劉佳佳　劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科　河南 鄭州　450052)

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甲氨蝶呤在強(qiáng)直性脊柱炎治療中的應(yīng)用

劉佳佳劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科河南 鄭州450052)

【關(guān)鍵詞】強(qiáng)直性脊柱炎；甲氨蝶呤；療效

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)系脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA)中重要的一類炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前證明治療有效的藥物主要有非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、TNF-α抑制劑、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine， SASP)等[1]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的錨定用藥，在抑制骨侵蝕、延緩關(guān)節(jié)破壞方面有著至關(guān)重要的地位。但是，其對于同為慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病的強(qiáng)直性脊柱炎的療效尚存爭議，成為風(fēng)濕病學(xué)家不斷探索的話題。目前關(guān)于MTX治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果研究有限，本研究對MTX治療AS的效果進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1強(qiáng)直性脊柱炎

AS是一種慢性炎癥性疾病，主要累及中軸關(guān)節(jié)，伴或不伴外周關(guān)節(jié)受累，以炎性腰背痛為主要臨床表現(xiàn)，可引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害及功能障礙，從而影響生活質(zhì)量[2]。其與銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(reactive arthritis)、腸病性關(guān)節(jié)炎(enteropathic arthritis)和未分化關(guān)節(jié)炎(undifferentiated spondyloarthritis，uSpA)同屬于SpA。AS的發(fā)生與HLA-B27基因密切相關(guān)，多見于中青年男性。除關(guān)節(jié)癥狀外，AS亦可以引起急性前葡萄膜炎、主動脈瓣關(guān)閉不全、心臟傳導(dǎo)阻滯、間質(zhì)性肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟受累(IgA腎病)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。目前該病的藥物治療以NSAIDs、TNF-α抑制劑和SASP為主。

2甲氨蝶呤

MTX為葉酸類似物，能競爭性抑制二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，使二氫葉酸(dihydrofolate，DHF)向體內(nèi)重要的一碳單位載體四氫葉酸(tetrahydrofolate，THF)轉(zhuǎn)化受限，阻止了嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移，從而抑制DNA的生物合成[3]。此外，MTX還可通過抑制5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸(AIcAR)轉(zhuǎn)甲酰酶(AⅢc)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)AIcAR的聚集，繼而抑制腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和腺苷酸脫氨酶(adenosine monophophate deaminase，AMPD)，使細(xì)胞內(nèi)腺苷及腺苷酸濃度增加。腺苷與特異性受體結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，從而產(chǎn)生免疫抑制，達(dá)到抗炎效果[4]。MTX的上述效應(yīng)是它抗炎作用的關(guān)鍵。因?yàn)檫@種機(jī)制，MTX也被廣泛應(yīng)用于腫瘤性疾病及其他風(fēng)濕性疾病的治療。

在RA治療中，MTX可降低疾病活動度，抑制關(guān)節(jié)破壞，從而改善關(guān)節(jié)功能和患者生活質(zhì)量，目前已成為RA治療首選的改善病情的抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti-rheumatology drugs，DMARDs)。同樣，MTX作為PsA治療首選的DMARDs，可顯著減少患者關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子基因表達(dá)，對外周關(guān)節(jié)炎、皮膚和指(趾)甲病變療效確切[5]。有研究證明，MTX雖對于腸病性關(guān)節(jié)炎中軸關(guān)節(jié)癥狀療效不佳，卻對其外周關(guān)節(jié)炎有一定作用[6]。但MTX對AS的療效尚存爭議。

3強(qiáng)直性脊柱炎的治療

NSAIDs為目前AS治療中最常用且療效確切的藥物，可緩解患者的疼痛及晨僵癥狀，卻不能減輕MRI上的骨髓水腫，但持續(xù)應(yīng)用可以改善脊柱活動度、降低血沉及預(yù)防新骨的形成[7-9]。判斷其是否有效的觀察期為2周，如果連續(xù)2周NSAIDs無效，則需考慮應(yīng)用TNF-α抑制劑。TNF-α抑制劑為新興的SpA靶向治療藥物，它的出現(xiàn)為SpA治療發(fā)展中的里程碑。其雖不能抑制放射學(xué)新骨形成，但可以減輕MRI上的脊柱炎癥[10-11]。沙利度胺可以通過促進(jìn)TNF-α相關(guān)的mRNA降解，達(dá)到類似TNF-α抑制劑的作用[12]。亦有研究表明SASP對于AS的外周關(guān)節(jié)炎有輕微改善作用[13]。

