龍振晝，聶青和

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心/傳染病科，陜西 西安 710038

(約稿)

糖皮質(zhì)激素：肝病治療中的雙刃劍

龍振晝，聶青和

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心/傳染病科，陜西 西安 710038

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)由于其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用而廣泛應(yīng)用于伴有炎癥狀態(tài)的肝病治療中。在發(fā)揮良好治療作用的同時(shí)，GCs也影響著機(jī)體的能量代謝、脂代謝及對壓力的應(yīng)激，引起糖尿病、高血壓、肥胖、骨質(zhì)疏松癥及感染等并發(fā)癥。因此，掌握GCs的應(yīng)用時(shí)機(jī)、適應(yīng)證、禁忌證及發(fā)展更好的激素使用優(yōu)化策略，對最大化患者的治療收益及最小化不良反應(yīng)具有重要意義。

糖皮質(zhì)激素；肝衰竭；自身免疫性肝病；酒精性肝病；膽汁淤積；病毒性肝炎

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)人工合成制劑的問世迄今已有60余年，由于其強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用，目前臨床上廣泛用于具有一些非特異性炎癥表現(xiàn)的疾病[1]。肝臟疾病如急性肝衰竭常伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，有GCs使用的適應(yīng)證，但其在臨床應(yīng)用上一直存在爭議[2]；自身免疫性肝病應(yīng)用GCs后，癥狀可以得到明顯緩解，卻因長期使用，有引起糖代謝紊亂、高血壓、肥胖、骨質(zhì)疏松癥及感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，激素在肝病臨床治療中，因?qū)ζ滹L(fēng)險(xiǎn)/受益比值(risk/benefit ratio)的權(quán)衡，使之猶如一把“雙刃劍”。隨著肝病發(fā)病機(jī)制研究的深入、GCs治療策略的優(yōu)化及新GCs藥物制劑的研發(fā)，使GCs在肝病中的應(yīng)用朝著更有效、安全和經(jīng)濟(jì)的方向發(fā)展。本文就GCs在肝病中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一概述。

1 GCs的藥理作用及機(jī)制

GCs是由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶合成及分泌的一類甾體化合物，參與機(jī)體多種調(diào)控機(jī)制，如能量及脂代謝及對壓力的適應(yīng)過程等，是機(jī)體維護(hù)內(nèi)環(huán)境平衡的重要物質(zhì)。1936年，Hench等[4]首次分離并描述了一種糖皮質(zhì)激素—17-羥基-11-去氫皮質(zhì)酮，10余年后，由Hench首次人工合成了該GC并應(yīng)用于臨床，治療慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎病例，取得了良好的效果。此后研究發(fā)現(xiàn)，GCs具有強(qiáng)大的抗炎、抗毒、抗休克和抑制免疫應(yīng)答等作用，并開始廣泛應(yīng)用于治療各類應(yīng)激反應(yīng)、免疫性疾病和有炎癥狀態(tài)的一些臨床綜合征。

GCs的藥理作用機(jī)制主要分為基因組機(jī)制和非基因組機(jī)制[5]：基因組機(jī)制為經(jīng)典的由受體介導(dǎo)的作用機(jī)制，即激素通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與普遍存在于胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性的DNA位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，繼而合成各種蛋白質(zhì)，發(fā)揮相應(yīng)的生理、藥理效應(yīng)；非基因組機(jī)制又稱非經(jīng)典途徑，這種途徑效應(yīng)的發(fā)揮，并不需要通過基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，和傳統(tǒng)的“基因組效應(yīng)”有區(qū)別，而能在極短的時(shí)間內(nèi)(幾秒至數(shù)分鐘內(nèi))發(fā)生。在經(jīng)典的基因組機(jī)制中，一般認(rèn)為，GCs主要通過其“反式激活”(transactivation)作用實(shí)現(xiàn)，即GCs與GR結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，經(jīng)過二聚化后，與靶基因上GC反應(yīng)元件(glucocorticoid response elements，GREs)的回文序列特異性結(jié)合，啟動(dòng)白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、膜聯(lián)蛋白1(Annexin 1)等抗炎因子及糖原異生酶的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮治療效應(yīng)的藥理作用；同時(shí)，還可通過與另一種單體結(jié)合，抑制IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、前列腺素的表達(dá)，減少激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)或NF-κB的合成，也就是所謂的“反式阻抑”(transrepression)作用而產(chǎn)生以非治療作用為主的不良反應(yīng)[6]。

