全　斌，宋　歡，楊卿青，徐明生

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院　急診內(nèi)科，安徽　蕪湖　241000；2.宣城職業(yè)技術(shù)學(xué)院　生理學(xué)教研室，安徽　宣城　242000)

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·短篇報(bào)道·

急性卡馬西平中毒一例

全斌1，宋歡2，楊卿青1，徐明生1

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽蕪湖241000；2.宣城職業(yè)技術(shù)學(xué)院生理學(xué)教研室，安徽宣城242000)

【關(guān)鍵詞】卡馬西平；中毒

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.02.031

卡馬西平(carbamazepine,CBZ)亦稱(chēng)酰胺咪嗪，是常用抗癲癇藥，也用于治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛及情感障礙等。成人常用CBZ劑量為每日0.1～0.8 g分次服用，每日限量為1.2 g[1-2]。現(xiàn)報(bào)道一例急性成人大劑量CBZ中毒，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)急性CBZ中毒并發(fā)癥及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

1病例介紹

患者，男性，62歲，15年前因“腦出血”行手術(shù)治療,術(shù)后第2年并發(fā)“抑郁癥、癲癇”，近期不規(guī)律服用抗癲癇、抗抑郁類(lèi)藥物，于2015年8月13日14∶30左右欲自殺而口服大量CBZ(0.1 g，約50片)，3 h后由家屬急轉(zhuǎn)入我院，門(mén)診立即予以吸氧，清水洗胃(15 000 mL)及硫酸鎂導(dǎo)瀉，并以“急性卡馬西平中毒、抑郁癥”收住入院。查體：T 36.0 ℃,R 14次/min,P 86 次/min,BP 140/70 mmHg，嗜睡狀，查體不合作，對(duì)答不能；頸軟，無(wú)抵抗，雙側(cè)瞳孔散大，雙瞳孔直徑4.5 mm，對(duì)光反射遲鈍；口唇無(wú)發(fā)紺。呼吸不規(guī)律，呼吸頻率稍減低，雙肺呼吸音粗，兩肺可聞及少許濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；雙下肢肌張力不高，四肢肌力無(wú)法評(píng)估，生理反射存在,病理反射未引出。

2診療經(jīng)過(guò)

轉(zhuǎn)入病房后繼續(xù)吸氧，并心電監(jiān)護(hù)，禁食，給予尼可剎米興奮呼吸，納洛酮促醒，還原性谷胱甘肽、肌苷、大量維生素C等護(hù)肝、解毒，呋塞米利尿加速毒物清除，泮托拉唑護(hù)胃以及維持水電解質(zhì)酸堿平衡等處理。第2天上午開(kāi)始出現(xiàn)精神興奮，煩燥不安，停用納洛酮；并繼續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征變化，查血常規(guī)示：WBC 13.10×109/L，RBC 3.53×1012/L，HGB 110 g/L，PLT 67×109/L；N 85.6%；電解質(zhì)：K+3.02 mmol/L，Na+139.8 mmol/L;D-D二聚體 3.20；ESR 19.0mm/h；肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、膽堿酯酶、心肌標(biāo)志物、心電圖均未見(jiàn)異常。第2天下午加用頭孢孟多預(yù)防感染，靜脈補(bǔ)鉀糾正低鉀血癥；當(dāng)日患者精神持續(xù)異常興奮，時(shí)有躁狂，夜間先后臨時(shí)予以地西泮20 mg靜推、苯巴比妥100 mg肌注；第3天晨患者逐漸清醒，可正常交流，呼吸平穩(wěn)規(guī)律，皮膚無(wú)皮疹及瘙癢，肌肉無(wú)酸脹疼痛，二便正常，停病危醫(yī)囑；第5天患者出現(xiàn)“心境低落、沉默寡言、思維遲緩、食欲減退、夜間睡眠障礙”等抑郁癥典型臨床表現(xiàn)。查頭顱CT:腦退行性改變(輕度)；TCD、腦電圖未見(jiàn)明顯異常；邀請(qǐng)精神科專(zhuān)家會(huì)診后恢復(fù)服用米氮平、全天麻膠囊、氯硝西泮片，但仍停服CBZ；第8天(2015年8月20日)患者神志清醒，無(wú)不適主訴，生命體征平穩(wěn)，復(fù)查血常規(guī)、生化、D-D二聚體、ESR均正常，痊愈出院。

