蘭賢斌 ， 彭韶平

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科，江西 贛州 341000)

納米碳在甲狀腺癌手術(shù)中作用的研究進(jìn)展*

蘭賢斌1， 彭韶平2

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科，江西 贛州 341000)

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢，手術(shù)是其主要治療方法。甲狀腺與甲狀旁腺、喉返神經(jīng)及頸部淋巴結(jié)等組織之間解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系復(fù)雜。甲狀腺癌手術(shù)的關(guān)鍵問題在于對(duì)甲狀旁腺、喉返神經(jīng)的保護(hù)和頸部淋巴結(jié)的處理。納米碳混懸液(卡納琳，以下簡稱納米碳)作為一種有效的淋巴結(jié)示蹤劑可以黑染甲狀腺及頸部淋巴結(jié)，使之與甲狀旁腺和喉返神經(jīng)在肉眼下分辨，有效的解決了甲狀腺癌手術(shù)的關(guān)鍵問題。

甲狀腺癌；納米碳；甲狀旁腺；頸淋巴結(jié)清掃；喉返神經(jīng)

甲狀腺癌是臨床最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的2.0%，且近年來發(fā)病率有明顯上升的趨勢[1]。甲狀腺癌對(duì)放療或化療不敏感，根治性切除是最主要的治療方法。目前對(duì)臨床檢查頸部淋巴結(jié)陽性的甲狀腺癌患者行甲狀腺切除加頸部擇區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)已達(dá)成共識(shí)[2-3]。甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃手術(shù)中甲狀旁腺誤切率達(dá)16.4%，術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)病率為4.0%，在該手術(shù)中喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率也較高[4]。甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，不僅降低了患者的生活質(zhì)量，而且增加了醫(yī)療糾紛的風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)中如何更好的保護(hù)甲狀旁腺及喉返神經(jīng)正吸引著越來越多的甲狀腺外科醫(yī)生的注意。國內(nèi)外不少學(xué)者研究認(rèn)為納米碳應(yīng)用于甲狀腺癌手術(shù)中不僅可起到保護(hù)甲狀旁腺的作用，還增加了陽性淋巴結(jié)切除數(shù)量以及更好的辨認(rèn)和保護(hù)喉返神經(jīng)，降低了甲狀腺癌手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

納米碳為納米級(jí)(10-9m，nm) 碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑150 nm，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性，是一種有效的淋巴結(jié)示蹤劑[7]。由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙約為20～50 nm，毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙約為120～500 nm，故當(dāng)納米碳注射到組織內(nèi)，可迅速進(jìn)入淋巴管或被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管聚集于淋巴管和淋巴結(jié)組織，使淋巴組織黑染，從而在肉眼下迅速清晰的分辨淋巴組織和非淋巴組織，且黑染時(shí)間長、無毒害[8]。正是由于納米碳具有優(yōu)于其他淋巴結(jié)示蹤劑所特有的淋巴系統(tǒng)趨向性和示蹤速度快、黑染率高、消退緩慢、顏色醒目、與周圍組織色彩對(duì)比度高的特點(diǎn)，在結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌等手術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)師正確進(jìn)行淋巴結(jié)清掃起到了重要作用[9-11]。作為良好的淋巴示蹤劑，近年來納米碳應(yīng)用于甲狀腺癌手術(shù)中也取得了巨大的成功。

1 納米碳辨認(rèn)及保護(hù)甲狀旁腺的應(yīng)用

甲狀旁腺為黃褐色或紅褐色的腺體組織，一般為4枚，左右各一對(duì)，如豌豆瓣或扁豆瓣的形狀，位于甲狀腺側(cè)葉的后方，其解剖位置變異較大。其中下甲狀旁腺位置變異最為常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，位于側(cè)葉下方近前方的淺面占23%，位于甲狀腺側(cè)葉下方前、外側(cè)面，近甲狀腺的外緣的占6.7%[12]。在手術(shù)中，位于以上位置的下甲狀旁腺被誤切概率較大。術(shù)中若疑似切下的組織為甲狀旁腺應(yīng)及時(shí)送病理冰凍檢查，若確定為甲狀旁腺組織應(yīng)在手術(shù)結(jié)束前植入胸鎖乳突肌內(nèi)。甲狀旁腺主要由甲狀腺下動(dòng)脈供血，少部分血供來源于甲狀腺最下動(dòng)脈、甲狀腺上動(dòng)脈等其他血管。血供的破壞也是術(shù)后甲狀旁腺功能減退的重要原因，手術(shù)時(shí)應(yīng)緊貼甲狀腺被膜囊結(jié)扎甲狀腺下動(dòng)脈進(jìn)入甲狀腺的分支，以保護(hù)旁腺的血供[13]。

