董毅，朱太崗，李月紅，曾慶曙，夏瑞祥，葛健，馬圣宇

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國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病有效性和安全性分析

董毅1，朱太崗1，李月紅1，曾慶曙2，夏瑞祥2，葛健2，馬圣宇3

[摘要]目的:觀察國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病(CML)的有效性與安全性。方法:來自三所醫(yī)院30例CML慢性期(CP)患者給予國產(chǎn)伊馬替尼治療，觀察其血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)反應(yīng)以及不良反應(yīng)、總生存和無病生存情況。結(jié)果:隨訪至2015年4月，可評價(jià)患者28例，2例失訪。CML-CP患者3月總完全血液學(xué)緩解率92.9%(26/28)，微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)75.0%(21/28)，6月部分遺傳學(xué)反應(yīng)53.6%(15/28)，微小遺傳學(xué)反應(yīng)32.1%(9/28),12月完全遺傳學(xué)反應(yīng)71.4%(20/28),其中主要分子學(xué)反應(yīng)5例，完全分子學(xué)反應(yīng)3例。3例患者進(jìn)展至CML-AP，加量治療后回至CML-CP，達(dá)到部分遺傳學(xué)反應(yīng)。28例患者疾病進(jìn)展死亡2例，總生存92.9%，無進(jìn)展生存為75.0%。無Ⅴ級血液學(xué)不良事件，Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少21.4%(6/28)，血小板減少25.0%(7/28)，貧血10.7%(3/28)；無Ⅲ-Ⅳ級非血液學(xué)不良事件。結(jié)論：國產(chǎn)伊馬替尼治療CML-CP患者，有較高的完全血液學(xué)緩解率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，發(fā)生Ⅲ-Ⅳ級血液學(xué)及非血液學(xué)毒性少，患者有較好的藥物耐受性。

[關(guān)鍵詞]髓細(xì)胞白血病，慢性；國產(chǎn)伊馬替尼；有效性；安全性

慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一種起源于多能造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性疾病，國內(nèi)發(fā)病率為0.39~0.55/10萬，在成人白血病中約占15%，發(fā)病年齡45~50歲，Ph染色體是CML患者特征性的改變，形成BCR-ABL融合基因，此致病基因可以通過轉(zhuǎn)錄等過程產(chǎn)生融合蛋白P210，后者具有較高的酪氨酸激酶活性，可刺激異常白細(xì)胞增殖，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。伊馬替尼治療CML，臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，安全性好，但價(jià)格昂貴，相當(dāng)數(shù)量的患者無法承受，從而喪失治療機(jī)會。國產(chǎn)伊馬替尼因價(jià)格適中，購買方便，更多的CML患者能及時(shí)接受治療，因?yàn)橹委煹脑缤砼c患者的生存期有直接關(guān)系[1]。但是，國產(chǎn)伊馬替尼仍缺少大宗有關(guān)治療CML患者有效性與安全性的資料。本文對國產(chǎn)伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病患者的有效性和安全性進(jìn)行了探討，旨在為國產(chǎn)伊馬替尼臨床廣泛使用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院、宿州市立醫(yī)院血液科2013年8月-2015年4月30例CML慢性期(chronic phase,CP)患者(中國慢性髓性白血病診斷與治療指南2013版)[2]，男20例，女10例，中位年齡41(18~65)歲。從確診到服用伊馬替尼治療的中位時(shí)間14(0.3~120)個(gè)月。曾接受口服羥基脲者4例。觀察截止至2015年4月，中位隨訪時(shí)間15(12.0~20.0)個(gè)月。所有患者簽署知情同意書，治療方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡大于12周歲。(2)按中國CML診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷CML-CP患者。(3)ECOG PS評分：0-2分。(4)主要臟器功能正常。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)妊娠期婦女。(2)未得到控制的嚴(yán)重疾病或感染。(3)有精神病史。(4)對本類制劑過敏。

