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氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌患者化療療效的研究進(jìn)展

張紅雨趙春臨葉延偉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胃腸外科二病區(qū)河南 鄭州450052)

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌化療；氟尿嘧啶；藥代動(dòng)力學(xué)；血藥濃度監(jiān)測(cè)；療效；毒性反應(yīng)

從20世紀(jì)60年代起，氟尿嘧啶(5-Fu)逐漸成為結(jié)直腸癌化療的主要藥物，為了增加治療的有效性，5-Fu用法從靜脈推注轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)靜脈滴注，并加用亞葉酸鈣提高化療效果，以及聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康，增加靶向治療藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等[1]。盡管現(xiàn)存不同的化療方案，但5-Fu用量都是根據(jù)患者體表面積計(jì)算。由于不同患者體內(nèi)代謝酶的活性存在差異，以及個(gè)體年齡、性別、基因型、藥物間的相互作用、器官功能及合并癥等因素的作用，藥物在患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄并不一致，即藥代動(dòng)力學(xué)存在差異[2]。個(gè)體之間藥代動(dòng)力學(xué)的不同可導(dǎo)致血藥濃度的差異，進(jìn)而引起治療效果和毒性反應(yīng)的不同。研究表明，根據(jù)體表面積計(jì)算5-Fu用量，其血藥濃度在不同患者體內(nèi)可達(dá)100倍左右的差異[3]。臨床上也發(fā)現(xiàn)病理分期相同的結(jié)直腸癌患者使用同一方案按照體表面積給藥化療，其療效、不良反應(yīng)卻大不相同[4]。而研究顯示，考慮個(gè)體差異監(jiān)測(cè)患者5-Fu血藥濃度不斷調(diào)整其至一個(gè)合適的治療窗，可獲得更好的治療效果和更小的藥物毒性反應(yīng)[2]。本綜述旨在總結(jié)5-Fu血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌患者化療療效的最新研究進(jìn)展。

15-Fu血藥濃度監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)

5-Fu作為結(jié)直腸癌化療的基石，普遍的劑量用法是根據(jù)患者體表面積計(jì)算，但并沒(méi)有科學(xué)證據(jù)顯示其合理性[1]。關(guān)于個(gè)體的體表面積與5-Fu的藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，研究顯示二者之間并無(wú)關(guān)聯(lián)[5-6]。Gamelin等[7]研究顯示，根據(jù)體表面積計(jì)算5-Fu劑量，最終有42.7%的患者達(dá)到了合適血藥濃度，46.3%的患者血藥濃度低于治療目標(biāo)值，另外11%的患者血藥濃度高于治療目標(biāo)值而出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)。Saam等[8]的研究報(bào)告了3種不同結(jié)直腸癌化療方案(FORFOX，F(xiàn)ORIRI，F(xiàn)OLFOX+貝伐單抗)患者5-Fu血藥濃度達(dá)標(biāo)的比例，結(jié)果表明根據(jù)體表面積計(jì)算5-Fu用量，各方案最終都只約有20%的患者達(dá)到了合適的治療范圍。研究表明5-Fu的代謝符合非線性藥代動(dòng)力學(xué)消除模式，5-Fu的治療效果和毒性反應(yīng)是與其實(shí)際血藥濃度密切相關(guān)的[9]。傳統(tǒng)方法中根據(jù)體表面積計(jì)算出的5-Fu劑量并不能真正反映出患者實(shí)際需要的藥物劑量，而在不同患者間100倍左右的血藥濃度差距，可能正是引起部分患者發(fā)生藥物毒性反應(yīng)和化療效果差的重要原因之一。因此以體表面積計(jì)算藥物劑量的方法并不適用于每一位結(jié)直腸癌患者。一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究顯示，根據(jù)體表面積計(jì)算5-Fu用量的結(jié)直腸癌組客觀有效率為18.3%，而監(jiān)測(cè)血藥濃度并進(jìn)行劑量調(diào)整組的客觀有效率可達(dá)33.7%(P=0.004)，兩組的中位總生存期(overall survival，OS)分別為16、22個(gè)月(P=0.08)，而嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)體表面積組患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于劑量調(diào)整組(P=0.003)[10]。在Capitain等[11]的一項(xiàng)前瞻性關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用FOLFOX方案的治療研究中，監(jiān)測(cè)血藥濃度調(diào)整劑量組的患者相較于傳統(tǒng)體表面積組患者，治療客觀有效率(69.7%比46%)更高，中位總生存期(28個(gè)月比22個(gè)月)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(16個(gè)月比10個(gè)月)都更長(zhǎng)，而3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率更低。Kline等[12]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示5-Fu血藥濃度監(jiān)測(cè)可以使早期和晚期的結(jié)直腸癌患者都獲益。因此相較于傳統(tǒng)的根據(jù)體表面積直接計(jì)算用藥劑量，通過(guò)監(jiān)測(cè)5-Fu的血藥濃度進(jìn)而去調(diào)整至合適的用量是更為合理的方法，這種個(gè)體化的用藥方案可以獲得更好的治療效果以及更小的毒性反應(yīng)。