甲狀旁腺與甲狀腺的淋巴回流途徑不同，在甲狀腺注射納米碳后，除甲狀旁腺、喉返神經(jīng)不會(huì)被黑染外，甲狀腺、頸部淋巴管及淋巴結(jié)均被黑染，使之易于區(qū)分。因此，在手術(shù)操作中注意保護(hù)及避免損傷未被黑染的組織就可以很好的保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)。

Wu guo T等[4]回顧性評(píng)估了甲狀腺癌手術(shù)中注射納米碳和使用傳統(tǒng)方法進(jìn)行淋巴清掃的淋巴結(jié)檢獲量及甲狀旁腺誤切率。結(jié)果顯示，使用納米碳示蹤提高了淋巴結(jié)檢獲量，將傳統(tǒng)方法中每例2.32個(gè)的檢獲量提高到2.7個(gè)，且檢獲的淋巴結(jié)陽性率從58.65%提高到87.4%；使用納米碳使甲狀旁腺誤切率從16%下降至2%。從而證實(shí)了納米碳一方面有助于定位黑染的淋巴結(jié)，減少淋巴結(jié)遺留，使淋巴結(jié)清掃更為徹底；另一方面有助于減少甲狀旁腺的誤切，有效的減少術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生。楊曉暉等[14]對(duì)43例腔鏡甲狀腺癌手術(shù)患者進(jìn)行是否使用納米碳標(biāo)記的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)標(biāo)記組2例標(biāo)本中術(shù)后病理找到甲狀旁腺，對(duì)照組10例找到甲狀旁腺，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組清掃出淋巴結(jié)平均為( 9.67±5.26) 枚， 對(duì)照組平均為( 4.95±2.54) 枚，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．001)，且發(fā)現(xiàn)標(biāo)記組檢出的淋巴結(jié)中微小淋巴結(jié)數(shù)量明顯較對(duì)照組多。從而說明納米碳不僅能降低甲狀旁腺誤切率，還能提高淋巴結(jié)檢獲率特別是微小淋巴結(jié)檢獲率。王軍武，王丹，馬云海等[15-17]在關(guān)于納米碳在甲狀腺癌手術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺作用的研究中也得出了類似的結(jié)論。

臨床上在納米碳之前術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺的方法主要有：(1)術(shù)中冰凍確定重植法；(2)精細(xì)局部解剖法(甲狀腺被膜外解剖)；(3)沉浮實(shí)驗(yàn)法(下沉者為甲狀旁腺組織、漂浮者為脂肪)。近年來納米碳在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用，可以有效的使甲狀旁腺與黑染的淋巴結(jié)及其甲狀腺周圍其他組織區(qū)分開來，較其他方法更直接、準(zhǔn)確、簡便，有助于術(shù)中甲狀旁腺的辨認(rèn)及預(yù)防術(shù)后甲狀旁腺功能低下，具有重要的臨床意義。

2 納米碳在甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃中的作用

分化型甲狀腺癌生長較緩慢，早期可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但預(yù)后良好。甲狀腺切除和合理淋巴結(jié)清掃是公認(rèn)治療甲狀腺乳頭狀癌的最佳選擇。但目前手術(shù)中淋巴結(jié)清掃的范圍仍存在爭議，一般情況下臨床上甲狀腺癌NⅠa頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅵ區(qū))。NⅠb頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行改良性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區(qū))。發(fā)現(xiàn)有上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)行該區(qū)(Ⅶ區(qū))淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0分化型甲狀腺癌是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)手術(shù)國內(nèi)外觀點(diǎn)尚不一致，Steward等[18]研究認(rèn)為，目前研究沒有充分證據(jù)表明預(yù)防性Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃可以降低甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率，但研究結(jié)果提示其可增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，影像學(xué)檢查未見陽性淋巴結(jié)的甲狀腺癌患者行保守的預(yù)防性Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃，其復(fù)發(fā)率低，預(yù)后較好。除預(yù)防性Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃外其他大范圍的淋巴結(jié)清掃對(duì)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者都是不必要的。所以，尋找一種能準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的方法來指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃成為臨床研究熱點(diǎn)[19]。納米碳的應(yīng)用可有效顯示前哨淋巴結(jié)(Sentinel lymph node,SLN)以及微小淋巴結(jié)及淋巴管(1～2 mm)，有助于指導(dǎo)選擇最佳的手術(shù)方式[20]。術(shù)前CT、B超等檢查難以發(fā)現(xiàn)微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，引流淋巴管也無法顯示，由于納米碳具有淋巴系統(tǒng)趨向性，從而能清晰顯示甲狀腺癌的淋巴引流途徑。微小淋巴結(jié)及淋巴管黑染后可被識(shí)別，彌補(bǔ)了影像學(xué)檢查和傳統(tǒng)術(shù)中肉眼分辨的不足。同時(shí)，微小淋巴結(jié)?？晌挥贐erry韌帶和甲狀旁腺周圍，與正常組織結(jié)合緊密，晚期可直接侵犯喉返神經(jīng)[21]。常規(guī)的清掃難以達(dá)到徹底清楚，若這些淋巴結(jié)清掃不干凈則很可能導(dǎo)致甲狀腺癌復(fù)發(fā)，納米碳的應(yīng)用可以清晰辨認(rèn)此類淋巴結(jié)，從而更徹底的清楚，降低復(fù)發(fā)率。