3討論

近年來(lái)急性CBZ中毒發(fā)生率正逐年升高，已占到所有藥物中毒住院患者的8.4%[3]。CBZ分子量為236.3 ku，水溶性差，口服吸收緩慢，生物利用度70%～95%，高蛋白結(jié)合率(80%～85%)[4]。CBZ在正常健康體檢者的藥物消除半衰期為21～55 h，長(zhǎng)期服藥者因自身代謝誘導(dǎo)作用縮短為8～19 h[5]。CBZ治療劑量的有效血液藥物濃度4～12 μg/mL,當(dāng)本品血藥濃度>20 μg/mL即可出產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)[6]。一般情況下若口服400 mg藥物峰值濃度在6～14 μg/mL，故本例患者一次口服50片(5000 mg)CBZ必然導(dǎo)致急性中毒。

急性CBZ中毒的臨床特點(diǎn)為：①神經(jīng)抑制和興奮交替出現(xiàn):Unei研究表明[7]隨著CBZ血液藥物濃度的變化，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用大致可經(jīng)歷四個(gè)階段:>25 μg/mL為深昏迷，呼吸抑制或(和)癲癇樣發(fā)作階段；15～25 μg/mL為幻覺(jué)、亢奮行為階段；11～15 μg/mL表現(xiàn)為眼球震顫，定向障礙和共濟(jì)失調(diào)；<11 μg/mL為中毒潛在發(fā)生水平。②表現(xiàn)為雙重膽堿作用：在瞳孔、皮膚等方面表現(xiàn)為抗膽堿能活性，在肺臟方面則引起肺泡毛細(xì)血管通透性增加，肺泡廣泛滲出，導(dǎo)致肺泡和肺間質(zhì)水腫腺體分泌增多，本患者入院時(shí)兩側(cè)瞳孔明顯擴(kuò)大，兩肺可聞及濕啰音的體征正符合這種雙重膽堿作用。③抗利尿激素綜合征：可能是通過(guò)兩種途徑發(fā)生即促進(jìn)內(nèi)源性抗利尿激素釋放和增加腎小管對(duì)抗利尿激素的敏感性,而導(dǎo)致低鈉血癥、血漿滲透壓下降甚至水中毒等[8]。④易出現(xiàn)皮疹，嚴(yán)重時(shí)由于大劑量CBZ可激活毒性T淋巴細(xì)胞，而可致Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥[1]等嚴(yán)重的皮膚與黏膜過(guò)敏反應(yīng)，但主要見(jiàn)于既往未曾口服過(guò)CBZ的中毒患者。⑤CBZ中毒所致心律失常主要表現(xiàn)為量效依賴(lài)性竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯和房室傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生原因可能為CBZ鈉通道阻滯作用，可降低竇房結(jié)心肌細(xì)胞4期自動(dòng)除極電位，延長(zhǎng)心肌傳導(dǎo)纖維動(dòng)作電位時(shí)間，而致竇房結(jié)起搏功能下降，房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)等[9]。⑥骨髓抑制發(fā)生率較低，發(fā)生時(shí)間較晚。主要是繼發(fā)WBC或(和)PLT減少、再生障礙性貧血等，部分學(xué)者認(rèn)為其病理生理機(jī)制為產(chǎn)生了藥物反應(yīng)性抗體IgG，IgG再與血細(xì)胞結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，該復(fù)合物又被巨噬細(xì)胞攝取并在脾臟中被破壞[10]。⑦罕見(jiàn)并發(fā)低血糖。Jha等[2]推測(cè)的可能機(jī)制包括增加胰島素分泌,降低糖異生,增加葡萄糖的利用和儲(chǔ)存或減少胰高血糖素釋放等。

