鄒芬芳，高紅梅，張健鵬

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以不明原因發(fā)熱為表現(xiàn)的抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎23例

鄒芬芳，高紅梅，張健鵬

不明原因發(fā)熱；抗中性粒細胞胞漿抗體；小血管炎

體溫超過38.3 ℃，發(fā)熱持續(xù)3周以上，住院1周后，經(jīng)過完整的病史詢問、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查仍未能明確病因的發(fā)熱，被稱為不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)[1]?？怪行粤＜毎麧{抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性小血管炎，是一類以ANCA為特征的血管炎性疾病，累及多系統(tǒng)的小血管，常見受累器官為腎臟與肺[2]，臨床上常表現(xiàn)為FUO及多系統(tǒng)受損，由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診和漏診[3]。2010-08至2015-08我科收治以FUO為主要表現(xiàn)的ANCA相關(guān)性小血管炎共23例。

1　臨床資料

1.1一般資料23例中，男13例，女10例。18～76歲，平均(56.5±8.7)歲。23例均表現(xiàn)為FUO，其中低熱5例，體溫波動在37.3～38.0 ℃，中等熱10例，體溫波動在38.2～38.9 ℃，高熱8例，體溫波動在39.1～39.7 ℃。低熱患者體溫可自行恢復(fù)正常，中等熱及高熱患者通常需要解熱鎮(zhèn)痛藥物。從發(fā)病到確診，發(fā)熱時間為2周～1年，平均熱程58 d。乏力22例,關(guān)節(jié)肌肉疼痛18例,腎臟受累21例，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、肌酐升高、血清尿素氮(BUN)升高，肺臟受累20例，伴有咳嗽咳痰19例，咯血(痰中帶血)10例，呼吸困難5例。實驗室檢查以蛋白酶3(PR3)和髓過氧化物酶(MPO)為靶抗原，聯(lián)合應(yīng)用間接免疫熒光(IIF)和抗原特異性酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法進行ANCA檢測。常規(guī)檢查包括胸部CT、血尿常規(guī)、血生化、紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等。

1.2診斷、治療及轉(zhuǎn)歸采用美國關(guān)于系統(tǒng)性血管炎命名分類法分型及美國風濕病學(xué)會的分類標準進行診斷。經(jīng)綜合分析病史，結(jié)合臨床表現(xiàn)及醫(yī)技檢查結(jié)果，23例均接受了激素治療，其中5例單用潑尼松龍，病情控制后逐漸減量；18例重癥患者誘導(dǎo)治療初期使用甲潑尼龍沖擊及聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，緩解期口服小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥治療。部分患者還接受其他治療包括抗感染、丙種球蛋白支持治療等。21例首次住院治療后病情好轉(zhuǎn)出院，1例合并重癥感染死亡，1例放棄治療。

1.3結(jié)果23例中，20例白細胞升高，白細胞總數(shù)平均值為(12.7±1.2)×109/L；18例血紅蛋白降低，血紅蛋白平均值為(90.6±12.3)g/L；10例血小板增高，血小板平均值為(360±62.4)×109/L；19例紅細胞沉降率增快，紅細胞沉降率平均值為(72±27)mm/1 h；19例CRP升高，CRP平均值為(76±28.3)mg/L；21例尿紅細胞陽性，15例尿蛋白陽性；12例尿素氮升高，10例肌酐升高，其中達445 μmol/L以上者2例，178～445 μmol/L者6例，178 μmol/L以下者2例。23例ANCA陽性，其中18例為MPO/pANCA，5例為PR3/CANCA，10例行骨髓穿刺檢查結(jié)果顯示，粒細胞反應(yīng)性增生、感染性骨髓象或正常。胸部 CT 檢查，其中表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣改變者3例；為雙肺網(wǎng)狀或蜂窩樣改變者8例；其中4例臨床有咯血，符合肺泡出血改變；表現(xiàn)為雙肺斑片狀滲出影者3例；表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣片狀影伴結(jié)節(jié)肉芽腫性病灶2例。6例行肺穿刺，5例病理為血管炎性改變，1例病理為Wegner肉芽腫。

2　討　　論

由于病因繁多，F(xiàn)UO的診斷仍是內(nèi)科臨床實踐中的難題[4]。臨床上FUO主要分為感染性疾病、惡性腫瘤性疾病、結(jié)締組織和炎性血管疾病及其他疾病等4類。Bleeker-Rovers等[4]發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織和炎性血管疾病已超過感染性疾病，成為FUO的主要原因之一。ANCA相關(guān)性小血管炎是一類起病隱匿的自身免疫性疾病，主要包括韋格納肉芽腫(Wegner’s granulomatosis，WG)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)及變應(yīng)性肉芽腫血管炎 (Churg-Strauss syndrome,CSS)[5]。ANCA相關(guān)性小血管炎早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者有發(fā)熱、乏力等非特異性癥狀，系統(tǒng)損害不明顯，本組23例均以不明原因發(fā)熱入住我科，發(fā)熱時間長，大部分患者有呼吸系統(tǒng)癥狀，且白細胞、CRP及紅細胞沉降率快，常首先考慮感染性發(fā)熱，給予抗感染及退熱、不規(guī)則激素治療，延誤疾病診斷。

