魏斌 孫國(guó)文

南京市口腔醫(yī)院?南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科 南京 210008

雙膦酸鹽及其相關(guān)性頜骨壞死的機(jī)制和治療

魏斌 孫國(guó)文

南京市口腔醫(yī)院?南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科 南京 210008

雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（BRONJ）是長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)性骨髓瘤以及乳腺癌、前列腺癌和肺癌等其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引起的骨相關(guān)性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥。BRONJ的發(fā)生發(fā)展與一些因素密切相關(guān)，譬如雙膦酸鹽的效能、用藥方式、牙拔除和不良義齒修復(fù)等。美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)在2007年對(duì)BRONJ進(jìn)行了定義、分級(jí)并頒布其治療指南，在2009年和2014年進(jìn)對(duì)其行了更新。盡管BRONJ在國(guó)際上引起了廣泛的重視，但其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，治療措施也存在著較大的爭(zhēng)議。本文就雙膦酸鹽及其相關(guān)性頜骨壞死的機(jī)制和治療等研究進(jìn)展作一綜述。

雙膦酸鹽； 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死； 發(fā)病機(jī)制； 治療措施

雙膦酸鹽是抑制骨吸收的一線藥物，臨床上常用于骨質(zhì)疏松癥、骨腫瘤以及乳腺癌、前列腺癌和肺癌等其他惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引起的骨相關(guān)

性疾病[1]。盡管目前還沒(méi)有研究表明雙膦酸鹽能降低癌癥患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但其可減輕癌癥晚期骨轉(zhuǎn)移所引起的并發(fā)癥，有利于改善患者的生活質(zhì)量[2]；然而隨著雙膦酸鹽的長(zhǎng)期使用，患者會(huì)出現(xiàn)頜骨骨壞死這一嚴(yán)重的并發(fā)癥。雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate-related of osteonecrosis of the jaw，BRONJ）由Marx在2003年提出，這一觀點(diǎn)得到了國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可和重視。2007年，美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）對(duì)BRONJ進(jìn)行了定義、分級(jí)并頒布其治療指南。2009年，AAOMS對(duì)其進(jìn)行了更新，加強(qiáng)了對(duì)BRONJ的基礎(chǔ)性研究；2014年，AAOMS對(duì)其再次更新。近年來(lái)，一些抗血管生成藥物及其他抑制骨吸收藥物（狄諾塞麥）[3]引發(fā)的頜骨壞死越來(lái)越多，故AAOMS將BRONJ更改為藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），擴(kuò)大了頜骨壞死的定義范圍，但其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與治療措施并無(wú)變化[4]。

1 BRONJ的危險(xiǎn)因素

1.1 雙膦酸鹽的效能

雙膦酸鹽根據(jù)其側(cè)鏈的不同，可分為含氮類及非含氮類兩大類。含氮類雙膦酸鹽藥物包括帕米膦酸二鈉、唑來(lái)膦酸鈉和阿倫膦酸鈉等，非含氮類雙膦酸鹽藥物包括依替膦酸鈉、氯膦酸鈉和替魯膦酸鈉等。含氮類雙膦酸鹽引起的頜骨壞死率明顯高于非含氮類雙膦酸鹽[5]。

1.2 雙膦酸鹽的用藥方式

雙膦酸鹽的用藥分為靜脈用藥和口服用藥。雙膦酸鹽靜脈注射常用于治療惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移，頜骨壞死的累計(jì)發(fā)生率為0.8％~12％；口服雙膦酸鹽常用于治療骨質(zhì)疏松，有利于預(yù)防圍絕經(jīng)后女性髖骨骨折，頜骨壞死的發(fā)生率為0.01％~ 0.04％[6]，遠(yuǎn)低于靜脈用藥所造成的頜骨壞死。

1.3 雙膦酸鹽與拔牙

在接受雙膦酸鹽治療期間伴有牙拔除患者，發(fā)生頜骨壞死是未進(jìn)行牙拔除患者的16~44倍[7]。

1.4 不良義齒修復(fù)引起的黏膜損傷

不良義齒修復(fù)引起的黏膜損傷，創(chuàng)口經(jīng)久不愈，口腔細(xì)菌經(jīng)創(chuàng)口大量進(jìn)入暴露的骨面，加快了死骨的產(chǎn)生[8]。

1.5 局部解剖

BRONJ好發(fā)于口腔內(nèi)黏膜覆蓋較薄且血運(yùn)較差的頜骨組織。在下頜的發(fā)生率（65％，主要是下頜骨舌面）是上頜（26％，主要是腭隆突和牙槽嵴）的2倍，上下頜同時(shí)發(fā)生率為9％[9]。