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，對(duì)于急性CBZ中毒的救治主要遵循以下原則：①減少吸收、促進(jìn)排泄；即催吐、洗胃，并給予輕瀉藥或(和)活性炭減少吸附，加速經(jīng)腎排泄。本患者雖沒(méi)有采用活性炭，但活性炭吸附療法已成為國(guó)外第一線(xiàn)處理，可明顯增加CBZ清除率，且不會(huì)有任何反彈效應(yīng),給藥方法最好采用鼻飼管給藥，使用劑量為毒物量的5～10倍[3]。盡管CBZ中毒無(wú)特效解毒劑，其血漿蛋白結(jié)合率高，體內(nèi)代謝較慢，但大量補(bǔ)液及配合“呋塞米”等加速經(jīng)腎臟排泄仍是重要措施。需要注意的是若發(fā)生“抗利尿激素綜合征”，應(yīng)限制液體輸入量，增加強(qiáng)效利尿劑用量，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及24 h尿量的變化。②CBZ在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑主要是通過(guò)肝臟環(huán)氧化(第一相反應(yīng))，其他途徑為第二相反應(yīng)中谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)、葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)等；雖然對(duì)于長(zhǎng)期口服CBZ患者發(fā)生中毒性肝損傷很少見(jiàn)，但已有基礎(chǔ)研究[11]證實(shí)CBZ主要代謝產(chǎn)物10,11-環(huán)氧化卡馬西平的持續(xù)高水平可致谷丙轉(zhuǎn)氨酶不同程度的升高。因此臨床搶救中毒時(shí)可給予適量保護(hù)肝細(xì)胞膜及促進(jìn)生物轉(zhuǎn)化的藥物。③營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、恢復(fù)腦前庭系統(tǒng)，本例患者先后給予奧拉西坦、天麻素、胞二磷膽堿等藥物治療。④納洛酮可治療CBZ中毒應(yīng)急狀態(tài)下引起的大量?jī)?nèi)源性阿片肽產(chǎn)生的病理生理效應(yīng)，還可逆轉(zhuǎn)呼吸、循環(huán)抑制和意識(shí)障礙，因此具有重要搶救臨床價(jià)值。但需注意若患者處于煩躁不安、異常興奮階段需停用,必要時(shí)可給予安定或苯巴比妥鎮(zhèn)靜。由于苯巴比妥具肝酶誘導(dǎo)作用，能加快CBZ在肝臟的代謝，因此后者為CBZ中毒者優(yōu)選鎮(zhèn)靜劑。⑤合并有藥物性腎衰竭時(shí)可行毒物體外消除技術(shù)如血液灌流、血液透析及血漿置換等[3]。因CBZ的血漿蛋白結(jié)合率高，故血液灌流療效較好，為CBZ中毒最佳血液凈化方法。⑥預(yù)防性抗感染：對(duì)于使用抗癲癇藥物患者,尤其是口服大劑量CBZ后可出現(xiàn)免疫球蛋白水平顯著下降[12]，而持續(xù)低水平的IgA、IgG和IgM很容易繼發(fā)感染，所以搶救過(guò)程中要檢測(cè)血清免疫球蛋白水平，預(yù)防性使用抗菌藥物，并發(fā)嚴(yán)重感染時(shí)還需補(bǔ)充丙種球蛋白。

【參考文獻(xiàn)】

[1]CHEN P,LIN JJ,LU CS,etal.Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B* 1502 screening in Taiwan[J].New England Journal of Medicine,2011,364(12):1126-1133.

[2]JHA A,ABHILASH KPP,BANDHYOPADHYAY R,etal.Hypoglycemia-A rare complication of carbamazepine overdose[J].Indian journal of pharmacology,2014,46(6):651.

[3]BRAHMI N,KOURAICHI N,THABET H,etal.Influence of activated charcoal on the pharmacokinetics and the clinical features of carbamazepine poisoning[J].The American journal of emergency medicine,2006,24(4):440-443.

[4]ISIK Y,SOYORAL L,KARADAS S,etal.Effectivity of one session charcoal hemoperfusion treatment in severe carbamazepine poisoning[J].Iranian Red Crescent Medical Journal,2013,15(8):749.

[5]ROCKOFF S,BASELT RC.Severe carbamazepine poisoning[J].Clinical toxicology,1981,18(8):935-939.

[6]PATEL VH,SCHINDLBECK MA,BRYANT S M.Delayed elevation in carbamazepine concentrations after overdose:a retrospective poison center study[J].American journal of therapeutics,2013,20(6):602-606.

[7]UNEI H,IKEDA H,MURAKAMI T,etal.Detoxication treatment for carbamazepine and lithium overdose[J].Yakugaku Zasshi,2008,128(1):165-170.

[8]BEKTA MS,KAYA A,AKTAR F,etal.Hyponatremic Seizure of Carbamazepine Poisoning[J].Eur J Gen Med,2012,9(1):62-63.

[9]王雪,王希敏,韓利文,等.卡馬西平對(duì)斑馬魚(yú)胚胎心臟功能的影響[J].實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與比較醫(yī)學(xué),2013,32(6):517-520.

[10] VERROTTI A,SCAPARROTTA A,GROSSO S,etal.Anticonvulsant drugs and hematological disease[J].Neurological Sciences,2014,35(7):983-993.

[11] IIDA A,SASAKI E,YANO A,etal.Carbamazepine-Induced Liver Injury Requires CYP3A-Mediated Metabolism and Glutathione Depletion in Rats[J].Drug Metabolism and Disposition,2015,43(7):958-968.

[12] OZARAS N,GOKSUGUR N,EROGLU S,etal.Carbamazepine-induced hypogammaglobulinemia[J].Seizure,2012,21(3):229-231.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 595.4A

作者簡(jiǎn)介：全斌(1989-)，男，住院醫(yī)師，(電話(huà))18305539343，(電子信箱)quanbin417@126.com.

收稿日期：2015-11-09

文章編號(hào)：1002-0217(2016)02-0204-02