GCs在臨床上用于炎癥狀態(tài)時(shí)，早期應(yīng)用能抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，減少組織滲出和白細(xì)胞的吞噬和浸潤，從而減輕炎癥反應(yīng)。在炎癥后期，GCs可以抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的產(chǎn)生，達(dá)到減輕粘連和防止瘢痕組織形成的作用。所以，在伴隨劇烈炎癥反應(yīng)的肝臟疾病中，GCs能通過其迅速而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，減輕炎癥反應(yīng)，延緩病情的進(jìn)展。除了抑制炎癥反應(yīng)，GCs還能抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞，使其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量，抑制B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，減少抗體生成；GCs能通過抑制淋巴因子，控制一些疾病的炎癥反應(yīng)，因此，能應(yīng)用于自身免疫性肝病[7]。此外，GCs還能有效降低血管對縮血管活性物質(zhì)的敏感性，解除小血管痙攣，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；能穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子生成，加強(qiáng)心肌收縮力；同時(shí)，GCs還可提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力。因此，GCs常用于伴有嚴(yán)重休克的肝病中[8]。

盡管有強(qiáng)大的藥理效應(yīng)，但在GCs使用過程中，又能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[9]。如通過刺激骨髓造血功能，使中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白增加，且同時(shí)能抑制這些細(xì)胞的功能，減少單核細(xì)胞和嗜堿性、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)量；促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌，減少黏液分泌，降低胃黏膜保護(hù)和修復(fù)能力，誘發(fā)或加重潰瘍性疾病，甚至引起出血、穿孔的危險(xiǎn)；長期使用GCs還可減弱成骨細(xì)胞活性，減少骨鹽沉著，增加膠原和骨基質(zhì)分解，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥；可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起興奮、失眠、激動(dòng)、焦慮、欣快及不同程度的躁狂等行為，甚至誘發(fā)癲癇或精神失常等。這些不良反應(yīng)在某種程度上限制了GCs的應(yīng)用。

2 GCs在肝病治療中的應(yīng)用

2.1 肝衰竭 肝衰竭是多種因素引起肝臟嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，常伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征。肝衰竭的炎癥反應(yīng)，多由于體內(nèi)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)、產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子及內(nèi)毒素而引起。這些因素會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、缺氧，進(jìn)而引起肝細(xì)胞水腫、壞死。同時(shí)，在肝衰竭早期，可能存在腎上腺皮質(zhì)功能低下，而后期則表現(xiàn)為免疫功能低下，這些均為GCs的應(yīng)用提供了依據(jù)[10-12]。

GCs治療肝衰竭的機(jī)制復(fù)雜[1，11]，可能的途徑：(1)GCs是一種廣譜免疫抑制劑，可通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等的功能，而阻止或延緩過于強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫所致的原發(fā)性肝損傷；(2)抑制肝細(xì)胞膜細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)(ICAM-1)，阻止細(xì)胞毒性 T淋巴細(xì)胞等對感染HBV肝細(xì)胞的攻擊與破壞；(3)抑制肝內(nèi)外單核-吞噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1等多種炎癥介質(zhì)，從而阻止或延緩繼發(fā)性肝內(nèi)微循環(huán)障礙的發(fā)生；(4)GCs具有很強(qiáng)的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的功能。因此，短期應(yīng)用GCs可直接阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步崩解壞死。但是，由于可能出現(xiàn)的感染加重、出血和促進(jìn)病毒復(fù)制等原因而使其應(yīng)用存在爭議。

肝衰竭并非應(yīng)用GCs的禁忌證，關(guān)鍵在于如何掌握使用的最佳時(shí)機(jī)。不分具體情況、常規(guī)給予GCs治療的做法，顯然存在極大的風(fēng)險(xiǎn)。而正確掌握適應(yīng)證，合理選擇GCs治療?？闪ν炜駷懀踔琳炔糠指嗡ソ呋颊叩纳黐11]。反之，不正確的使用GCs，不但無助于肝衰竭的治療，還可能加速其病情惡化，陷入治療的尷尬境地。大部分肝衰竭早期患者，肝功能合成及分解功能損傷嚴(yán)重，黃疸深，病情迅速惡化，易進(jìn)展至中期及晚期，故早期應(yīng)用GCs治療肝衰竭，常能收到良好的效果。但在肝衰竭病程中期，病情發(fā)展迅猛，為了阻止肝衰竭病程向晚期發(fā)展，臨床上應(yīng)慎重選用此療法。同時(shí)，若早、中期患者病情發(fā)展較緩和，則不宜使用激素。在肝衰竭晚期(出現(xiàn)肝性腦病、腹水、感染或出血等)，不宜應(yīng)用激素，尤其是處于終末期，用則利少弊多[13-14]。