1.6 易患基因

Sarasquete等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，帶有細(xì)胞色素氧化酶P450（cytochrome oxidase P450，CyP450）2C8基因的患者接受雙膦酸鹽治療更易患BRONJ，通過(guò)這種基因檢測(cè)，可以有效地篩查BRONJ易患人群。

2 BRONJ的發(fā)病機(jī)制

BRONJ是雙膦酸鹽治療后的一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，但BRONJ是如何產(chǎn)生的及其發(fā)病機(jī)制，迄今仍然還不完全清楚，其可能的機(jī)制如下。

2.1 抑制破骨細(xì)胞的骨吸收

雙膦酸鹽通過(guò)抑制破骨細(xì)胞3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，阻礙破骨細(xì)胞蛋白的異戊烯化，從而抑制破骨細(xì)胞引導(dǎo)的骨吸收作用。由于雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，使骨生成與骨吸收平衡發(fā)生失調(diào)，容易導(dǎo)致死骨的形成。同時(shí)，正常的生物力負(fù)荷導(dǎo)致的骨局部微小創(chuàng)傷也得不到修復(fù)，反過(guò)來(lái)又會(huì)加快死骨的形成[11]。

2.2 抗血管生成

體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示：雙膦酸鹽可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的程序性死亡[12]，導(dǎo)致血管生成受到抑制；可能造成頜骨局部缺血，引起軟組織和骨組織壞死。

2.3 感染

壞死骨病變組織病理切片顯示，放線菌菌群釋放的大量細(xì)菌毒素和炎癥因子可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞程序性死亡，從而導(dǎo)致死骨[11]。

3 BRONJ的治療

為了更好的治療BRONJ，AAOMS在2009年給出了BRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)前或曾經(jīng)有雙膦酸鹽治療史；②頜骨壞死并無(wú)好轉(zhuǎn)且持續(xù)8周以上；③頭頸部無(wú)放療史?；颊咄瑫r(shí)滿足上述三個(gè)條件即可診斷為BRONJ。有關(guān)BRONJ進(jìn)行的分級(jí)及其對(duì)應(yīng)的治療指導(dǎo)原則和分級(jí)如下[4]。

1）有危險(xiǎn)傾向 已經(jīng)接受雙膦酸鹽靜脈或者口服給藥的患者，頜面部未發(fā)現(xiàn)明顯壞死骨。

2）第0階段 患者頜面部未發(fā)現(xiàn)壞死骨，伴有不典型的癥狀或者是臨床檢查發(fā)現(xiàn)：非牙源性疼痛；下頜骨疼痛或麻木，放射到顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)；上頜竇疼痛；感覺(jué)神經(jīng)功能發(fā)生變化。非慢性牙周炎引起的牙槽骨吸收和牙齒松動(dòng)，非齲源性牙髓壞死造成的根尖周或牙周瘺管。

3）第1階段 患者無(wú)明顯臨床癥狀，頜面部存在暴露的壞死骨，但不伴感染。

4）第2階段 患者的頜面部存在暴露的壞死骨并伴有感染，臨床表現(xiàn)為暴露的死骨周圍組織紅腫、劇烈疼痛以及伴或不伴膿液溢出。

5）第3階段 患者的頜面部存在暴露的死骨，創(chuàng)口長(zhǎng)期不愈，伴有劇烈疼痛和感染及以下一點(diǎn)或多點(diǎn)：①死骨的暴露范圍不止涉及牙槽骨，還累及下頜支和顴骨等其他部位；②頜骨病理性骨折；③可探及通往頜骨死骨的竇道；④口腔與上頜竇相通或者是口鼻相通；⑤溶骨性病變延伸至下頜下緣或上頜竇竇底等頜面部骨質(zhì)，未侵入到顱骨。

與BRONJ分級(jí)相對(duì)應(yīng)的治療措施[4]如下。

1）有危險(xiǎn)傾向 患者未出現(xiàn)任何癥狀，無(wú)需接受任何治療，但是需告知患者雙磷酸藥物治療可能引發(fā)的BRONJ及其臨床癥狀，以便患者及時(shí)復(fù)診。

2）第0階段 患者未出現(xiàn)典型癥狀，采取對(duì)癥治療。對(duì)于局部的一些危險(xiǎn)因素，如齲病和牙周病，盡量采取保守治療。

3）第1階段 為了預(yù)防口腔內(nèi)暴露的死骨發(fā)生感染，患者需使用有抗菌作用的含漱液口腔含漱（體積分?jǐn)?shù)0.12％或2.0％的氯己定），注意保持口腔清潔。每3個(gè)月臨床隨訪。