25-Fu的血藥濃度檢測(cè)方法

早期，5-Fu的測(cè)定方法有生物測(cè)定法，薄層層析掃描法，但其特異性較差[13]，到20世紀(jì)70年代，氣液色譜法和氣相色譜-質(zhì)譜分析法發(fā)展起來(lái)[14]。近年普遍以高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)為主測(cè)定5-Fu血藥濃度，其過(guò)程需經(jīng)過(guò)分離血漿、除蛋白、定量和進(jìn)樣，約2 h完成檢測(cè)，步驟相對(duì)較復(fù)雜，費(fèi)用較高，耗費(fèi)人力，廣泛應(yīng)用于臨床有一定局限性[15]。而最新的免疫分析法的發(fā)展使 5-Fu血藥濃度的測(cè)定趨于便捷，其利用高選擇性單克隆抗體特異性測(cè)定5-Fu，只需要少量的血漿(<10 μl),耗時(shí)約11 min即可得出結(jié)果，且成本較色譜法低廉[16]。使用Olympus AU 400 ImmunoAnalyzer的測(cè)定儀可在每小時(shí)內(nèi)分析多達(dá)400個(gè)患者的樣本量。研究顯示使用免疫分析法測(cè)定5-Fu血藥濃度，其與HPLC法等測(cè)定的結(jié)果具有很好的一致性[17]。因此，免疫分析法的便捷性、準(zhǔn)確性以及較低的花費(fèi)使其在測(cè)定5-Fu血藥濃度方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，可常規(guī)應(yīng)用于臨床。

35-Fu的血藥濃度調(diào)整工具：藥時(shí)曲線下面積(AUC)

研究表明5-Fu的治療效果和毒性反應(yīng)與其藥時(shí)曲線下面積(AUC)有密切關(guān)聯(lián)[2]。AUC代表生物利用度，即藥物在人體中被吸收利用的程度，AUC大則生物利用度高，反之則低。AUC可作為藥物治療有效性和毒性反應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[18]。Kaldate等[19]通過(guò)建立AUC模型來(lái)調(diào)整5-Fu血藥濃度，使結(jié)直腸癌患者獲得了更好的治療效果和更小的毒性反應(yīng)。在持續(xù)靜脈滴注5-Fu的情況下，2 h可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(concentration at steady state，Css)，此時(shí)可通過(guò)計(jì)算穩(wěn)態(tài)血藥濃度與持續(xù)滴注時(shí)間(TCI)的乘積來(lái)得到AUC(Css ×TCI = AUC)[1]。在以5-Fu/LV為基礎(chǔ)的化療輸注方案中(FOLFOX，F(xiàn)OLFIRI)，AUC的合理目標(biāo)范圍是20～24 mg·h/L[2]。在Gamelin等[10]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，劑量調(diào)整組的患者5-Fu劑量首次根據(jù)體表面積計(jì)算，利用HPLC法測(cè)定Css，并調(diào)整5-Fu用量至目標(biāo)治療范圍(2.5～3 mg/L； AUC 20～24 mg·h/L)，94%的患者在平均4個(gè)化療周期(范圍1～10個(gè)周期)達(dá)到了目標(biāo)濃度，而在體表面積組，僅有約8%的患者達(dá)到了目標(biāo)治療濃度。在一項(xiàng)前瞻性多中心的研究中，有94%的5-Fu劑量調(diào)整組患者最終達(dá)到了5-Fu目標(biāo)濃度，而在化療第1周期中，只有4%的患者在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)[20]。因此，AUC為血藥濃度的調(diào)整提供了依據(jù)，臨床合理運(yùn)用AUC這個(gè)工具，可以使5-Fu的血藥濃度更好地達(dá)標(biāo)。