我們用循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究方法[15]，對1991年-2012年在國內(nèi)發(fā)表的GCs治療肝衰竭的29個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行分析，共包括1 852例患者，結(jié)果顯示：使用激素組在生存率、好轉(zhuǎn)率上均高于對照組；激素組的黃疸消退時(shí)間和消化道癥狀消退時(shí)間明顯短于對照組；激素組的總膽紅素和凝血時(shí)間的恢復(fù)優(yōu)于對照組。因此，我們認(rèn)為肝衰竭并非應(yīng)用GCs治療的禁忌證，關(guān)鍵在于如何掌握激素治療的最好時(shí)機(jī)[11-14]。

2.2 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)是一種血清自身免疫性抗體陽性表達(dá)、同時(shí)伴有高球蛋白血癥、肝臟慢性炎癥及纖維化組織學(xué)改變的變態(tài)反應(yīng)性肝病，AILD包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)[16]。目前，AILD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可發(fā)生于各個(gè)年齡段人群，女性發(fā)病率高于男性。AILD發(fā)病時(shí)，臨床癥狀和體征均無特異性，診斷時(shí)易出現(xiàn)誤診和漏診，導(dǎo)致治療延誤，使病情惡化。因此，臨床上對AILD的診斷和治療存在較大爭議。目前，臨床上用于治療AIH的治療方案主要有GCs治療、免疫制劑治療和肝移植治療[17]。

GCs治療AIH的標(biāo)準(zhǔn)方案是單獨(dú)應(yīng)用潑尼松或潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用[18]。開始治療時(shí)，一般先采用聯(lián)合治療方案，有利于減輕GCs產(chǎn)生的毒副作用，尤其對年齡偏大并伴有骨質(zhì)疏松、血壓波動(dòng)大、糖尿病或具有精神癥狀的患者有效。伴有血細(xì)胞減少、活動(dòng)性惡性腫瘤、妊娠、硫唑嘌呤耐受差或硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷等患者，不宜應(yīng)用潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療。對于絕經(jīng)期后的女性、骨質(zhì)疏松、情緒波動(dòng)大、血壓高或患有痤瘡、肥胖、糖尿病的患者，原則上禁用潑尼松治療。AIH患者潑尼松的建議用量是每日2 mg/kg，每日用量不可超過60 mg。減少激素應(yīng)用產(chǎn)生的副反應(yīng)，可與硫唑嘌呤聯(lián)合應(yīng)用，以減少潑尼松的用量。80%～90%的AIH患者治療后2周內(nèi)，血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和γ-球蛋白水平明顯降低，但橋接壞死或多腺泡塌陷等組織學(xué)障礙的恢復(fù)一般需約5個(gè)月。因此，AIH患者一般需持續(xù)治療1年以上才可完全緩解病癥。AIH癥狀需完全緩解才能停止治療，以防復(fù)發(fā)。對于已發(fā)生肝硬化或Ⅱ型AIH的兒童患者，停止治療后，復(fù)發(fā)的可能性較大，建議應(yīng)用低劑量的潑尼松或硫唑嘌呤長期治療。對于絕經(jīng)后婦女或患有骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、肥胖或精神狀況不穩(wěn)定的患者，由于GCs可加重肝性骨病的嚴(yán)重性，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素D及鈣，絕經(jīng)后婦女可使用激素替代治療。骨質(zhì)疏松或進(jìn)行性骨密度下降的患者還應(yīng)加用雙膦酸鹽。凝血功能較差的患者可補(bǔ)充維生素K。長期治療的患者應(yīng)注意激素的其他各種不良反應(yīng)[19]。

PBC也是一種自身免疫病，已有數(shù)個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來研究免疫抑制藥物的療效。但尚無足夠的證據(jù)支持免疫抑制劑治療PBC有效[20]，包括GCs、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。對于合并干燥綜合征患者，可合并應(yīng)用免疫抑制劑，但需警惕藥物不良反應(yīng)。