4）第2階段 患者口腔內(nèi)暴露的死骨發(fā)生感染，口腔抗菌含漱液含漱（體積分?jǐn)?shù)0.12％或2.0％的氯己定）及全身給予抗菌藥物治療。同時(shí)必要時(shí)可以采用手術(shù)清創(chuàng)，以緩解炎癥對(duì)周圍軟組織的刺激。

5）第3階段 進(jìn)行外科清創(chuàng)平滑暴露的死骨面，以減少對(duì)相鄰軟組織的刺激，或者實(shí)行死骨切除術(shù)，同時(shí)長(zhǎng)期使用抗菌藥物控制急性感染與緩解疼痛。

盡管AAOMS對(duì)BRONJ做出的以上分級(jí)及對(duì)應(yīng)的治療指導(dǎo)原則，在很大的程度上有利于臨床醫(yī)生采取更加合理的規(guī)范化的治療，但至今有關(guān)BRONJ的治療仍存在廣泛的爭(zhēng)議[6]，還沒(méi)有統(tǒng)一的治療指導(dǎo)原則。目前，BRONJ的治療大致分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療，其中手術(shù)治療又分為保守手術(shù)治療、擴(kuò)大手術(shù)治療和激光手術(shù)治療[2]。

BRONJ的非手術(shù)治療常用于治療第0、1和2階段的患者，主要治療措施有保持口腔清潔，定期的牙齒檢查，體積分?jǐn)?shù)0.12％或2.0％的氯己定含漱液含漱，抗菌藥物控制炎癥和控制疼痛等；然而單純地保守治療或者是藥物治療，死骨暴露的創(chuàng)口愈合率很低，僅僅是對(duì)創(chuàng)口起到穩(wěn)定或者是輕微改善的效果[13]。Freiberger等[14]利用高壓氧療法（202.65 kPa，每天2次，40個(gè)療程）配合傳統(tǒng)的非手術(shù)療法治療BRONJ，盡管對(duì)創(chuàng)口愈合無(wú)明顯效果，但卻可以緩解患者疼痛和提高患者的生活質(zhì)量。

BRONJ的手術(shù)治療常用于階段3和階段2中抗菌藥物治療無(wú)效的患者。保守手術(shù)治療：是指死骨已形成并通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)死骨與正常骨已分離，僅需局部淺表清創(chuàng)即可將死骨取出。研究[13]顯示，保守手術(shù)治療配合抗菌藥物治療，黏膜愈合率超過(guò)50％。擴(kuò)大手術(shù)治療：是指在全麻狀態(tài)下，切除所有已經(jīng)發(fā)生壞死骨組織及其相鄰的部分頜骨組織，以此來(lái)阻止壞死骨侵犯健康骨組織，同時(shí)創(chuàng)口愈合率也提到了提高[15]。激光手術(shù)治療：手術(shù)治療也包括激光治療。有學(xué)者[16]應(yīng)用鉺:釔-鋁石榴石激光周期性的低水平激光（lowlevel laser therapy，LLLT）治療BRONJ取得了良好的效果。LLLT治療不僅能夠消融壞死骨，所產(chǎn)生的高溫對(duì)臨近組織也不會(huì)產(chǎn)生影響，同時(shí)還具有殺菌作用和生物活化功能，促進(jìn)骨組織和軟組織的愈合，黏膜愈合率達(dá)87.5％。

4 小結(jié)

目前，隨著腫瘤發(fā)生率的不斷提高，臨床上使用高劑量雙膦酸鹽治療腫瘤患者[17]，導(dǎo)致近年來(lái)BRONJ的發(fā)病與日俱增[18]，越來(lái)越受到人們的重視。至今，有關(guān)BRONJ的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，其治療也缺乏統(tǒng)一的治療原則。雖然現(xiàn)在的結(jié)果有表明，從長(zhǎng)期的效果來(lái)看，手術(shù)治療方法要明顯優(yōu)于非手術(shù)治療方法[19]，但仍需要更多的隨機(jī)性對(duì)照試驗(yàn)來(lái)提供更加有利的證據(jù)。

[1] Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel[J]. Ann Oncol, 2008, 19(3):420-432.

[2] Rupel K, Ottaviani G, Gobbo M, et al. A systematic review of therapeutical approaches in bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ) [J]. Oral Oncol, 2014, 50(11):1049-1057.

[3] Qi WX, Tang LN, He AN, et al. Risk of osteone-crosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials[J]. Int J Clin Oncol, 2013, 19(2):403- 410.

[4] Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, et al. American association of oral and maxillofacial surgeons. american association of oral and maxillofacial surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw—2014 update[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2014, 72(10):1938-1956.