1.4治療反應(yīng)定義完全血液學(xué)緩解(complete hematologic response,CHR)：外周血計(jì)數(shù)和分類恢復(fù)正常，PLT<450×109/L；患者的癥狀、體征，可觸及肝脾腫大消失。細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(cytogenetics response,CyR)：CCyR為分裂相中Ph陽性細(xì)胞為0，PCyR為Ph陽性細(xì)胞為1%~35%；微小CyR為Ph陽性細(xì)胞36%~90%。分子學(xué)緩解(molecular response,MR)：CMR為未檢測到BCR-ABL融合基因，MMR為BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本較基線至少下降3個(gè)數(shù)量級。

1.5治療反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)月達(dá)到CHR基礎(chǔ)上至少達(dá)到微小CyR或BCR-ABL≤10%為最佳反應(yīng)；達(dá)到CHR但未達(dá)到微小CyR或BCR-ABL>10%為次佳反應(yīng)；無任何CyR為治療失敗。6個(gè)月至少達(dá)到PCyR或BCR-ABL≤10%為最佳反應(yīng),達(dá)到微小CyR但未達(dá)到PCyR或BCR-ABL>10%為次佳反應(yīng)，未達(dá)到微小CyR為治療失敗。12個(gè)月達(dá)到CCyR或BCR-ABL≤1%為最佳反應(yīng),BCR-ABL>1%為次佳反應(yīng)，未達(dá)到CCyR為治療失敗。

1.6治療方法國產(chǎn)伊馬替尼劑量為400 mg/d持續(xù)口服，治療過程中根據(jù)患者血象和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整藥物劑量或暫時(shí)停藥，同時(shí)不用其它抗白血病藥物。

1.7檢測指標(biāo)治療初期，每周檢查血常規(guī)和外周血WBC分類，1個(gè)月后每月復(fù)查上述指標(biāo)1次，每1～3個(gè)月復(fù)查血液生化指標(biāo)，在3，6，12月復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)和染色體和BCR-ABL基因。

1.8安全性評估根據(jù)NCI/NIH毒性標(biāo)準(zhǔn)分級，確定患者的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性[3]。

1.9應(yīng)急預(yù)案對血液學(xué)不良反應(yīng)Ⅲ-Ⅳ級患者給予對癥支持治療，對嚴(yán)重者可短暫減量或短暫停藥,同時(shí)監(jiān)測血象，待中性粒細(xì)胞恢復(fù)大于1.0×109/L 后，繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量服用。非血液學(xué)不良反應(yīng)Ⅲ-Ⅳ級患者如重度惡心、嘔吐者可用5- 羥色胺受體阻滯劑加以處理；腹瀉程度嚴(yán)重者可短期減藥或停藥，包括進(jìn)低纖維、高蛋白食物和補(bǔ)充足夠液體，避免進(jìn)食刺激性食物，多休息，用止瀉藥物，需要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；浮腫可通過暫時(shí)停藥和/ 或使用利尿劑和/ 或適當(dāng)?shù)闹С织煼ň徑猓桓闻K損害者可減量或停藥并予保肝治療；對有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)全面評估，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

1.10統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS14.0軟件，數(shù)據(jù)均以中位值表示。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析。

2結(jié)果

2.1有效性評價(jià)隨訪至2015年4月，可評價(jià)患者28例，2例失訪。3月總CHR92.9%(26/28)，微小CyR 75.0%(21/28),6月PCyR53.6%(15/28)，微小CyR 32.1%(9/28),12月CCyR 71.4%(20/28),其中MMR5例，CMR3例。3例患者進(jìn)展至CML-AP，加量治療后回至CML-CP，達(dá)到PCyR。

2.2安全性評價(jià)血液學(xué)不良事件：無Ⅴ級不良事件，Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少21.4%(6/28)，血小板減少25.0%(7/28)，貧血10.7%(3/28)。Ⅰ-Ⅱ級中性粒細(xì)胞減少35.7%(10/28)，血小板減少39.3%(11/28)，貧血21.4%(6/28)。非血液學(xué)不良事件：無Ⅲ-Ⅳ級不良事件，Ⅰ-Ⅱ級不良事件中浮腫50.0%(14/28)，乏力17.9%(5/28)，肌肉骨骼疼痛14.3%(4/28)，腹瀉10.7%(3/28)，口腔潰瘍10.7%(3/28)，皮膚過敏7.1%(2/28)。

