張朋，趙瑩，楊舒婷，李江

(吉林大學口腔醫(yī)學院口腔修復科，吉林長春130021)

舍格倫綜合征病因和發(fā)病機制及AQP5在其中的作用

張朋，趙瑩，楊舒婷，李江

(吉林大學口腔醫(yī)學院口腔修復科，吉林長春130021)

舍格倫綜合征是一種具有獨特特征且臨床癥狀多樣的慢性自身免疫性疾病。該病在臨床上分為原發(fā)和繼發(fā)兩類，從局部外分泌腺病變到系統(tǒng)性免疫疾病、淋巴瘤等均可發(fā)生，嚴重影響患者生活質(zhì)量。關(guān)于該病的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，有許多問題有待進一步研究。

舍格倫綜合征；自身免疫性疾病；發(fā)病機制；AQP5

1933年，瑞典醫(yī)生Sj?gren描述了干燥性角結(jié)膜炎及相關(guān)臨床癥狀，此后該描述成為舍格倫綜合征-即干燥綜合征的主要依據(jù)。舍格倫綜合征(Sj?gren's syndrome，SS)是一種以慢性涎腺炎、干燥性角膜炎和口干癥為主要臨床表現(xiàn)，病因不明的自身免疫性疾病。該病在臨床上分原發(fā)和繼發(fā)兩類：只表現(xiàn)為干燥綜合征，即病變僅限于唾液腺、淚腺等外分泌腺者稱為原發(fā)性舍格倫綜合征(Primary SS，pSS)；而伴發(fā)類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病等其他自身免疫性疾病者稱為繼發(fā)性舍格倫綜合征(Secondary SS，sSS)。該病在病因、診斷及治療方面有許多問題亟待進一步研究。本文針對SS病因和發(fā)病機制以及AQP5在其中的作用加以論述。

1 SS臨床表現(xiàn)

SS病程較長，多見于40歲以上的中老年女性，約為男性患者的9倍。主要癥狀為口干、眼干、唾液腺及淚腺腫大。由于淚腺分泌功能下降引起干燥性角結(jié)膜炎，淚腺腫大可致睜眼困難，瞼裂縮小。由于腺泡細胞萎縮，唾液分泌減少進而引起口腔干燥，表現(xiàn)為唇干、口腔發(fā)粘、味覺異常，易引起口腔黏膜真菌及病毒感染等，影響咀嚼、吞咽和言語功能。此外，呼吸道及皮膚外分泌腺也可累及，引起鼻黏膜、喉、支氣管及皮膚干燥癥狀。SS可同時伴有其他結(jié)締組織病及系統(tǒng)疾病，約50%的患者伴有類風濕性關(guān)節(jié)炎，10%的患者伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，病情嚴重者出現(xiàn)嚴重內(nèi)臟病變。

臨床上SS的診斷指標缺乏統(tǒng)一性和特異性，由于典型臨床癥狀出現(xiàn)時間晚，給疾病的早期診斷、治療及預防帶來諸多困難。因此SS發(fā)病機制的研究對于其早期診斷、治療及預防各方面具有重要意義。

2 SS病因

關(guān)于SS的病因一直存有爭議，可能與遺傳、病毒和性激素等因素有關(guān)[1]。同一家族兩個或兩個以上成員發(fā)生此癥狀已被報道，這提示SS發(fā)病存在遺傳易感性，雙胞胎發(fā)生SS更有力的支持這一觀點。分子免疫遺傳學表明大多數(shù)pSS患者攜帶DQA*0501等位基因，這提示基因可能是SS發(fā)生的決定性因素。Lessard等[2]的研究顯示在HLA區(qū)域已知的關(guān)聯(lián)基因是多拷貝的，特別是HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0201和HLA-DRB*0301，被認為是pSS的最危險基因因素。此外也發(fā)現(xiàn)了HLA區(qū)域之外的危險位點，包括：ΙRF5、STAT4和ΙL-12A(均參與ΙFN信號)，BLK和CXCR5(對于B細胞功能和抗體產(chǎn)生有重要作用)，TNFAΙP3相關(guān)蛋白基因(參與NF-kB通路的負性調(diào)節(jié))。另外，Altorok等[3]對SS患者進行了表觀基因組DNA甲基化研究，發(fā)現(xiàn)幼稚CD4+T細胞中一些基因DNA甲基化發(fā)生改變，這可能涉及SS的發(fā)病機制。這些發(fā)現(xiàn)表明遺傳易感性可能是疾病發(fā)生或持續(xù)的關(guān)鍵因素。但是，在確切的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)之前，在這方面仍需要進一步的探索。

