李　濤　金　正　盧　祎　龔　彪

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慢性胰腺炎疼痛治療的研究進展

李濤金正盧祎龔彪

慢性胰腺炎(CP)是一種持續(xù)進展的非自限性疾病，主要以炎性反應(yīng)、纖維化、胰腺腺泡及胰島細(xì)胞的缺失為特征。持久反復(fù)的疼痛是CP患者最突出的臨床表現(xiàn)，減輕疼痛、提高生活質(zhì)量仍是臨床醫(yī)生所面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前臨床上尚無根治性治療手段，治療目標(biāo)往往圍繞緩解疼痛來進行，主要治療手段包括內(nèi)科藥物治療、內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療。此文就CP疼痛的治療進展作一綜述。

慢性胰腺炎；疼痛；治療

慢性胰腺炎(CP)是一種由多種原因?qū)е碌囊认俳M織進行性破壞的炎性疾病，最終可引起胰腺內(nèi)外分泌功能不全，部分患者甚至可進展為胰腺癌。有研究報道85%～90%的CP患者有明顯的腹痛[1]。持續(xù)的疼痛往往導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量受到顯著影響，是大部分患者就診的主要原因。目前臨床上尚無針對CP的根治性治療手段，治療目標(biāo)往往圍繞緩解疼痛來進行[2]。然而CP患者的疼痛如同該疾病本身一樣，目前尚無確切的治療方法，一直是臨床研究的重點。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，CP的病理生理機制主要是長期飲酒、膽道系統(tǒng)疾病等多種因素作用于胰腺實質(zhì)，引起胰腺內(nèi)壓升高，進而導(dǎo)致胰腺組織缺血并引發(fā)炎性反應(yīng)，因此患者的疼痛可能在很大程度上與胰管內(nèi)高壓有關(guān)。但臨床上許多患者通過體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)使胰管減壓后，腹痛仍未緩解。隨著研究的深入，近年來一系列新的治療方法被相繼提出，本文就CP患者的疼痛治療的研究進展作一綜述。

1　內(nèi)科治療

內(nèi)科治療一般是臨床上首選的治療方法，目前常用的相關(guān)治療藥物如下。

1.1止痛藥物

CP一旦被確診，首先患者需要嚴(yán)格控制煙酒攝入，并且需要鎮(zhèn)痛藥物的長期維持治療。對于鎮(zhèn)痛藥物的選擇，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了鎮(zhèn)痛階梯療法[3]。目前在許多西方國家，長期使用鴉片類制劑治療CP患者的疼痛非常普遍，盡管嗎啡及其類似物的鎮(zhèn)痛效果很好，但應(yīng)避免將其作為一線藥物使用，因為長期服用可導(dǎo)致成癮及痛覺過敏，加重疼痛癥狀[4-5]。Sheen等[6]的研究發(fā)現(xiàn)嗎啡和可待因能引起肥大細(xì)胞的激活和脫顆粒，甚至可引起患者炎性反應(yīng)和疼痛加重。Wilder-Smith等[7]報道，盡管曲馬多是低效的選擇性阿片受體激動劑，但因其止痛效果顯著，并且其引起的胃腸道不良反應(yīng)較小，發(fā)生藥物依賴的可能性也較小，故可在臨床上用于治療CP患者的疼痛。除此之外，一些非選擇性藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑也越來越受歡迎，它們已成功用于緩解CP及其他慢性疼痛的疾病。對于一部分持續(xù)性劇痛的CP患者，Desai[8]報道丁丙諾啡(硬膜外)和芬太尼(經(jīng)皮)也是較好的選擇。

1.2胰酶治療

胰酶用于治療CP患者的疼痛已被廣泛應(yīng)用于臨床，有研究報道，胰酶中的胰蛋白酶會抑制十二指腸膽囊收縮素受體的激活，進而反饋抑制食物誘導(dǎo)的回路，減少胰腺的分泌，降低胰腺內(nèi)的壓力，從而緩解患者的疼痛[9-10]。胰酶治療尤其適用于餐后疼痛的患者。此外，補充胰酶對治療CP患者的腹瀉、消化不良等都有積極作用，且其不良反應(yīng)較小。Lieb等[11]認(rèn)為，胰酶治療的療程通常為6～8周，若治療無效則應(yīng)停用。服用胰酶制劑通常需要與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體阻滯劑聯(lián)合使用，以防止這些胰酶制劑在胃內(nèi)被胃酸分解，從而提高胰酶治療的療效。奧曲肽作為人工合成的天然生長抑素衍生物，具有抗炎和保護胰腺細(xì)胞的作用[12]。Lieb等[13]報道長效奧曲肽肌內(nèi)注射能有效緩解CP患者的腹痛。臨床上通常將奧曲肽與胰酶制劑聯(lián)合使用，能有效緩解CP患者的腹痛。筆者認(rèn)為，針對目前CP疼痛的藥物治療現(xiàn)狀，單一藥物治療的療效可能欠佳，針對不同個體，可考慮藥物聯(lián)合治療，以取得更好的療效。

