喬振濤　馬秀現(xiàn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科　河南 鄭州　450052)

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肝硬化合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

喬振濤馬秀現(xiàn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科河南 鄭州450052)

【關(guān)鍵詞】膽囊結(jié)石；肝硬化；發(fā)病機(jī)制

肝硬化是慢性肝病的終末階段，臨床上以肝功能損害和門脈高壓癥為主要表現(xiàn)，并有多系統(tǒng)受累，其中包含膽道系統(tǒng)[1-2]。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者膽囊結(jié)石發(fā)病率明顯高于非肝硬化患者，多中心的尸體解剖研究也證實(shí)肝硬化患者的膽囊結(jié)石發(fā)病率為非肝硬化患者的2～3倍[3-5]。因合并肝硬化的膽囊結(jié)石患者通常伴有不同程度的肝功損傷、凝血機(jī)制障礙以及低蛋白血癥，治療風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。明確肝硬化并發(fā)膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制是準(zhǔn)確評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的關(guān)鍵。

研究表明肝硬化合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制可能與膽汁成分改變、膽汁促成核因素、膽囊排空障礙等導(dǎo)致的膽汁易成石性改變有關(guān)，同時(shí)與年齡、性別、遺傳、特殊肝硬化病因等高危因素有關(guān)，現(xiàn)綜述如下。

1膽汁成分的改變

膽汁的主要成分是膽固醇、膽汁酸(鹽)、膽色素、磷脂酰膽酰，它們的代謝及含量的變化對(duì)膽結(jié)石的形成有重要意義。多項(xiàng)研究表明在肝硬化患者中膽紅素結(jié)石發(fā)病率高于膽固醇結(jié)石。下面將其發(fā)病機(jī)制分別描述。

1.1膽紅素結(jié)石正常膽汁中99%的膽紅素是與葡萄糖醛酸結(jié)合的水溶性膽紅素，非結(jié)合性膽紅素僅占總量的1%左右，因非結(jié)合性膽紅素生成相對(duì)過(guò)多、結(jié)合性膽紅素合成障礙或膽汁中結(jié)合膽紅素被水解等，均可致膽汁中非結(jié)合膽紅素增加，后者與膽汁中的鈣結(jié)合形成不溶于水的膽紅素鈣，是膽紅素結(jié)石形成的主要原因[6]。而肝硬化將促進(jìn)上述病理生理過(guò)程：①肝硬化失代償期的脾功能亢進(jìn)，Kuppffer細(xì)胞破壞等致紅細(xì)胞破壞增加，而肝臟攝取代謝非結(jié)合膽紅素的功能相對(duì)不足[7]；②同時(shí)肝硬化所致的門脈高壓可致腸道細(xì)菌移位的風(fēng)險(xiǎn)增加，大腸桿菌等分泌大量的β-葡萄糖醛酸苷酶可致膽汁中非結(jié)合膽紅素增加[6,8]；③門脈高壓性膽病的發(fā)生亦可致膽道壁水腫、功能紊亂，分泌功能亢進(jìn)，而黏蛋白分泌增加導(dǎo)致的膽汁pH上升，促進(jìn)離子態(tài)的非結(jié)合膽紅素與Ca結(jié)合。肝臟細(xì)胞及膽道分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶及活化氧物質(zhì)亦參與此過(guò)程[9]；④肝硬化患者肝細(xì)胞損害及門體分流形成，致使大量膽汁酸反流入血，血清中升高的膽汁酸可反饋抑制肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽汁酸合成限速酶7α-羥化酸的活性，致使膽汁酸合成減少，膽汁的穩(wěn)態(tài)被打破[10-11]；⑤膽汁中磷脂酰膽酰和膽固醇減少，亦有利于膽紅素結(jié)石的形成[12]。

1.2膽固醇結(jié)石膽固醇結(jié)石在肝硬化患者中發(fā)生率較低。Coelho等[13]對(duì)369個(gè)伴有肝硬化及膽囊結(jié)石的肝移植受者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，86.2%伴有膽紅素結(jié)石，只有13.8%伴有膽固醇結(jié)石。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結(jié)石在丙肝肝硬化患者中的發(fā)病率高于其他原因所致的肝硬化[14-15]。

2膽汁促成核因素

膽紅素結(jié)石和膽固醇結(jié)石都是在膽道內(nèi)皮細(xì)胞分泌的黏液糖蛋白基質(zhì)中產(chǎn)生的。門脈高壓所致的門脈高壓性膽病使膽道呈慢性炎癥，黏蛋白分泌增加，膽汁成分成核作用增強(qiáng)[9]。同時(shí)肝硬化患者的膽汁中具有抗成核作用的apoAⅠ和apoAⅡ分泌減少[16]。