病毒感染長期以來被認為是SS的始動因素。在SS患者的唾液腺組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的病毒包括：巨細胞病毒、EBV、逆轉(zhuǎn)錄病毒、人類皰疹病毒-6，8、人類T淋巴細胞病毒-1以及柯薩奇病毒。在這方面，需要強調(diào)的是三級淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)在自身免疫發(fā)展中的關(guān)鍵作用。對于遺傳易感的個體，慢性病毒感染使TLS致敏，使其成為去除自身抗原耐受的位點，隨后發(fā)生自身反應(yīng)性B細胞的分化[4]。Croia等[5]的研究提示潛在的EBV感染和EBV再活化均是唾液腺組織中生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)的主要特征。所以，異位淋巴結(jié)構(gòu)(ELS)似乎是保護EBV的微環(huán)境。感染EBV的漿細胞表現(xiàn)出抗Ro52的反應(yīng)提示抗EBV的體液免疫反應(yīng)發(fā)生在ELS中，并有助于自身免疫耐受的去除，這可能是由于病毒蛋白和自身抗原之間的分子模擬。Szymula等[6]首次研究了分子模擬在Ro60反應(yīng)性T細胞活化中的作用，提示免疫反應(yīng)的失調(diào)可能參與自身免疫性疾病的發(fā)病。分子模擬使得針對病毒的免疫反應(yīng)同時引起組織特異性的免疫反應(yīng)，導致細胞和組織的破壞，引起自身免疫的發(fā)展，然后，即使在沒有啟動病毒存在的情況下，該過程仍可持續(xù)發(fā)生。

大多數(shù)SS患者發(fā)生在女性更年期，提示性激素的免疫調(diào)節(jié)特性參與SS的發(fā)生發(fā)展。雌激素是一種免疫刺激物，在淋巴細胞的生長、分化、增殖、抗原提呈、細胞因子與抗體的產(chǎn)生以及細胞的存活和凋亡中發(fā)揮作用[7]。在唾液腺組織和培養(yǎng)的人非腫瘤性唾液腺上皮細胞中檢測到雌激素受體(ER)及其mRNA[8]。Mariette等[9]認為雌激素缺乏引起SS，他們的研究發(fā)現(xiàn)SS小鼠過度表達促進自身抗體產(chǎn)生及細胞因子釋放的轉(zhuǎn)錄因子RbAP48，從而使細胞表達HLAⅡ及共刺激分子，激活先天免疫。給予sSS模型小鼠正常劑量的雌激素，阻止了唾液腺炎的發(fā)展。這些均表明長期雌激素不足可能引起自身免疫性外分泌腺體病。但與雌激素結(jié)合后的ER是否參與唾液腺水的分泌和轉(zhuǎn)運目前尚無報道。哪些藥物可激活ER的信號轉(zhuǎn)導通路，ER激活后將影響哪些關(guān)鍵分子的表達和活性，及具體調(diào)控涎腺分泌功能的作用機制尚需進一步研究。

3 SS發(fā)病機制

盡管有大量關(guān)于SS發(fā)生的根本原因的研究，但其發(fā)病機制仍不是十分明確，而目前一致認同的是在SS患者中發(fā)生以下四個病變過程：(1)外源性因素的啟動；(2)唾液腺上皮細胞的破壞；(3)T淋巴細胞遷移和外分泌腺體內(nèi)淋巴細胞的浸潤；(4)B淋巴細胞超常反應(yīng)以及類風濕因子與抗Ro(SS-A)和La(SS-B)抗體的產(chǎn)生[10]。

越來越多的證據(jù)開啟了上皮細胞在pSS發(fā)病機制中的核心作用[11]。唾液腺上皮細胞(SGECs)能夠調(diào)解局部自身免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生、維持和發(fā)展。此外，關(guān)于小唾液腺組織和長期培養(yǎng)SGECs的研究顯示，SS患者上皮細胞表達過多參與先天(如TLRs和CD91分子)和后天免疫反應(yīng)的免疫分子，在這種背景下，已經(jīng)證明SGECs表達功能性MHC分子、B7和CD40共刺激分子、粘附分子、Fas和Fas配體細胞凋亡相關(guān)分子、促炎細胞因子、淋巴細胞分化相關(guān)細胞因子以及趨化因子[12-13]。對于遺傳易感的個體，感染(主要是病毒感染)作為觸發(fā)，與其他因素共同引起上皮細胞的混亂。首先，病毒感染由于先天免疫反應(yīng)被模式識別受體(PRR)識別，激活Toll樣受體(TLR)通路(TLR3,7,9)。Kyriakidis等[14]的研究證明TLR3通過ΙFNβ通路上調(diào)SGECs中的Ro52、Ro60和La。Ro52的后期誘導也伴隨蛋白質(zhì)的細胞核再分配。這種機制激活SGECs中的自身抗原的合成，進而通過上皮細胞的裂解而呈現(xiàn)。先天免疫反應(yīng)、細胞凋亡和SS-A RNA復合物刺激漿細胞性樹突細胞(pDCs)產(chǎn)生高水平的ΙFN，ΙFN刺激上皮細胞、單核細胞、中性粒細胞和樹突細胞產(chǎn)生BAFF，導致B細胞的增殖和分化以及自身抗體的產(chǎn)生。

