陳 洪(綜述),唐燕華(審校)

(1.南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部;b.第二附屬醫(yī)院心臟外科，江西 南昌 330000;2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科,江西 贛州 341000)

心臟人工瓣膜置換術(shù)后低強度抗凝治療

陳 洪1a,2(綜述),唐燕華1b(審校)

(1.南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部;b.第二附屬醫(yī)院心臟外科，江西 南昌 330000;2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科,江西 贛州 341000)

心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者需終身行抗凝治療，出血與栓塞是術(shù)后抗凝治療過程中最兇險和最常見的并發(fā)癥, 如何合理掌握抗凝強度,減少術(shù)后出血、栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生,一直都是心臟外科醫(yī)生亟待解決的問題。本文通過對低強度抗凝治療策略以及當(dāng)前的低強度抗凝治療發(fā)展作一綜述,以期對心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者的低強度抗凝治療提供理論指導(dǎo)。

機械瓣膜置換；低強度抗凝治療；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；并發(fā)癥

心臟瓣膜無論是發(fā)生炎癥，還是缺血壞死、或是先天性發(fā)育畸形，一旦引起結(jié)構(gòu)的損壞, 影響正常的血液循環(huán)，就會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。手術(shù)是最好的解決手段，也是唯一可以根治這種疾病最有效和最可靠的治療方式。隨著我國邁入老齡化社會，心血管疾病的患者越來越多，瓣膜疾病的患者也日益增多，人工瓣膜的臨床運用更是日臻完善。雖然機械瓣膜具有使用壽命長、結(jié)構(gòu)穩(wěn)固等特點，但由于為異物，在植入人體后易形成血栓,甚至導(dǎo)致血栓栓塞。為了預(yù)防血栓形成和血栓栓塞的發(fā)生，機械瓣膜置換術(shù)后的患者必須終生口服抗凝藥物[1]。因此，心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療至關(guān)重要。

1 心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝藥物的選擇

心臟機械瓣膜術(shù)后預(yù)防血栓的方法主要有抗血小板治療和抗凝治療兩種。抗血小板治療的藥物主要有阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷等，其中阿司匹林是通過抑制環(huán)氧化酶而抑制血小板的功能，雙嘧達(dá)莫是環(huán)核苷酸二酯酶抑制劑，而氯吡格雷則是ADP誘導(dǎo)血小板的抑制劑。抗凝治療藥物主要有肝素和華法林等，它們都是通過抑制體內(nèi)凝血因子的激活，從而達(dá)到最終抗凝的目的。國外有研究報道[2]，瓣膜置換術(shù)后僅通過抗血小板治療是不夠的，易并發(fā)較高的血栓栓塞事件，因為體內(nèi)的栓子成分復(fù)雜，不僅包含血小板，還含有紅細(xì)胞、白細(xì)胞等成分，必須抗凝治療，才不易形成血栓，才能夠很好的預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。華法林就是抗凝藥物中的杰出代表。

維生素K拮抗劑華法林(warfare)是20世紀(jì)40年代美國Wisconsin大學(xué)合成的香豆素類口服抗凝血藥, 華法林的半衰期短，代謝快，能很好的減少出血事件及栓塞事件的發(fā)生[3]，被廣泛應(yīng)用于抗凝治療，是抗凝治療的首選口服藥物[4],也是應(yīng)用于心臟瓣膜置換術(shù)后最為廣泛和最有效的口服抗凝藥。不僅如此，華法林還可運用于其他多種疾病的抗凝治療,如冠心病、肺栓塞及深靜脈血栓等[5]。

華法林的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(α-苯基丙酮)-4-羥基香豆素，血漿中華法林以R-W和S-W兩種形式存在,通過抑制肝臟內(nèi)維生素K環(huán)氧還原酶，使無活性的環(huán)氧化物型維生素 K無法還原為有活性的氫醌型維生素 K，從而抑制維生素K的循環(huán)應(yīng)用，進(jìn)而影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的羧化，使這些凝血因子無法活化，最終達(dá)到抗凝的目的。而且華法林易溶于水，具有良好的水溶性，口服后能迅速由胃腸道吸收，但華法林的治療窗窄,即便是調(diào)動很小的劑量，也可能會導(dǎo)致血栓栓塞或出血。因此，如何監(jiān)測華法林的抗凝強度,減少術(shù)后出血、血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生,一直都是心血管外科醫(yī)生亟待解決的問題。