1.3抗氧化劑治療

氧化應(yīng)激的增加可能是CP發(fā)生的機制之一?？寡趸瘎┪⒘吭刂委烠P的主要目的是為轉(zhuǎn)硫作用途徑提供甲基和硫醇，這對于保護對抗活性氧(ROS)系統(tǒng)的激活是非常有必要的，它對于減輕CP患者的疼痛有非常大的意義。研究表明CP患者的抗氧化能力受損，這可能是導(dǎo)致患者機體氧化狀態(tài)升高的一個重要原因。正常人群通過日常飲食補充人體所需的抗氧化劑，并且還可攝入多種用以合成細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的輔助因子。然而CP患者因餐后腹痛加重而導(dǎo)致進食量明顯不足，加之胰腺內(nèi)外分泌功能受損造成攝入的食物不能充分地被消化和吸收，從而導(dǎo)致機體所需的營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，因此補充抗氧化劑治療有望緩解CP患者的氧化負(fù)擔(dān)和臨床癥狀。Bhardwaj等[14]給予CP患者復(fù)方抗氧化劑補充制劑(包括硒、抗壞血酸、β-胡蘿卜素、α-生育酚和蛋氨酸)治療后，接受抗氧化劑補充治療的患者機體內(nèi)抗氧化劑水平得到顯著的改善，疼痛明顯減輕，約1/3的患者疼痛甚至得以消除。據(jù)研究報道，印度和西班牙已使用一種由蛋氨酸、有機硒、抗壞血酸等多種抗氧化成分組成的雞尾酒療法治療CP患者的疼痛，取得了良好的療效[15-17]。理論上，補充抗氧化劑治療可緩解CP氧化負(fù)擔(dān)從而改善臨床癥狀，緩解疼痛，從臨床實踐中觀察，補充復(fù)方抗氧化劑治療CP患者的疼痛療效更好，然而未來還需要進行更大規(guī)模的臨床試驗來明確抗氧化劑治療CP的效果及其遠(yuǎn)期療效。