2.3生存期評價(jià)隨訪至2015年4月，28例患者疾病進(jìn)展死亡2例，總生存(OS)92.9%，無進(jìn)展生存(PFS)為75.0%。

3討論

伊馬替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于一線治療CML的酪氨酸激酶抑制劑,慢性期CML首選治療方案為伊馬替尼，每日1次，口服400 mg,顯示了其卓越的臨床療效，10年生存率達(dá)85%~90%，因此目前伊馬替尼逐步取代造血干細(xì)胞移植成為首選一線方案[4-7]。報(bào)道CML-CP患者應(yīng)用伊馬替尼治療3個(gè)月時(shí)97.8%獲得CHR；用藥1年后，79.4%獲得CCyR，5.9%獲得PCyR，2.9%獲得Minor CR，5.9%獲得Minimal CR，5.9%未獲得遺傳學(xué)反應(yīng)，CML-CP患者應(yīng)用伊馬替尼治療1，2，3年總生存率分別為100%，97%和91.6%，1，2，3年疾病無進(jìn)展生存率(PFS)分別為100%，85.3%和73.1%[8]。周勵(lì)等結(jié)果示伊馬替尼400 mg/d,36個(gè)月時(shí)CCyR率為89%，中位CCyR時(shí)間為6個(gè)月，MMR為68%，中位隨訪38個(gè)月，無死亡病例，36個(gè)月時(shí)PFS率為79%。非血液學(xué)不良反應(yīng)多為1~2級。血液學(xué)不良反應(yīng)大多為1~2級，3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，經(jīng)停藥或減低藥物劑量后大多能在短期內(nèi)恢復(fù)，少數(shù)需要給予G-CSF、血小板輸注和紅細(xì)胞懸液輸注[9]。另報(bào)道95例Ph陽性CML-CP患者持續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼400 mg/d；中位追蹤15個(gè)月，獲得的總CHR率為97.8%，PCyR率為80.0%，CCyR率為73.6%。其中早CP患者(<12個(gè)月)緩解率分別為98.2%，91.0%，80.3%：晚CP患者(≥12個(gè)月)分別為97.4%，64.1%，56.4%。治療中Ⅲ級WBC和Plt減少總的發(fā)生率分別為15.8%，24.2%。Ⅲ～I(xiàn)V級非血液學(xué)不良反應(yīng)很少發(fā)生[10]。鐘健生等分析117例伊馬替尼治療CML患者，隨訪中位時(shí)間24個(gè)月，獲得CCyR的患者共82.1%，在3~6個(gè)月時(shí)達(dá)到CCyR占75.0%。其中67例檢測了骨髓細(xì)胞BCR-ABL融合基因，28.4%獲得MMR，7.5%獲CMR。47.9%出現(xiàn)不良反應(yīng)，21.4%出現(xiàn)3級血小板減少，17.9%出現(xiàn)3級白細(xì)胞減少，其余為惡心嘔吐、浮腫、體重增加、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹及肝功能異常等，均為1～2級，大多可耐受，而且隨用藥時(shí)間推移而逐漸減輕或消失[11]。血液學(xué)不良反應(yīng)是伊馬替尼治療CML中常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)，通常發(fā)生于伊馬替尼治療CML后6~15 d，其嚴(yán)重程度與用藥劑量和CML的病期有關(guān)。非血液學(xué)不良反應(yīng):消化系統(tǒng)異常、水腫和水鈉潴留、肝膽系統(tǒng)異常、皮膚和皮下組織異常、心臟異常、頭痛、頭暈、乏力、肌肉痙攣、骨骼疼痛等[1]。

本研究對可評價(jià)的28例CML-CP患者接受國產(chǎn)伊馬替尼治療的療效和安全性資料進(jìn)行了總結(jié)和比較。患者中位年齡41(18~65)歲，從確診到服用伊馬替尼治療的中位時(shí)間14(0.3~120)個(gè)月，曾接受口服羥基脲者4例。觀察截止至2015年4月，隨訪時(shí)間14(12.0~20.0)個(gè)月。截止隨訪時(shí)間，12個(gè)月累計(jì)CCyR率71.4%,其中MMR5例，CMR3例。同時(shí)發(fā)現(xiàn)獲得CCyR時(shí)間越早，獲得MMR或CMR的機(jī)率越大、越早。診斷后服藥時(shí)間越早，CCyR率越高。