2 心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝強度的監(jiān)測

心臟機械瓣膜置換術(shù)后早期主要的監(jiān)測指標(biāo)為凝血酶原時間(PT)和凝血酶原時間比值(PTR)。凝血酶原時間(PT)主要反映了血清中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ活性受抑制的情況，這幾種凝血因子都是維生素K依賴因子。具體的檢測方法是在受檢血漿中加入過量的組織凝血活酶試劑，這些組織凝血活酶試劑會消耗血清中維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ, 致使PT延長。實際上凝血酶原時間(PT)主要反映凝血因子Ⅶ的減少,一旦Ⅶ因子減少，觸發(fā)凝血機制，隨即導(dǎo)致Ⅸ因子、Ⅹ因子和Ⅱ因子減少, 最終使得PT延長。PT檢測中最關(guān)鍵的是凝血活酶試劑, 這些組織凝血活酶試劑主要是由從肺、腦和胎盤等組織中提取的，由磷脂蛋白組成,包括組織因子和磷脂。由于凝血活酶的來源、組織因子和磷脂的個體差異,用于測定PT的促凝血酶原激酶的試劑也各不相同, 同時不同檢測設(shè)備測定的PT值也存在較大差異,導(dǎo)致PT值的參考意義受到很大限制[6]。因此, 為了避免由于不同檢測設(shè)備所導(dǎo)致PT值的差異，世界衛(wèi)生組織制定了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)要求報告中需同時列出凝血酶原時間(PT)和凝血酶原時間比值(PTR), 凝血酶原時間比值(PTR)是病人血漿凝血酶原時間(PT)與正常對照血漿凝血酶原時間(PT)的比值。雖然PTR消除了不同檢測設(shè)備測定的PT值的差異,但它不能避免由于測試試劑本身不同所致的系統(tǒng)性誤差。

由于不同種族、地域和個人素質(zhì)的不同，PT檢測結(jié)果也不同，一方面是個人體質(zhì)的不一樣，另一方面不同廠家制作的凝血活酶試劑的敏感程度也不一樣 ,因此利用PTR進(jìn)行監(jiān)測，不能客觀的反應(yīng)抗凝效果，可信度不高。這一點也得到了EcKmna等[7]的證實,不同凝血活酶試劑對維生素K依賴因子減少的敏感性不同,用PTR監(jiān)測抗凝治療不能真實有效地反映機體的凝血功能,易導(dǎo)致患者用藥不足或服用過量從而增加抗凝治療過程中各種并發(fā)癥的發(fā)生；同時,不同實驗室的測定結(jié)果缺乏可比性,不能同時指導(dǎo)病人的抗凝治療。1982年世界衛(wèi)生組織建議用國際參考制品(Internatoinal Reference Preparatoin,IRP)來標(biāo)定PT試劑的國際敏感指數(shù)(International sensitivity index,ISI),再用ISI校正PTR值,使得PT標(biāo)準(zhǔn)化，所得結(jié)果稱為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值,即INR=PTRISI。INR作為低強度抗凝治療最重要的參考指標(biāo)，指導(dǎo)患者術(shù)后的治療方案，直接關(guān)系到患者術(shù)后的生命安全，其中ISI為凝血活酶國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性(敏感性)。這樣既可以消除不同規(guī)格試劑活性的不穩(wěn)定影響因素,又可以增加抗凝強度監(jiān)測水平的穩(wěn)定性和安全性，能夠相對準(zhǔn)確地反映抗凝效果。實踐證明這種方法不僅可減少抗凝治療過程中出現(xiàn)出血的風(fēng)險,還能將血栓栓塞事件大大降低。因此，國際上確立了現(xiàn)今被廣泛運用于臨床的以PT-INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)為監(jiān)測報告的標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案。

3 心臟機械瓣膜置換術(shù)后低強度抗凝治療

1989年美國胸科醫(yī)師學(xué)會建議心臟瓣膜置換術(shù)后，尤其是人工機械瓣膜置換術(shù)后的患者INR值應(yīng)控制在3.0～4.5，但此后臨床試驗發(fā)現(xiàn)，按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行時，患者頻頻出現(xiàn)出血事件。為此，在1992年該學(xué)會再次舉行會議，經(jīng)過討論后將抗凝標(biāo)準(zhǔn)修改為INR值2.5～3.5[8]。2008年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)指南[9]、美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)[10]指南推薦機械瓣膜PT-INR應(yīng)維持在 2.5～3.5，生物瓣和主動脈瓣機械瓣置換術(shù)后的低危患者PT-INR可維持在2.0～3.0；歐洲心臟病學(xué)會(ESC)[11]對PT-INR值推薦維持在2.5～3.5。但是隨著機械瓣膜制作材料和工藝的不斷改進(jìn), 新一代瓣膜材料與血液相容性增加、血流動力學(xué)更加接近生理狀態(tài)，其致血栓栓塞的可能性已明顯下降,為此術(shù)后抗凝強度應(yīng)達(dá)到何種理想的抗凝的強度，仍在不斷的改善，再加上不同飲食結(jié)構(gòu)及國人素質(zhì)的不同,該標(biāo)準(zhǔn)已不適于指導(dǎo)國人心臟機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝?？紤]到種族、地域及飲食等存在的特殊性, 術(shù)后如何服用華法林、PT-INR值應(yīng)維持在怎樣的范圍，才能即達(dá)到滿意的抗凝效果,又不出現(xiàn)栓塞和出血等并發(fā)癥呢？