2　內(nèi)鏡治療

20世紀(jì)末內(nèi)鏡介入技術(shù)的飛速發(fā)展為CP的診斷和治療提供了新的途徑。內(nèi)鏡治療的主要目的是減輕患者疼痛及治療局部并發(fā)癥。盡管有研究表明，外科手術(shù)治療在緩解疼痛方面明顯優(yōu)于內(nèi)鏡介入，但內(nèi)鏡介入治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)時間短等優(yōu)點，目前仍是CP治療的首選。在CP患者中大約有50%患者存在主胰管炎性狹窄或胰管結(jié)石，其部位通常位于胰頭部，胰管狹窄或結(jié)石可導(dǎo)致胰液排出受阻、胰管及胰腺實質(zhì)高壓、胰腺腺體結(jié)構(gòu)和功能受損，與CP患者疼痛癥狀的發(fā)生密切相關(guān)。內(nèi)鏡下通常采用球囊擴張或胰管支架的方法解除狹窄以降低胰腺內(nèi)壓力，從而減輕患者疼痛，延緩病情進展。對于單純性狹窄的患者，可通過乳頭肌切開或進一步行狹窄擴張及支架植入以解除梗阻。對于胰管狹窄伴發(fā)結(jié)石者，可行ERCP胰管取石、胰管擴張及支架植入等，可有效解除梗阻。內(nèi)鏡治療解除胰管梗阻的成功率可達(dá)80%以上，治療后疼痛緩解率達(dá)50%～80%。Clarke等[18]的回顧性研究報道，約50%的CP患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后疼痛得以緩解，療效欠佳的患者后續(xù)已行外科手術(shù)治療。然而對于CP患者疼痛的治療仍應(yīng)嚴(yán)格掌握內(nèi)鏡治療適應(yīng)證，通常對于靠近胰頭部的結(jié)石或狹窄病變，內(nèi)鏡治療的成功率高、療效好，ERCP應(yīng)作為首選的治療方式；而對于遠(yuǎn)離胰頭部的多發(fā)結(jié)石或狹窄，內(nèi)鏡治療的技術(shù)難度較大、安全性也降低，需慎行ERCP。此外，對于一些孤立性的狹窄性病變，術(shù)前需仔細(xì)檢查以排除腫瘤。CP患者常伴發(fā)胰管結(jié)石，可導(dǎo)致胰腺內(nèi)壓力升高，引起胰腺組織缺血，促使病情進展，加劇患者疼痛。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對于不能用常規(guī)方法順利取石的患者可行ESWL，碎石后的結(jié)石碎片通常只有數(shù)毫米大小，一般可用網(wǎng)籃取出，甚至有些可自行排出[19]，對于單純的體積較小的胰管結(jié)石，ERCP通常能成功完成引流，對于體積較大的結(jié)石和復(fù)雜結(jié)石，往往需要ERCP聯(lián)合ESWL治療，能解決絕大多數(shù)患者的胰液引流受阻和胰管高壓問題，進而緩解患者的臨床癥狀。此外，對于CP患者的疼痛還可采用腹腔神經(jīng)叢阻滯(CPB)治療，在超聲內(nèi)鏡(EUS)引導(dǎo)下向腹腔神經(jīng)節(jié)方向注射藥物以達(dá)到神經(jīng)阻滯的目的。多項研究結(jié)果顯示，經(jīng)CPB積極治療后，患者的疼痛緩解率約達(dá)50%，但其長期的療效欠佳，多數(shù)患者在短期內(nèi)疼痛容易復(fù)發(fā)[20-21]。綜上所述，內(nèi)鏡(ERCP、ESWL和EUS等)治療CP創(chuàng)傷小，對CP并發(fā)胰管結(jié)石、狹窄、胰腺假性囊腫及繼發(fā)膽道梗阻安全有效，能有效緩解患者疼痛。但內(nèi)鏡治療需要患者長期多次住院，且所需治療費用較高，因此在治療時應(yīng)對患者進行適當(dāng)?shù)暮Y選，術(shù)前對患者進行充分的評估，針對患者自身情況進行合理有效的治療。

3　外科治療

頑固性腹痛的CP患者對阿片類藥物長期依賴或用量逐漸增加，使得生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，可考慮外科手術(shù)治療。外科治療可有效緩解患者疼痛，同時可盡可能保留更多的胰腺內(nèi)外分泌功能，改善患者的生活質(zhì)量。目前CP的手術(shù)方式可分為神經(jīng)切斷術(shù)、胰管引流術(shù)、胰腺切除術(shù)和聯(lián)合手術(shù)(胰腺切除+引流術(shù))4大類。神經(jīng)切斷術(shù)主要是以緩解疼痛為目的，但遠(yuǎn)期止痛效果不理想，目前應(yīng)用較少。胰管引流術(shù)以Partington術(shù)為代表，其操作簡單，可最大限度地保留胰腺功能，并發(fā)癥較少。胰腺切除術(shù)是CP外科治療的傳統(tǒng)方法，包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)及全胰切除術(shù)。然而外科手術(shù)作為一種有創(chuàng)操作，必然會對胰腺組織及其功能造成一定程度的損傷，因此在考慮選擇外科治療時應(yīng)對患者自身情況進行綜合評價，更要兼顧手術(shù)治療的安全性及有效性。

4　小結(jié)

綜上所述，長期緩解疼痛、改善胰腺的內(nèi)外分泌功能、提高患者的生活質(zhì)量是CP治療的主要目標(biāo)。然而實現(xiàn)這些目標(biāo)是放射科、疼痛科、消化科以及外科醫(yī)生所面臨的共同挑戰(zhàn)，目前任何單一治療都具有局限性。因此臨床治療上逐漸形成了以逐步升級的微創(chuàng)治療為宗旨的M-E-E-S(Medicine-ESWL-Endotherapy-Surgery)CP綜合治療體系，即采用創(chuàng)傷較小的治療方法緩解癥狀、改善預(yù)后。CP疼痛治療應(yīng)通過內(nèi)科、外科、內(nèi)鏡、麻醉及營養(yǎng)等多學(xué)科合作，制訂最佳治療方案，從而降低腹痛發(fā)作頻率及程度，提高患者的生活質(zhì)量。隨著CP疼痛研究的深入，新的治療方案被不斷應(yīng)用于臨床，相信在不久的將來，對于CP疼痛的治療能獲得新突破。

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(本文編輯：林磊)

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心

龔彪，Email: gbercp616@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.02.004

2015-09-16)