)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、治療、預(yù)后等回顧性分析及動(dòng)態(tài)隨訪。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

15例患者，男12例，女4例，平均年齡58.2歲。14例服用ADV 10 mg/d，1例服用ADV 20 mg/d，均在服藥2～8年后出現(xiàn)全身多處骨關(guān)節(jié)進(jìn)行性疼痛，以髖及肩關(guān)節(jié)、背痛及足跟痛多見(jiàn)；8例被動(dòng)坐位，影響行走，翻身及坐起困難、其中1例需坐輪椅出行；5例胸廓擠壓痛陽(yáng)性，4例2～6處肋骨壓痛陽(yáng)性，2例膝關(guān)節(jié)壓痛陽(yáng)性，3 例“4字試驗(yàn)”陽(yáng)性；2例肋骨骨折。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

血糖、肝功能及血、糞常規(guī)均正常，血沉、CRP、免疫球蛋白及補(bǔ)體，ANA、抗ds-DNA、ENA酶譜正常;抗“O”、類風(fēng)濕因子正常。均有低磷血癥：輕度3例、中度5例、重度7例；低尿酸血癥，1例血肌酐升高，5例低鉀血癥和腎性糖尿，4例有蛋白尿，成骨指標(biāo)(血堿性磷酸酶、總Ⅰ型膠原氨基酸端延長(zhǎng)肽 (Total-PINP))升高。

三、影像學(xué)檢查

骨密度測(cè)定提示骨量減少或骨質(zhì)疏松，15例行X線檢查，均提示所示部位諸骨骨密度減低，骨小梁稀疏，2例肋骨骨折，4例行全身骨顯像，均示全身多發(fā)性骨代謝異常活躍。

四、治療及預(yù)后

確診后6例單用阿德福韋酯的患者均停用之改用恩替卡韋；9例拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療的患者改為替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯繼續(xù)抗病毒治療；給予補(bǔ)磷、鈣劑及活性維生素D3，5例聯(lián)合枸櫞酸鉀顆粒糾正腎小管酸中毒，2至4周疼痛緩解，4～8周血磷、血尿酸正常及腎性糖尿及蛋白尿消失。

討 論

阿德福韋酯是阿德福韋生物效應(yīng)的前體，是一種無(wú)環(huán)核苷酸類似物，其化學(xué)名稱為9-[2-[雙(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基-腺嘌呤，口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，主要分布于肝臟和腎臟，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管分泌以原型的形式經(jīng)腎臟排泄，故具有潛在的腎毒性[5-6]。阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的報(bào)道最早見(jiàn)于大劑量(60～120 mg/d)艾滋病治療時(shí)，主要表現(xiàn)為近曲小管功能障礙、低磷性骨軟化癥、血肌酐升高及血磷降低等[2]。但國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究及藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均提示ADV 10 mg/d治療慢性乙型肝炎與對(duì)照組相比無(wú)明顯的腎毒性，顯示耐受性良好。腎臟由100多萬(wàn)個(gè)腎單位組成，腎單位又包含腎小球和腎小管，腎小球受損可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等，腎小管受損會(huì)導(dǎo)致重吸收功能受損而致葡萄糖、磷等電解質(zhì)、氨基酸從尿中排泄過(guò)多。低磷性骨病是一種腎小管功能障礙性疾病，核苷酸類似物中的阿德福韋酯和替諾福韋酯可引起近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，使葡萄糖、碳酸氫根、磷酸鹽、尿酸、鉀、鈉和部分氨基酸等從尿中排泄過(guò)多。臨床表現(xiàn)為腎性葡萄糖尿、腎性有機(jī)酸尿、低磷血癥、低鈣血癥、脫水、尿糖但血糖正常、骨質(zhì)疏松等[5]。低磷性骨病往往以骨質(zhì)疏松為突出表現(xiàn)，晚期可發(fā)生尿毒癥。

阿德福韋酯引發(fā)的腎毒性多與劑量與時(shí)間呈相關(guān)性[4]。有報(bào)道稱阿德福韋酯每天30 mg使用3 d，22%～25%出現(xiàn)近端腎小管損害。盡管大量臨床研究認(rèn)為每天使用10 mg阿德福韋酯的安全性良好，但近期越來(lái)越多的報(bào)道提示每天10 mg的劑量，服用2～4年左右同樣可發(fā)生腎小管損傷[3]。