盡管SS被認為是T細胞介導的疾病，但病變程度不同，局部浸潤細胞的組成也不同，輕微病變以T細胞為主，嚴重病變以B細胞為主，有研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)T細胞(Tregs)在中度病變中占主導作用[15-16]。雖然，Th1反應(yīng)被認為在SS自身免疫病變中占主導地位，但有證據(jù)表明Th2是輕微病變中主要的細胞因子，同時Th17反應(yīng)已被證明與病變嚴重程度相關(guān)[17-19]。另一個參與T細胞和B細胞之間交流的T細胞亞群是濾泡性輔助T細胞(Tfh)，它們似乎與生發(fā)中心嚴重程度和病程期間外分泌腺癥狀的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。由于BAFF刺激B細胞成熟和分化，使T細胞耐受性被病毒感染打破，導致自身反應(yīng)性T細胞的活化。BAFF刺激B細胞活化產(chǎn)生自身反應(yīng)性記憶B細胞，向T細胞呈遞抗原。所有通路的強大刺激導致B細胞的異?；钚?、多克隆γ球蛋白的產(chǎn)生和自身抗體的出現(xiàn)。獲得性免疫系統(tǒng)通過記憶淋巴細胞和抗體保持免疫活性，腺體外臨床癥狀的發(fā)生可能由于淋巴細胞浸潤到其他組織或自身抗體的產(chǎn)生引起。

4 AQP5 與SS

AQP5對水分子具有高度通透性，作為自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控涎腺分泌過程的跨膜蛋白，參與了唾液和淚液的分泌，并被認為在SS發(fā)病機制中具有特定的生理作用。受影響腺體的組織學檢查發(fā)現(xiàn)有50%～60%的腺實質(zhì)組織由于細胞凋亡而破壞。Fox等[20]得出的結(jié)論是：剩余腺體組織一定是由于膽堿能神經(jīng)纖維釋放神經(jīng)遞質(zhì)或腺體細胞信號通路的“癱瘓”而失去活力。近期有研究表明SS患者淚腺和唾液腺中存在毒蕈堿M3乙酰膽堿受體(M3R)自身抗體，這可能阻止傳出神經(jīng)和腺體細胞之間突觸的釋放，導致唾液分泌減少[20]。Lin等[21]關(guān)于模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)M3R影響AQP5的分布，導致唾液分泌障礙。Lee等[22]通過對人頜下腺細胞的研究表明抗M3R自身抗體與受體的結(jié)合抑制了AQP5向胞膜的轉(zhuǎn)運，導致SS患者唾液分泌受損。Wu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)白芍總甙通過上調(diào)AQP5及其mRNA的表達可以改善NOD小鼠頜下腺的病理損害。由此可知，以AQP5為靶點治療SS的相關(guān)研究如獲成功，有望進入臨床應(yīng)用。

5 小結(jié)

舍格倫綜合征的發(fā)病是多因素引起的，可能受到遺傳、病毒感染與性激素等多因素的影響。關(guān)于其發(fā)病機制，近年來的研究越來越多，雖然有了很深刻的認識，但確切的機制仍需進一步探討。其中，AQP5在SS發(fā)病機制中的作用越來越受到重視，而以AQP5為靶點的相關(guān)研究很可能為治療SS帶來新的希望。

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Etiology and pathogenesis of Sj?gren's syndrome and the role of AQP5 in the disease.

ZHANG Peng,ZHAO Ying, YANG Shu-ting,LI Jiang.Department of Prosthodontics,School/Hospital of Stomatology,Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

Sj?gren's syndrome is a chronic autoimmune disease with unique features and varied clinical manifestations.The syndrome is usually classified as either“primary”or“secondary”and may involves local exocrinopathy, systemic autoimmune disease and lymphoma,which has serious influence on the quality of life in patients.Up to now, the etiology and pathogenesis of Sj?gren's syndrome has not been fully elucidated,with lots of problems needed to be further studied.

Sj?gren's syndrome;Autoimmune disease;Pathogenesis;AQP5

R442.8

A

1003—6350（2016）13—2171—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.036

2015-11-09)

吉林省科學技術(shù)廳項目（編號：YYZX201241、201115106)

李江。E-mail：ljiang@jlu.edu.cn