2.3 酒精性肝病 酒精性肝病(alcohol liver disease, ALD)初期常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化,并伴有靜脈曲張破裂出血、肝細(xì)胞癌、肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。目前多個(gè)指南推薦采用“口服潑尼松龍40 mg/d、連用4周”作為“病情嚴(yán)重”患者的一線治療方案，但皮質(zhì)類固醇類的治療效果目前仍存在爭議。迄今規(guī)模最大(1 103名受試者)的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，予以潑尼松龍治療后患者的28 d死亡率有下降趨勢。后續(xù)一項(xiàng)Meta分析(納入了上述臨床試驗(yàn))結(jié)果顯示，皮質(zhì)類固醇類給藥可降低嚴(yán)重型酒精性肝炎患者的短期死亡率[22]。上述研究數(shù)據(jù)顯示，皮質(zhì)類固醇可使該類患者短期生存率有所改善，故皮質(zhì)類固醇類藥物仍是治療嚴(yán)重型患者的一線治療方案。然而，使用該類藥物的主要顧慮就是引發(fā)患者重癥感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，故用藥前應(yīng)通過感染篩查除外已感染者，或在開始用皮質(zhì)類固醇前確保感染已治愈。在用藥第7天，使用Lille評分篩選出類固醇藥物治療“無應(yīng)答者”(即評分>0.45；發(fā)生率約40%)，繼續(xù)對上述無應(yīng)答者給藥會(huì)增加患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，因而可在用藥第7天停止類固醇給藥。

針對GCs的不良反應(yīng)，現(xiàn)推薦使用己酮可可堿作為類固醇類藥物的替代方案。類固醇無應(yīng)答的嚴(yán)重酒精性肝炎患者的治療研究已成為當(dāng)務(wù)之急。N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合潑尼松龍、粒細(xì)胞集落刺激因子及早期肝移植等措施均有一定的治療效果，但仍需對上述措施的作用進(jìn)行更為深入的研究。

嚴(yán)重的酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)預(yù)后評分預(yù)測具有早期死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者，皮質(zhì)類固醇大部分研究提示僅有有限比例的嚴(yán)重ASH患者從皮質(zhì)類固醇中獲益[23]。因此，應(yīng)早期識別對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)差的患者，并建議中斷皮質(zhì)類固醇治療，特別是對那些零反應(yīng)的患者(里爾評分>0.56)[21]?？紤]到敗血癥和消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，皮質(zhì)類固醇激素治療的適用性是有限的。感染被認(rèn)為是皮質(zhì)類固醇治療的禁忌證。對于有敗血癥的患者，不適合激素治療，己酮可可堿可作為一線治療。

2.4 病毒性肝炎 20世紀(jì)70～80年代，抗病毒藥物尚未面世，應(yīng)用GCs治療慢性活動(dòng)型肝炎(chronic active hepatitis, CAH)及重型肝炎已有不少對照研究報(bào)道[14，24]。最受重視的是英、美三家醫(yī)院的報(bào)告(Royal Free Hospital，Mayo Clinic及King’s College Hospital)[25]，研究結(jié)論一致認(rèn)為，無論是HBsAg陰性還是陽性的CAH患者，及時(shí)應(yīng)用激素或其他免疫抑制皆可收到較好效果。學(xué)者們普遍認(rèn)為，激素治療可以恒定地改變HBV持續(xù)感染者的病情。觀察發(fā)現(xiàn)，治療起始時(shí)每天給予強(qiáng)的松20～30 mg，可迅速出現(xiàn)HBV DNA多聚酶活性升高及血中HBsAg滴度上升。這種機(jī)理雖然尚不十分明確，但可以認(rèn)為這既可能是免疫應(yīng)答的抑制作用，也可能是通過GCs對病毒基因組內(nèi)的類固醇應(yīng)答性轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)成分，直接對HBV復(fù)制及HBsAg表達(dá)的刺激作用。此時(shí)如再加用某些抗病毒藥物如干擾素或阿糖腺苷，可能會(huì)發(fā)揮更大的抗病毒作用，因此許多研究者設(shè)計(jì)出一種激發(fā)后的聯(lián)合治療方案。Perrillo等[26]的初期研究中強(qiáng)的松撤除后用干擾素治療，18例中8例患者(44%)清除HBeAg，對照組21例中4例(19%)HBeAg轉(zhuǎn)為陰性。當(dāng)擴(kuò)大研究時(shí)，強(qiáng)的松撤除后再用干擾素的療效并不比單用干擾素組的療效優(yōu)越，在歐洲的研究[27]卻表明，這種聯(lián)合療法是有益的。21例患者隨機(jī)接受強(qiáng)的松或安慰劑治療，撤除后用干擾素治療，強(qiáng)的松組HBeAg清除率顯然較高(44%vs28%)，強(qiáng)的松治療對轉(zhuǎn)氨酶水平較高而HBV DNA水平較低者的療效更好，22例肝硬化患者中3例應(yīng)用強(qiáng)的松治療，其中1例患者進(jìn)展到肝功能失代償而死亡。臺灣一項(xiàng)研究[28]，對120例慢性HBV感染者隨機(jī)4周的強(qiáng)的松治療后，停藥2周，然后用干擾素-α或安慰劑治療12周。治療停止后HBeAg的清除率在聯(lián)合治療組為21%，單用干擾素治療者為5%，安慰劑組均未轉(zhuǎn)陰。治療停止后12個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組的有效率達(dá)46%，單用干擾素組為24%，安慰劑組則達(dá)25%。香港的研究[29]也有類似結(jié)果，113例患者先用強(qiáng)的松激發(fā)治療然后用干擾素治療，與單用干擾素組比較。根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的水平分組，在聯(lián)合治療組中轉(zhuǎn)氨酶高水平者的效果優(yōu)于單用干擾素組(43%vs33%)，但在轉(zhuǎn)氨酶正常組內(nèi)聯(lián)合治療組療效則不如單用干擾素組(0vs9.5%)。因此，關(guān)于激素激發(fā)療法是否更好或更壞的問題，迄今未有明確結(jié)論。對于重型或暴發(fā)型乙型肝炎患者用激素治療，其療效與對照組相比并無差異。對于急性肝功能衰竭患者用激素治療的隨機(jī)對照研究也表明這種療法并無益處。這一結(jié)論可能與國外的肝功能衰竭病因多系藥物中毒，及應(yīng)用激素的時(shí)機(jī)較晚有關(guān)。