[5] Lee SH, Chan RC, Chang SS, et al. Use of bisphosphonates and the risk of osteonecrosis among cancer patients: a systemic review and meta-analysis of the observational studies[J]. Support Care Cancer, 2014, 22(2):553-560.

[6] Bagan J, Scully C, Sabater V, et al. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with intravenous bisphosphonates(BRONJ): a concise update[J]. Oral Oncol, 2009, 45(7):551-554.

[7] Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E, et al. Longitudinal cohort study of risk factors in cancer patients of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(32):5356-5362.

[8] Kyrgidis A. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in randomized clinical trials[J]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 119(1):253-254.

[9] Vescovi P, Campisi G, Fusco V, et al. Surgery-triggered and non surgery-triggered bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws(BRONJ): a retrospective analysis of 567 cases in an Italian multicenter study[J]. Oral Oncol, 2011, 47(3):191- 194.

[10] Sarasquete ME, González M, San Miguel JF, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis: genetic and acquired risk factors[J]. Oral Dis, 2009, 15(6):382- 387.

[11] Boff RC, Salum FG, Figueiredo MA, et al. Important aspects regarding the role of microorganisms in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws[J]. Arch Oral Biol, 2014, 59(8):790-799.

[12] Walter C, Pabst A, Ziebart T, et al. Bisphosphonates affect migration ability and cell viability of HUVEC, fibroblasts and osteoblasts in vitro[J]. Oral Dis, 2011, 17(2):194-199.

[13] Ferlito S, Puzzo S, Palermo F, et al. Treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: presentation of a protocol and an observational longitudinal study of an Italian series of cases[J]. Br J Oral Maxillofac Surg, 2012, 50(5):425-429.

[14] Freiberger JJ, Padilla-Burgos R, McGraw T, et al. What is the role of hyperbaric oxygen in the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a randomized controlled trial of hyperbaric oxygen as an adjunct to surgery and antibiotics[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2012, 70(7):1573-1583.

[15] Stockmann P, Burger M, von Wilmowsky C, et al. The outcome after surgical therapy of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw—results of a clinical case series with an average follow-up of 20 months[J]. Clin Oral Investig, 2014, 18(4):1299- 1304.

[16] Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, et al. Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws(ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT)[J]. Lasers Med Sci, 2010, 25(1):101-113.

[17] Najm MS, Solomon DH, Woo SB, et al. Resource utilization in cancer patients with bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw[J]. Oral Dis, 2014, 20(1):94-99.

[18] Walter C, Sagheb K, Bitzer J, et al. Analysis of reasons for osteonecrosis of the jaws[J]. Clin Oral Investig, 2014, 18(9):2221-2226.

[19] Lemound J, Eckardt A, Kokemüller H, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: reliable soft tissue reconstruction using a local myofascial flap[J]. Clin Oral Investig, 2012, 16(4): 1143-1152.

（本文采編 王晴）

Mechanism and treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw

Wei Bin, Sun Guowen. (Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Nanjing Stomatological Hospital, The Affiliated Stomatological Hospital of Medical School, Nanjing University, Nanjing 210008, China)

This study was supported by Jiangsu Provincial Clinical Medicine of Science and Technology project(BL2013005), Project of Health Department of Jiangsu Province(H201441), Science and Technology Development Project of Nanjing(201503038) and Key Project supported by Medical Science and Technology Development Foundation, Nanjing Department of Health(ykk13150).

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ) is a severe complication that occurs frequently in patients subjected to long-term bisphosphonate treatment for osteoporosis, multiple myeloma, and other skeletal-related events induced by metastatic malignant diseases, such as breast, prostate, and lung cancers. The development of BRONJ is associated with some risk factors, such as bisphosphonate potency and administration model, dental extraction, and poorfitting dentures. The definition, staging, and treatment guidelines of patients with BRONJ were established by the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons in 2007 and then updated in 2009 and 2014. Although BRONJ has been extensively investigated, the pathogenesis of this disease has yet to be fully elucidated, and corresponding treatments have remained controversial. This article briefly introduces new insights into the pathogenesis and treatments of BRONJ.

bisphosphonate； bisphosphonate-related of osteonecrosis of the jaw； pathogenesis； treatment measures

R 782

A

10.7518/gjkq.2016.04.016

2015-12-05；

2016-04-19

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)項(xiàng)目（BL2013005）；江蘇省衛(wèi)生廳課題項(xiàng)目（H201441）；南京市科技發(fā)展計(jì)劃（201503038）；南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃（ykk13150）

魏斌，碩士，Email：weibinnh@163.com

孫國(guó)文，副教授，博士，Email：guowensun@yahoo.com