相對于療效確切的上述藥物，MTX治療AS的效果尚缺乏共識，近年來少有高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表?？v觀已發(fā)表的多個小樣本量的研究，其結(jié)果各不相同，甚至相互矛盾。

Altan等[14]對AS患者進(jìn)行為期12個月的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中，51例患者被隨機(jī)分成單用萘普生組和萘普生聯(lián)合MTX(7.5 mg/周)組，主要觀察晨僵、日間及夜間疼痛程度、患者及醫(yī)生疾病活動度評估、附著點(diǎn)炎指數(shù)、功能指數(shù)及脊柱炎指數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者之間比較，只有醫(yī)生疾病活動度評估改善情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨后，Roychowdhury等[15]也進(jìn)行了1項AS患者M(jìn)TX(10 mg/周)與安慰劑對照的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，24個月后發(fā)現(xiàn)兩組各項終點(diǎn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Gonzalez-Lopez等[16]的臨床對照試驗(yàn)卻得出了不同的結(jié)果，35例患者隨機(jī)分為NSAIDs聯(lián)合MTX組(7.5 mg/周)與NSAIDs聯(lián)合安慰劑組，緩解被定義為觀察終點(diǎn)的7個指標(biāo)中至少有5個指標(biāo)改善超過20%，且其他指標(biāo)加重不超過20%。這7個指標(biāo)分別為晨僵、身體健康指數(shù)評分、BASDAI、BASFI、患者總體評分、醫(yī)生總體評分、HAQ評分。其發(fā)現(xiàn)兩組緩解率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后比較，聯(lián)合MTX組脊柱疼痛、身體健康指數(shù)評分、BASDAI、BASFI、患者總體評分、醫(yī)生總體評分、HAQ評分等方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而聯(lián)合安慰劑組只有BASDAI差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

上述3項關(guān)于MTX治療AS的研究得出的結(jié)論不盡相同，為了系統(tǒng)評價MTX在AS治療中的地位，近年來發(fā)表了多項基于上述研究的薈萃分析。其中1項2013年發(fā)表在Cochran上的Meta分析[17]顯示MTX對于AS的治療并無明顯效果。

考慮上述3項觀察試驗(yàn)中MTX用量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于RA患者中的常規(guī)用量，Haibel等[18]納入20例難治性中軸型AS患者，皮下注射MTX(15～20 mg/周)，16周后發(fā)現(xiàn)治療前后ASAS及BASDAI、C反應(yīng)蛋白的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

眾所周知，在RA的治療中，MTX與TNF-α抑制劑具有協(xié)同作用。為探索這種協(xié)同作用是否亦存在于SpA的治療中，2007年的1項研究表明MTX聯(lián)合TNF-α治療AS的療效優(yōu)于TNF-α單藥治療[19]。但隨后的幾個研究并未得出相似的結(jié)果[20]。

4結(jié)語

MTX治療AS患者的效果至今仍是臨床爭論的焦點(diǎn)之一。因其療效的不確切性，近年來很少出現(xiàn)高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)。已發(fā)表的大多數(shù)臨床試驗(yàn)證明MTX治療AS無效，已發(fā)表的研究樣本量均較小，且研究對象以中軸型AS為主，外周關(guān)節(jié)受累較少。如Altan[14]與Roychowdhury等[15]的試驗(yàn)中外周關(guān)節(jié)受累的患者分別為6/51及9/30，甚至加大MTX用量的臨床試驗(yàn)所入組患者也均為難治性中軸型AS[18]。而出現(xiàn)陽性結(jié)果的Gonzalez-Lopez等[16]的試驗(yàn)，患者中21/35有外周關(guān)節(jié)受累；且既往研究證實(shí)，MTX對于PsA、腸病性關(guān)節(jié)炎患者的外周關(guān)節(jié)表現(xiàn)有效。提示盡管MTX對于中軸型AS無效，但對外周關(guān)節(jié)受累的AS患者可能有一定療效。然而這種治療效果需要更大樣本量、更高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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(收稿日期：2015-10-22)

【中圖分類號】R 593

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.034