國產(chǎn)伊馬替尼治療的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)不良事件，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板在短時(shí)間內(nèi)明顯下降，甚至出Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞、血小板減少。在該研究中發(fā)現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級中性粒細(xì)胞、血小板減少的發(fā)生率分別為21.4%和25.0%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)50%以上的患者都有不同程度的中性粒細(xì)胞、血小板減少。一般在用藥半年內(nèi)發(fā)生率較高，隨著用藥時(shí)間延長，耐受性越來越好。同時(shí)配合升白細(xì)胞和血小板藥物可以減少降低劑量及停藥時(shí)間，減少耐藥的發(fā)生率。非血液學(xué)不良事件一般為Ⅰ-Ⅱ級，浮腫最常見，沒有因非血液學(xué)不良事件停藥的患者，但有因不良反應(yīng)減量的患者，其中一患者因肌肉痙攣而服用300 mg/d后好轉(zhuǎn)。對于伊馬替尼不能耐受的患者，應(yīng)加強(qiáng)對癥支持治療，以期獲得較好的效果。

截止目前，服用國產(chǎn)伊馬替尼治療的患者2例死亡病例，其中1例為診斷CML10年的患者，另1例患者診斷CML7年，之前一直服用羥基脲治療。有7例患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，4例患者進(jìn)入到加速期，2例在服用國產(chǎn)伊馬替尼3個(gè)月后出現(xiàn)CML急變。同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療效果較差者，一般為服用伊馬替尼較晚的患者，因此建議CML診斷確立后，盡早服用伊馬替尼。對于進(jìn)展期的患者建議復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，特別是耐藥基因的篩查，必要時(shí)換用二代酪氨酸激酶抑制劑或造血干細(xì)胞移植。

綜上分析，國產(chǎn)伊馬替尼一線治療CML-CP患者具有較好的療效，其不良反應(yīng)可以耐受，可以作為CML-CP患者的一線治療選擇。國產(chǎn)伊馬替尼對患者的一線治療數(shù)據(jù)還有待于大宗多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，其長期療效和安全性也有待于進(jìn)一步的隨訪資料驗(yàn)證。

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[作者單位] 1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 血液科,安徽 宿州 234011;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科,230022;3.安徽省宿州市立醫(yī)院 血液科，234000

·論著研究·

Efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia

DONGYi,ZHUTai-gang,LIYue-hong,etal.

(DepartmentofHematology,TheThirdAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Suzhou,Anhui234011,China)

[Abstract]Objective：To observe the efficacy and safety of domestic imatinib used on patients with chronic myeloid leukemia(CML).Methods：30 CML patients were treated with domestic imatinib.The responses in hematology,cytogenetics,molecules as well as overall survival and disease-free survival were observed.Results：Followed up until April 2015,28 patients were evaluable,but two cases were lost.CML-CP patients with total complete hematologic remission (CHR) were 92.9% (26/28),minor cytogenetic response (CyR) 75.0% (21/28) in 3 months;partial cytogenetic response (PCyR) was 53.6%(15/28)，and minor CyR 32.1%(9/28)after 6 months.CCyR reached 71.4% (20/28) after 12 months.3 patients progressed to CML-AP.After added treatment they went back to CML-CP and reached PCyR.Among the 28 patients,2 patients died of disease progression.Overall survival was 92.9% and progression-free survival was 75.0 %.No gradeⅤ hematologic adverse events occurred.Grades Ⅲ-Ⅳ neutropenia was 21.4%(6/28), thrombocytopenia was 25.0% (7/28),anemia 10.7% (3/28);no grade Ⅲ-Ⅳ non-haematological adverse events occurred.Conclusion：CML-CP patients have a higher rate of complete hematologic remission and cytogenetic response rates when treated in domestic imatinib therapy.Less grades Ⅲ-Ⅳ hematologic and non-hematologic toxicity occurred.The patients have a better drug tolerance.

[Key words]Myeloid leukemia,chronic；Imatinib,domestic；Efficacy; Safety

收稿日期：(2015-10-01)

[中圖分類號]R 733.712

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-7044(2016)01-0026-04

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.010

[作者簡介]董毅(1971-)，男，主任醫(yī)師，研究生。