2.1肺部受累ANCA相關(guān)性小血管炎常累及肺臟，肺臟小血管壁的炎性反應(yīng)病理上常表現(xiàn)出肺小血管壁壞死或纖維素性壞死，伴有彌漫性肺泡損傷和出血。因病變程度不同，臨床表現(xiàn)為肺血管炎的癥狀存在的差異也較大，缺乏特異性，易誤診，耽誤病情。在呼吸系統(tǒng)的表現(xiàn)主要有咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，肺部的損害主要表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃樣或者實變滲出影，WG還可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、團塊影，甚至空洞。本研究中有20例有不同程度的發(fā)熱及呼吸系統(tǒng)受累，胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為雙肺磨玻璃樣改變、片狀影、雙肺小結(jié)節(jié)影和肺間質(zhì)纖維化，容易誤診為肺炎、肺結(jié)核和肺癌等。

2.2肺外受累腎臟為ANCA相關(guān)性小血管炎最容易受累的器官之一，部分患者僅表現(xiàn)為腎臟損害，血尿是最突出的表現(xiàn)之一，肉眼血尿為腎小球源性血尿，伴不同程度的蛋白尿，呈腎炎綜合征表現(xiàn)。活動期表現(xiàn)為血尿，多為鏡下血尿，可見紅細胞管型，多伴蛋白尿；緩解期血尿會消失。腎功能也常受累，多數(shù)表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎，少數(shù)有少尿和高血壓，少數(shù)伴腎病綜合征。腎功能呈進行性損害，甚至出現(xiàn)急性腎衰竭。病變輕重不等，表現(xiàn)多樣，可為無癥狀性尿檢異常、血肌酐升高。本研究中有21例出現(xiàn)腎臟損害，尿紅細胞陽性21例，尿蛋白陽性15例；12例尿素氮升高；肌酐升高10例。除肺臟及腎臟外，其他器官或系統(tǒng)如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、消化系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)也可能受累，而且眼、耳病變也不少見。

ANCA相關(guān)性小血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，其診斷應(yīng)綜合考慮臨床表現(xiàn)、病理和ANCA檢測。ANCA相關(guān)性小血管炎常累及腎、肺等系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣性，屬于跨學(xué)科疾病[3]。就中老年人而言，如有FUO、乏力、體重下降和關(guān)節(jié)肌肉痛等臨床表現(xiàn)；出現(xiàn)腎、肺等系統(tǒng)受累；難以用其他原因解釋的白細胞數(shù)增高、紅細胞沉降率增快、CRP增高、與出血或腎功能損害不相稱的貧血患者，或不明原因的肺間質(zhì)病變、肺部炎性反應(yīng)或肺出血經(jīng)抗生素治療無效；應(yīng)高度懷疑ANCA相關(guān)性小血管炎。聯(lián)合應(yīng)用IIF和ELISA法進行ANCA檢測，p-ANCA合并抗MPO抗體陽性對診斷MPA，c-ANCA合并抗PR3抗體陽性對診斷WG的特異性達99%[6]。

ANCA相關(guān)性小血管炎的治療多采用聯(lián)合治療，本研究中有18例重癥患者誘導(dǎo)治療初期使用甲潑尼龍沖擊及聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，緩解期口服小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制藥治療，臨床療效好。糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺的聯(lián)合治療是ANCA相關(guān)性小血管炎的首選方案。由于患者個體差異，病情表現(xiàn)為局部臟器受累或是波及全身重要臟器，臨床表現(xiàn)及病理活檢表現(xiàn)均異，治療效果也有差別，因此應(yīng)根據(jù)病情的實際進行針對性治療，以減少不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)、提高長期存活率和生存質(zhì)量作為選取治療方案的原則。針對復(fù)發(fā)患者，病情出現(xiàn)小的波動，可適當增加激素及免疫抑制藥的劑量，病情出現(xiàn)反復(fù)時，應(yīng)重新開始誘導(dǎo)緩解治療。

[1]Gaeta G，F(xiàn)usco F，Nardiello S.Fever of unknown origin: asystematic review of the literature for 1995-2004[J].Nucl Med Commun, 2006, 27(3): 205-211.

[2]曾玲玲，胡章學(xué).ANCA相關(guān)性小血管炎誘導(dǎo)緩解治療進展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16(1): 85-87.

[3]李香玲，王炎強，黃琰. ANCA 相關(guān)性小血管炎臨床特征及治療分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2009，29(20):3912-3915.

[4]Bleeker-Rovers C, Vos F, de Kleijn E,etal.A prospectivemulticenter study on fever of unknown origin: the yield of a structureddiagnostic protocol[J]. Medicine, 2007, 86(1):26-38.

[5]劉亞婧，陳戰(zhàn)瑞. ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性小血管炎發(fā)病機制的研究進展[J].實用醫(yī)藥雜志，2013，30(6):554-556.

[6]楊國凱，洪富源，吳家斌，等. 15例ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害的臨床分析[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34(20) : 2994-2995.

(2016-02-10收稿2016-07-19修回)

(責任編輯岳建華)

鄒芬芳，碩士，主治醫(yī)師。

100039北京，武警總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

R446.11