Hao RT等[22]在納米碳與美藍(lán)作為淋巴示蹤劑在甲狀腺癌手術(shù)作用的研究中將100例患者隨機(jī)分為納米碳組和美藍(lán)組(各50例)，清掃出淋巴結(jié)數(shù)分別為126 粒和102粒，術(shù)后組織病理證實(shí)為陽性淋巴結(jié)數(shù)分別為77和48，其陽性率61.1%，明顯高于美藍(lán)47.1%，其結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)納米碳的淋巴染色率較美藍(lán)高；且納米碳淋巴結(jié)黑染時(shí)間比美藍(lán)長[23]，給手術(shù)醫(yī)師足夠的手術(shù)操作時(shí)間。

蘇力夫等[24]在納米碳應(yīng)用于甲狀腺乳頭狀癌的研究中，24例甲狀腺乳頭狀癌患者行患側(cè)功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)時(shí)應(yīng)用納米碳，將前哨淋巴結(jié)及清掃的頸淋巴結(jié)組織分別送病理檢查。結(jié)果24例甲狀腺乳頭狀癌患者中，有22例提示了前哨淋巴結(jié)，平均每例1.86粒，15例為陽性，其檢出率為91.67%，靈敏度為86.67%；準(zhǔn)確度為54.17%～83.33%，前哨淋巴結(jié)檢出率在VI區(qū)最高77.27%。說明納米碳可較準(zhǔn)確地反映頸部淋巴結(jié)狀況，對(duì)判斷甲狀腺癌是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的參考價(jià)值，也可以指導(dǎo)臨床對(duì)甲狀腺癌手術(shù)方式及范圍的選擇。

甲狀腺癌手術(shù)中納米碳的應(yīng)用，能夠清晰的顯示甲狀腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移情況，指導(dǎo)手術(shù)方式及其淋巴清掃的范圍，不但可以避免淋巴組織遺漏，而且還可以防止過度淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致甲狀旁腺功能低下、永久性低鈣血癥、喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生，較美藍(lán)等其他淋巴結(jié)示蹤劑具有更明顯的優(yōu)勢。

3 納米碳在甲狀腺癌手術(shù)保護(hù)喉返神經(jīng)的作用

由于喉返神經(jīng)上無淋巴回流，注射納米碳后，中央?yún)^(qū)的脂肪組織中的淋巴管被黑染，而喉返神經(jīng)不會(huì)被黑染，呈銀白色、條索狀，縱向走行于氣管食管溝內(nèi)，可以起到喉返神經(jīng)的負(fù)顯影辨認(rèn)保護(hù)作用[6]。

申虹等[25]在關(guān)于納米碳在甲狀腺癌手術(shù)中對(duì)頸部Ⅵ區(qū)淋巴清掃和甲狀旁腺功能及喉返神經(jīng)功能保護(hù)價(jià)值的研究中，得到的結(jié)果是：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組共109例患者中均無醫(yī)源性永久喉返神經(jīng)麻痹的病例出現(xiàn)，其結(jié)果并不能說明納米碳對(duì)保護(hù)喉返神經(jīng)功能有肯定作用。得出此結(jié)論的原因可能是樣本數(shù)量的限制，因?yàn)槌Ｒ?guī)手術(shù)中只要認(rèn)真仔細(xì)辨認(rèn)喉返神經(jīng)，醫(yī)源性永久喉返神經(jīng)麻痹是可以避免的(除癌組織侵犯喉返神經(jīng)或與之粘連緊密外)。但是，在臨床上納米碳對(duì)于喉返神經(jīng)的辨認(rèn)作用是肯定的，有助于手術(shù)醫(yī)生清晰辨認(rèn)，指導(dǎo)手術(shù)操作。