最近，德國漢堡大學(xué)的學(xué)者[30]報(bào)道了急性HBV感染及由于HBV感染再活動(dòng)所致的慢加急性肝衰竭使用抗病毒藥聯(lián)合GCs治療的病例，患者均得到康復(fù)，認(rèn)為在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，加用GCs與谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio， INR)的快速下降有關(guān)，從而表明GCs與強(qiáng)效抗病毒藥物如恩替卡韋的聯(lián)合能減輕炎癥反應(yīng)，繼而減少免疫相關(guān)的損傷。特別要指出的是，這些病例在治療8周時(shí)出現(xiàn)了HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，表明GCs與恩替卡韋的結(jié)合并不會(huì)促進(jìn)HBV感染的慢性化。

另一項(xiàng)日本的研究[24]認(rèn)為，對于HBV相關(guān)性的急性肝衰竭來說，目前除了肝移植，并沒有更好的治療方法，在肝源不足的情況下，該研究組自1997年始探索了GCs結(jié)合核苷類藥物聯(lián)合用于因各種原因未能實(shí)施肝移植的患者，發(fā)現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)率達(dá)25%～70%，這個(gè)結(jié)果與歐美國家的研究結(jié)果有差異。但是，研究人員指出，在診斷后未及時(shí)使用該方法的患者預(yù)后較差，認(rèn)為可能與病情進(jìn)展迅速、大量肝細(xì)胞壞死，從而使人體對免疫抑制治療失去反應(yīng)有關(guān)。

2.5 其他肝病 膽汁淤積(cholestasis)可發(fā)生于各種類型肝炎，因其病程長、黃疸深、癥狀消退慢等特點(diǎn)，臨床治療頗為棘手。臨床上，GCs一直廣泛應(yīng)用于膽汁淤積型肝炎患者臨床治療，且效果理想。對于膽汁淤積型肝炎，一般保肝降酶治療方案，臨床療效不甚理想，對患者預(yù)后造成不良影響[31]。研究[32]顯示，GCs可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞BEP蛋白表達(dá)，將患者機(jī)體肝細(xì)胞內(nèi)部多選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)送至膽汁，從而降低膽紅素水平。GCs還可迅速減輕毛細(xì)膽管炎癥，增加膽汁流量，使黃疸消退。氫化可的松琥珀酸鈉是氫化可的松的鹽類化合物，它可以減輕和防止病毒性肝炎對組織的損傷，抑制免疫反應(yīng)的擴(kuò)散，還可以減輕炎癥對肝細(xì)胞的損傷，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。