典型的低磷性骨病較易診斷，但由于對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，常造成誤診。如服用阿德福韋酯的患者出現(xiàn)不明原因的骨痛、肌無(wú)力，尤其是阿德福韋酯療程在兩年以上的患者，應(yīng)考慮該病可能[5]。早期診斷是非常重要的，最早表現(xiàn)為血磷下降，尿pH上升，服用阿德福韋酯的患者不但要做腎功能檢查，還要做尿常規(guī)檢查，如尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白、尿糖，而血糖正常和血磷等電解質(zhì)下降，首先應(yīng)考慮腎小管已受損害，血磷和尿常規(guī)是低磷性骨病簡(jiǎn)單而有價(jià)值的檢查項(xiàng)目。一旦確診，可以換用其他抗病毒藥物，許多文獻(xiàn)證實(shí)替比夫定能夠改善腎功能，因此也可以改用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋酯。當(dāng)懷疑本病時(shí)，應(yīng)早治療，腎小管功能損害仍是可逆的。

阿德福韋酯抗病毒療效較好，病毒耐藥率不高、價(jià)格低廉，因此初治乙型肝炎患者使用廣泛，且我國(guó)基層醫(yī)院抗乙型肝炎病毒治療又較普遍選用拉米夫定用藥，一旦拉米夫定耐藥后必須聯(lián)合阿德福韋酯治療。替諾福韋酯是最新上市的核苷酸類似物，抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率低，被作為指南首選藥物。目前大家都對(duì)阿德福韋酯引起的腎功能損害損害較重視，而表現(xiàn)為低磷性骨病的腎小管損害了解較少，但作者多年臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，低磷性軟骨病發(fā)生率與單純性的血肌酐上升發(fā)生率不相上下。低磷性骨病的預(yù)防，首次選用抗病毒藥時(shí)，盡量選用高效低耐藥的核苷酸類藥物治療，如恩替卡韋；老年人和以前有腎功能損害者，盡量不使用阿德福韋酯；一旦使用了阿德福韋酯，應(yīng)該定期檢查腎功能和尿常規(guī)。因此在用藥的過(guò)程中不但要檢查腎功能，還必須檢查尿常規(guī)、電解質(zhì)和血清中無(wú)機(jī)磷。只要定期檢查腎功能、血清中無(wú)機(jī)磷、電解質(zhì)和尿常規(guī)，可以放心使用阿德福韋酯和替諾福韋酯。

我們通過(guò)15例病例分析有以下體會(huì)：1. 小劑量阿德福韋酯可致腎損害(尤其服用超過(guò)兩年者)，主要表現(xiàn)為近端腎小管功能障礙，低磷血癥、低磷性骨軟化癥，低尿酸血癥，部分伴有血肌酐升高。2. 血尿酸降低可能較血肌酐升高敏感，且不受補(bǔ)磷的影響，是一個(gè)較好的診療觀察指標(biāo)。 3. 阿德福韋酯腎損害具有可逆性，停用ADV及給予相應(yīng)治療后腎功能可恢復(fù)。4. 用藥病史及成骨指標(biāo)活性升高，低血磷及低血尿酸有助于與骨質(zhì)疏松癥相鑒別，避免誤診誤治。由于肝病科醫(yī)生對(duì)低磷性骨病不了解或了解甚少，因此疏忽尿常規(guī)檢查，出現(xiàn)誤診，延誤病情，以致發(fā)展至行走困難、跛行，影響工作和生活。阿德福韋酯不建議用于乙型肝炎肝硬化患者初治，使用阿德福韋酯治療的患者常規(guī)檢查腎功能、電解質(zhì)和尿常規(guī)及血磷，出現(xiàn)低磷性骨病臨床表現(xiàn)者及時(shí)換用恩替卡韋或聯(lián)用替比夫定治療。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011，16: 2-16.

[2] 吳曉莉，高樂(lè)紅，宋海慶，等. 阿德福韋酯相關(guān)低血磷骨病2例. 藥物不良反應(yīng)雜志，2014, 15: 46-42.

[3] 翟淑越，謝彥軍，王冰潔，等. 71例阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的文獻(xiàn)分析. 中國(guó)藥物警戒，2015, 5: 290-295.

[4] 張楠，邵明瑋，黃愛(ài)，等. 阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥六例分析. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013, 29: 414-416.

[5] 王曉今，傅青春，臧祖勝，等. 表現(xiàn)為范可尼綜合癥的阿德福韋酯相關(guān)性慢性腎病15例分析. 肝臟，2014,19: 475-478.

[6] 曾彩虹，黃倩，范蕓，等. 阿德福韋酯相關(guān)腎臟損害. 腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22：26-31, 56.

(本文編輯：茹素娟)

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2016-03-31)