3膽囊排空障礙

雖然肝硬化患者空腹時(shí)膽囊體積明顯擴(kuò)大已得到一致性的認(rèn)可，但膽囊運(yùn)動(dòng)能力減弱在膽囊結(jié)石形成中的作用一直受到質(zhì)疑，甚至出現(xiàn)了結(jié)論相反的報(bào)道[17-19]。近期超聲及閃爍法已證實(shí)肝硬化者的膽囊收縮力減弱，肝硬化門脈高壓性膽病所致膽囊壁水腫、靜脈栓塞等變化有關(guān)[19]。

肝硬化患者的肝功能均有不同程度的損傷，肝臟對(duì)體內(nèi)相關(guān)激素的滅活作用減弱也是影響膽囊運(yùn)動(dòng)的重要因素。研究表明，肝硬化患者循環(huán)中的縮膽囊素水平高于對(duì)照組，但患者的膽囊運(yùn)動(dòng)仍然是減弱，這可能與膽囊壁相關(guān)受體高抵抗有關(guān)[20]。而對(duì)膽囊平滑肌有抑制作用的多種腸肽，如血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素、胰多肽在肝硬化患者血清中升高[21]。

4其他危險(xiǎn)因素

4.1年齡和性別Lambou-Gianoukos等[7]針對(duì)551例進(jìn)行膽囊切除術(shù)患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素結(jié)石患者比膽固醇結(jié)石患者年齡大，而且膽紅素結(jié)石和肝硬化的關(guān)系更密切。尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)男女肝硬化患者膽結(jié)石的發(fā)病率相近，可能與肝功能損害后機(jī)體的雌激素水平均升高有關(guān)[1]。

4.2膽囊結(jié)石家族史膽囊結(jié)石是一種復(fù)雜的疾病，發(fā)病受環(huán)境和多基因因素共同影響。膽囊結(jié)石的家族聚集現(xiàn)象數(shù)十年前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，一項(xiàng)包含358個(gè)家庭的大家族性研究發(fā)現(xiàn)，基因因素在膽囊結(jié)石的形成的病因中占30%[22]。

一項(xiàng)基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)ABCG8基因可以控制膽固醇在膽汁中的轉(zhuǎn)運(yùn)，并確認(rèn)其為人類的膽固醇結(jié)石易感基因[23]。

4.3肝硬化的病因

4.3.1酒精性肝硬化多數(shù)研究表明酒精性肝硬化與膽囊結(jié)石的高發(fā)病率有關(guān)，且最新研究指出酒精為影響膽囊結(jié)石形成及癥狀發(fā)生的獨(dú)立因素[24]。

4.3.2丙肝肝硬化多項(xiàng)前瞻性和回顧性研究表明膽囊結(jié)石在丙肝肝硬化患者中的發(fā)病率高于乙肝和酒精性肝硬化，并以膽固醇結(jié)石多見，可能與丙肝病毒感染后誘發(fā)的胰島素抵抗及肝臟脂肪變性有關(guān)[14-15]。

4.3.3非酒精性脂肪性肝病(NASH)NASH指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯木C合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。NASH的高危因素如胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、高甘油三酯血癥等代謝障礙可能在膽囊膽固醇型結(jié)石的形成中起重要作用[25]。

4.4肥胖和Ⅱ型糖尿病肥胖和Ⅱ型糖尿病可單獨(dú)或與其他肝硬化原因共同作用誘發(fā)結(jié)石產(chǎn)生[25-26]。

4.5肝病的持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度大多數(shù)研究表明膽囊結(jié)石在肝硬化失代償期的發(fā)生率高于肝硬化代償期[7,10,13,24]。

5結(jié)語(yǔ)及展望

肝硬化患者的膽囊結(jié)石發(fā)病率高于非肝硬化者，且以膽紅素結(jié)石多見。綜上所述，由肝硬化導(dǎo)致的一系列病理生理變化是肝硬化患者膽囊結(jié)石形成及發(fā)病的重要因素，同時(shí)機(jī)體一般情況、遺傳狀況及肝硬化病因等也影響著結(jié)石的產(chǎn)生。

因肝硬化患者的肝功能呈進(jìn)行性下降，而且膽道疾病與門靜脈高壓癥長(zhǎng)期共存，膽道結(jié)石及炎癥與肝硬化門靜脈高壓癥的病理過(guò)程相互影響，術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)均較非肝硬化患者增加。對(duì)肝硬化合并膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制研究不僅可以為肝硬化合并膽囊結(jié)石的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，而且有利于系統(tǒng)評(píng)估患者病情、制定個(gè)體化治療方案。

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(收稿日期：2015-10-26)

【中圖分類號(hào)】R 735

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.035