4 納米碳的使用方法和步驟

4.1 術(shù)前注射法 由于納米碳的黑染時(shí)間較長，所以為了節(jié)約手術(shù)時(shí)間，可在術(shù)前1～7天在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺注射。用1 mL皮試注射器(或球后針頭)抽取納米碳在超聲引導(dǎo)下分別在甲狀腺上、中、下極注入0.2 mL。注射時(shí)應(yīng)回吸，回吸無血液時(shí)方可注射，但是甲狀腺癌囊性變伴出血壞死的患者可能回吸出血性液體，應(yīng)注意鑒別。術(shù)前注射雖可以節(jié)約手術(shù)時(shí)間，避免納米碳污染開放的手術(shù)視野，但也存在不足之處：(1)注射不準(zhǔn)確或注射失敗，導(dǎo)致黑染效果不佳；(2)納米碳注射到正常組織使之黑染，導(dǎo)致開放手術(shù)時(shí)視野不清晰，解剖結(jié)構(gòu)不清楚；(3)當(dāng)注射到瘤體時(shí)有致癌癥種植轉(zhuǎn)移可能；(4)注射部位皮膚黑染。

4.2 術(shù)中注射法 (1)常規(guī)頸部低領(lǐng)弧形切開，分離頸闊肌皮瓣，從頸白線開始分離(外側(cè)入路除外)，依次分離頸前帶狀肌暴露甲狀腺及腫瘤組織(注意不要損傷甲狀腺真被囊)[26]；(2)用皮試注射器抽取納米碳， 在甲狀腺上、中、下各取一點(diǎn)，每點(diǎn)注射量約為0.2 mL；(3)為防滲漏，注射針頭在組織中潛行一段距離后回抽無血后再緩慢推注，防止納米碳直接注入血管內(nèi)；(4)拔出針頭后用紗布輕壓穿刺點(diǎn)(10 min)，注射后10～15 min 后即甲狀腺組織及淋巴組織即可被黑染。術(shù)中注射法雖然需要占用不少手術(shù)時(shí)間，但其在直視下操作，準(zhǔn)確性較好，較術(shù)前注射法更安全可靠。

5 展 望

納米碳作為一種使用方便、無毒、淋巴顯影明顯、性能穩(wěn)定的淋巴示蹤劑，能有效識(shí)別和保護(hù)甲狀旁腺，避免術(shù)后甲狀旁腺功能低下等相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)。在甲狀腺癌淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用中，其具有淋巴示蹤清晰，染色時(shí)間長等特性，可增加陽性淋巴結(jié)的清掃率，避免遺漏。同時(shí)對(duì)喉返神經(jīng)的負(fù)顯影作用，有助于手術(shù)醫(yī)生清晰辨認(rèn)喉返神經(jīng)，指導(dǎo)手術(shù)操作。鑒于納米碳上述多種重要作用，其在甲狀腺癌的手術(shù)中具有廣闊的應(yīng)用前景。但是，在甲狀腺癌手術(shù)中運(yùn)用納米碳的長期預(yù)后情況的報(bào)道極少，需要進(jìn)一步的研究。

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Research Progress of Nano-carbon in the Operation of Thyroid Carcinoma

LANXian-bin1,PENShao-ping2

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2014,GannanMedicalUniversity;2.Dept.ofOtolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity,Ganzou,Jiangxi341000)

Thyroid carcinoma is the most common carcinoma tumor in head and neck.The incidence of thyroid carcinom is increasing year by year in the world. Currently, surgery is the main treatment method. The relationship of anatomical structure between thyroid gland and parathyroid gland, recurrent laryngeal nerve, cervical lymph nodes is complex. The key issue of thyroid cancer surgery is the protection of parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve and the treatment of cervical lymph nodes. The nano-carbon suspension as an effective lymphatic tracer can be used to dye thyroid gland and neck lymph node tissue black, and distinguish them from the parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve under naked eye, which effectively solves the key problem of the operation of thyroid carcinoma.

thyroid carcinoma; nano-carbon; parathyroid gland; neck lymph node dissection; recurrent laryngeal nerve

R730.5

A

1001-5779(2016)06-0985-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.049

2016-05-04)(責(zé)任編輯：劉仰斌)

*通訊作者：彭韶平，男，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：喉癌的基礎(chǔ)與臨床。E-mal：psp666@126.com