4二氫嘧啶脫氫酶(DPD)和胸腺酸合成酶(TS)與5-Fu血藥濃度及化療反應(yīng)的關(guān)系

二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是5-Fu代謝的限速酶，DPD的活性與5-Fu的血漿清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)[21]。DPD突變發(fā)生率約為3%，最常見(jiàn)的突變型為DPD*2A，DPD等位基因突變可導(dǎo)致其活性部分或完全喪失[22]。DPD的活性降低或缺乏導(dǎo)致代謝清除5-Fu減慢，可以使5-Fu的半衰期從10～15 min延長(zhǎng)到159 min[23]，5-Fu蓄積就易引起毒性反應(yīng)發(fā)生，主要有骨髓抑制、腹瀉、口腔黏膜炎及手足綜合征[24]。研究顯示，血DPD活性與5-Fu血藥濃度呈負(fù)相關(guān)，5-Fu的化療毒性與血DPD活性呈負(fù)相關(guān)而與5-Fu血藥濃度呈正相關(guān)，DPD活性在患者中呈正態(tài)分布，個(gè)體差異較大[25]。因此DPD活性可以預(yù)測(cè)5-Fu化療時(shí)其血藥濃度及化療毒性，可根據(jù)化療前DPD活性來(lái)適當(dāng)調(diào)整5-Fu的首次用量，以減輕化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。DPD活性的檢測(cè)方法主要是通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)測(cè)量血液中二氫尿嘧啶與尿嘧啶的比值(HU2/U) 來(lái)間接反映[26]，此法便捷，易于推廣應(yīng)用。

胸腺酸合成酶(thymidylate synthase，TS)是一種葉酸依賴性酶，是合成DNA所必需的前體物胸腺嘧啶脫氧核苷(dTMP)的關(guān)鍵酶，在細(xì)胞增殖中起重要的作用。抑制TS活性能抑制DNA的生物合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。5-Fu的活性代謝產(chǎn)物—氟脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)是有效的TS抑制劑，其與dUMP競(jìng)爭(zhēng)TS上的結(jié)合位點(diǎn)，使DNA的正常代謝途徑受到抑制[27]。Edler等[28]通過(guò)TS106單克隆抗體檢測(cè)862例Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性結(jié)直腸癌患者TS蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)低表達(dá)患者的生存期和總生存率較好。而有研究也表明，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，其TS表達(dá)水平較肺轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移低，對(duì)5-Fu為基礎(chǔ)的化療較敏感[29]。TS的測(cè)定方法主要有使用TS單克隆抗體的免疫組化法，以及測(cè)定TS mRNA水平的RT-PCR或Northern Blotting法。

5展望

5-Fu在50多年前已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并成為結(jié)直腸癌化療的基石。但傳統(tǒng)的以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算5-Fu用量的方法仍然普遍應(yīng)用于臨床。這種臨床應(yīng)用起來(lái)很簡(jiǎn)單的方法卻忽視了個(gè)體差異。所以，雖然使用了正確的化療藥物，部分患者卻暴露在不合適的血藥濃度之下，導(dǎo)致化療無(wú)效以及帶來(lái)藥物毒性反應(yīng)。而已有的研究表明考慮個(gè)體差異監(jiān)測(cè)5-Fu血藥濃度并調(diào)整至合適的用藥劑量可以使患者盡快達(dá)到有效的治療范圍，降低藥物毒性反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者對(duì)于化療藥物的反應(yīng)，提高總生存期。在個(gè)體化的醫(yī)療時(shí)代，對(duì)于需要化療的結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，5-Fu較窄的治療窗決定了其血藥濃度監(jiān)測(cè)是必要的。通過(guò)AUC可以及時(shí)調(diào)整5-Fu血藥濃度至治療范圍。而DPD酶和TS酶的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)化療時(shí)5-Fu的代謝情況及化療毒性。因此我們有理由相信5-Fu血藥濃度監(jiān)測(cè)以及DPD和TS活性檢測(cè)若能普遍應(yīng)用臨床，可以使化療的結(jié)直腸癌患者獲益，并可以為其他化療藥物的個(gè)體化應(yīng)用提供借鑒，使化療藥物的臨床使用更科學(xué)和規(guī)范。

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(收稿日期：2015-08-11)

【中圖分類號(hào)】R 735.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.032

通訊作者：趙春臨，E-mail：zhaochunlin@zzu.edu.cn。