1996年歐洲進(jìn)行了一個多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗，研究結(jié)果顯示，INR值維持在2.0～3.0的低強度抗凝治療比標(biāo)準(zhǔn)強度抗凝治療(INR值維持在3.0～4.5)發(fā)生出血事件更少，但出現(xiàn)血栓栓塞的事件無明顯差異[12]。Cannegieter等對1 608名患者進(jìn)行隨訪，共隨訪時間為6 475病人年，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)INR值控制在 2.0～3.0，患者出現(xiàn)出血事件的概率為1%～7%病人年，發(fā)生栓塞事件的概率為1%～2%病人年[13]。但同樣是維持INR值在2.0～3.0，我國患者出現(xiàn)出血事件卻高得多 (7.8%病人年)[14-15]，這說明該標(biāo)準(zhǔn)并不適于指導(dǎo)我國心臟病機械瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療。

由于低強度抗凝治療在我國尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，國內(nèi)多數(shù)心臟中心依然進(jìn)行經(jīng)驗性抗凝。王志偉等[16]對瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝的患者75例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)機械瓣膜置換術(shù)后, INR控制于1.6～2.5 范圍,可保持D-二聚體及AT-III的濃度， 均未出現(xiàn)血栓形成, 有16人次輕微出血。顧強等[17]對重慶地區(qū)133例心臟機械瓣膜置換術(shù)后患者采用低強度抗凝治療，對抗凝效果進(jìn)行回顧性分析，試驗時主動脈瓣置換INR預(yù)設(shè)定為1.6(1.5～2.0),二尖瓣置換及雙瓣置換為1.8(1.6～2.3 )、冠狀動脈搭橋術(shù)同期行二尖瓣置換為2.0(1.8～2.3)、Bentall手術(shù)為2.2(1.8～2.5)，經(jīng)過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗凝治療，當(dāng)達(dá)到預(yù)期抗凝效果時，未出現(xiàn)明顯抗凝相關(guān)并發(fā)癥。孟旭等[18]對北方地區(qū)瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療進(jìn)行了回顧性研究，建議主動脈瓣置換術(shù)后患者PT-INR值預(yù)設(shè)置在1.3～1.8；二尖瓣置換術(shù)PT-INR值預(yù)設(shè)置在1.8～2.3，抗凝效果較好且并發(fā)癥少。張海波等[19]對1 658 例機械瓣膜置換術(shù)后的患者行低強度抗凝治療，對抗凝效果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)PT-INR值維持在1.3～2.3(其中主動脈置換PT-INR值控制于1.3～1.8，二尖瓣或雙瓣置換的PT-INR控制于1.8～2.3)，華法林平均劑量為(3.09±0.85) mg·d-1，出血的發(fā)生率為2.02%病人年，血栓栓塞的發(fā)生率為1.17%病人年。孫曉剛等[20]認(rèn)為在長期抗凝治療中，PT-INR值維持在2.0～2.5范圍內(nèi)可能更為安全。董力等[21]隨訪480例心臟機械瓣膜替換術(shù)后患者，認(rèn)為PT-INR值維持在1.5～2.0的抗凝標(biāo)準(zhǔn)對于預(yù)防出血及栓塞較理想。

由此可見，結(jié)合國人的體質(zhì)和飲食差異，心臟瓣膜置換術(shù)后采用低強度抗凝治療，符合國人術(shù)后抗凝治療的的實際情況,既能達(dá)到穩(wěn)定抗凝狀態(tài)，又能減少抗凝相關(guān)并發(fā)癥， 可以有效地預(yù)防出血及栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生。

4 展 望

對于低劑量低強度抗凝治療，目前國內(nèi)尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性的臨床試驗研究。但隨著各大醫(yī)療中心的相互協(xié)作和共同研究的加深、加強，相信不久的將來會有越來越多的偱證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持這一觀點，并逐步形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至研發(fā)出術(shù)后不需監(jiān)測PT-INR值,且口服固定劑量就可達(dá)到理想抗凝效果的適合于國人的新型口服抗凝藥物。

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R654.2

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1001-5779(2016)06-0972-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.046

2016-02-27)(責(zé)任編輯：敖慧斌)