有免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積，可考慮應(yīng)用GCs[33]。但是，擬應(yīng)用者，需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。對于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用GCs治療，如果使用激素7 d內(nèi)黃疸無消退，提示無應(yīng)答，應(yīng)停用激素，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。美國肝病研究學(xué)(AASLD)的酒精性肝病診療指南中，對于酒精性肝病合并膽汁淤積的重癥病例，推薦的預(yù)后評估方法是Maddrey辨別函數(shù)(Maddrey discriminant function，MDF)，MDF=4.6×(患者凝血酶原時(shí)間-對照凝血酶原時(shí)間)+總膽紅素(mg/dl)。激素使用的閾值(MDF評分≥32分定義為高風(fēng)險(xiǎn)病死率患者)可能存在一個(gè)最大限度，超過這個(gè)閾值，減少炎癥級聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)科治療可能弊大于利。當(dāng)MDF評分>54分時(shí)，使用激素患者較非使用患者有更高的病死率。

3 GCs在肝病應(yīng)用中的利與弊

激素與免疫抑制治療結(jié)合能使80%以上的自身免疫性肝病患者達(dá)到緩解，在一項(xiàng)研究[7]中，16例平時(shí)無肝病表現(xiàn)的自身免疫性肝病患者突發(fā)急性肝衰竭，13例患者最終接受肝移植，在這些病例中，研究人員發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的、暴發(fā)性自身免疫肝衰竭中需要肝移植的患者術(shù)前使用類固醇激素并沒有明顯受益，反而有增加敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，且在需要肝移植時(shí)不得延誤。肝病患者如肝硬化常伴有下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的紊亂影響腎上腺皮質(zhì)功能，同時(shí)，患者腎上腺皮質(zhì)對促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)受損，影響皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白的水平。還可致皮質(zhì)醇代謝紊亂，這些異常能加重肝病的病情，增加心血管及多器官衰竭并發(fā)癥的發(fā)生率和總死亡率。這些為GCs在肝病的應(yīng)用提供理論上的依據(jù)，但仍需要大樣本的臨床觀察來驗(yàn)證。

4 GCs在肝病中的應(yīng)用展望

GCs廣泛應(yīng)用于臨床以來，尤其在肝病領(lǐng)域的治療，具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制效果，雖長期或大劑量應(yīng)用帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，面臨巨大的爭議，但這些爭議不足以否定GCs給患者帶來的巨大受益。針對這些情況，對GCs在肝病中的應(yīng)用，應(yīng)具體情況具體分析，在分析疾病的輕重緩急后，謹(jǐn)慎作出更精確的判斷，以期更好地應(yīng)用于患者[34]。同時(shí)，需要更安全和大范圍的隨機(jī)對照臨床研究，及GCs藥理作用的機(jī)制研究?，F(xiàn)階段，隨著GCs作用機(jī)制研究的深入及現(xiàn)代制藥工藝的進(jìn)步[5]，在劑型的改良上取得了重要的進(jìn)展，如緩釋/控釋強(qiáng)的松、脂質(zhì)體GCs及硝基類固醇的應(yīng)用，在減輕不良反應(yīng)、最大化激素的治療作用及精準(zhǔn)的靶向治療等方向上，給GCs的治療提供了更安全、更有效的新策略。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Glucocorticoids, the double-edged sword in the management of liver diseases

LONG Zhenzhou, NIE Qinghe

Infectious Disease Diagnosis and Treatment Center (Department of Infectious Diseases), Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

Glucocorticoids (GCs) remain an important treatment strategy in many liver diseases that accompany with inflammatory conditions, because of their potent anti-inflammatory and immunosuppressive actions. Unfortunately, their clinically desired effects are linked to adverse effects such as disturbance of energy and lipid metabolism and response to stress, and can lead to some complications, for example, diabetes mellitus, hypertension, obesity, osteoporosis and infection, and so on. Therefore, shedding light on understanding of the timing, indications and contraindications of use of GCs will favor the maximization of patients’ therapic benefits, minimization of unwanted effects.

Glucocorticoids; Liver failure; Autoimmune liver diseases; Alcohol liver disease; Cholestasis; Viral hepatitis

龍振晝，在讀博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：肝衰竭的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。E-mail：lzz_169@163.com

聶青和，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，研究方向：病毒性肝炎、肝衰竭。E-mail：nieqinghe@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.002

R575

A

1006-5709(2016)05-0485-05

2016-03-03