張輝艷，張緒清

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所，重慶 400038

專題·糖皮質(zhì)激素治療肝病(約稿)

糖皮質(zhì)激素阻止肝衰竭發(fā)生與發(fā)展的機制

張輝艷，張緒清

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所，重慶 400038

本文先介紹糖皮質(zhì)激素及其受體在肝衰竭發(fā)生與發(fā)展中的作用；然后介紹糖皮質(zhì)激素通過抑制免疫應(yīng)答而阻止原發(fā)性肝損傷、內(nèi)毒素/TNFα等細胞因子介導(dǎo)的繼發(fā)性肝損傷的機制；最后介紹糖皮質(zhì)激素增強肝細胞保護、阻止肝細胞死亡的機制。

肝衰竭；糖皮質(zhì)激素；受體；乙型肝炎病毒

盡管不同病因所致肝衰竭的發(fā)病機制差異較大，且尚未闡明，但肝衰竭發(fā)生的根本病理基礎(chǔ)是過強免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肝實質(zhì)細胞廣泛變性與壞死，其中內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子α(TNFα)在乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)的發(fā)生與發(fā)展中起關(guān)鍵作用[1-2]。糖皮質(zhì)激素具有很強的抑制免疫功能和抗炎作用，數(shù)十年來一直被國內(nèi)外學(xué)者用于治療急性、亞急性和慢加急性肝衰竭，但療效尚存爭議[3]，可能主要與治療人群選擇、開始治療的時機存在差異有關(guān)，而導(dǎo)致這種差異的根本原因是對糖皮質(zhì)激素阻止肝衰竭發(fā)生與發(fā)展的作用機制認(rèn)識不足。本文將近年來的相關(guān)研究進展介紹如下。

1 糖皮質(zhì)激素分泌減少及其受體異常在肝衰竭發(fā)生與發(fā)展中的作用

人體既有激活、又有抑制免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的系統(tǒng)，且兩者相互制約，以維持體內(nèi)免疫平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。病原體及其產(chǎn)物能激活機體免疫應(yīng)答，有利于清除病原體感染，同時又會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而過強或持久的免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)又會導(dǎo)致組織器官損傷，甚至功能衰竭。由此可見，體內(nèi)抑制免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在阻止過強或持久免疫應(yīng)答與炎癥損傷的發(fā)生與發(fā)展中起關(guān)鍵作用。糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)抑制免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵激素，也是維持生命活動所必需的主要應(yīng)激激素[4-5]。糖皮質(zhì)激素的生理與藥理學(xué)作用都是通過其受體(GR)介導(dǎo)完成的。人體細胞漿中主要有GRα與GRβ 2種亞型。在未與糖皮質(zhì)激素結(jié)合時，GRα主要與伴侶蛋白(熱休克蛋白HSP70、HSP90及p23)組成蛋白復(fù)合體存在于胞漿中；當(dāng)與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，GRα被活化從蛋白復(fù)合體中游離出來，并轉(zhuǎn)位至細胞核與目的基因啟動子中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)相結(jié)合，抑制多種促炎性細胞因子基因的表達，并激活多種抗炎性細胞因子基因的表達，從而有效阻止炎癥的發(fā)生與發(fā)展。GRβ是GRα的內(nèi)源性拮抗劑，不與糖皮質(zhì)激素結(jié)合，但能與GRE結(jié)合，阻礙GRα發(fā)揮生物學(xué)作用[6-7]。因此，糖皮質(zhì)激素分泌減少、靶細胞GRα表達減少或GRβ表達增加及功能異常，必然導(dǎo)致以糖皮質(zhì)激素為中心的機體炎癥免疫抑制系統(tǒng)功能受損，有利于免疫系統(tǒng)過度激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而在肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。我們早期的臨床研究顯示，重型肝炎早期與晚期患者外周血皮質(zhì)醇水平分別為(13.3±3.9) μg/dl和(4.4±2.9)μg/dl，顯著低于正常人(22.4±5.3)μg/dl、急性黃疸型肝炎(20.3±5.9)μg/dl和慢性活動性肝炎(23.7±4.3)μg/dl患者[8]。Gao等[9]也證實HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者血清皮質(zhì)醇水平顯著低于慢性乙型肝炎患者和正常人。重型肝炎患者肝細胞損傷重，激素降解有障礙，因此提示其外周血皮質(zhì)醇濃度降低的原因是分泌減少。有人曾用D-氨基半乳糖誘發(fā)急性肝衰竭大鼠模型，觀察血中皮質(zhì)醇變化，發(fā)現(xiàn)在肝細胞損傷高峰時，血皮質(zhì)醇濃度降至正常的1/10左右，說明急性肝衰竭時大鼠皮質(zhì)醇分泌急劇降低[10]。GR表達減少或功能異常也在多種炎癥性肝病的發(fā)生中起重要作用。已有研究顯示自身免疫性肝炎患者外周血單個核細胞(PBMC)或淋巴細胞中GR表達減少，并與肝傷害程度密切相關(guān)[11]。Gao等[9]報道HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者PBMC中GRα mRNA表達水平顯著低于正常人，而GRβ mRNA表達水平顯著高于正常人和慢性乙型肝炎患者，提示GR在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)病機制中起重要作用。

2 糖皮質(zhì)激素抑制免疫應(yīng)答而阻止原發(fā)性肝損傷

MHC Ⅰ類分子限制的CD8陽性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)識別攻擊受HBV感染的肝細胞,并導(dǎo)致肝細胞壞死和/或凋亡，是乙型肝炎肝衰竭患者肝細胞免疫病理損傷的基本機制，也稱原發(fā)性肝損傷。糖皮質(zhì)激素對免疫應(yīng)答的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，在理論上能有效阻止HBV感染所導(dǎo)致的原發(fā)性肝損傷，因而對HBV相關(guān)肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展有治療作用。

2.1 誘導(dǎo)免疫細胞凋亡[7]糖皮質(zhì)激素能誘導(dǎo)樹突狀細胞(DCs)凋亡；下調(diào)MHCⅡ類分子和IL-4、IL-12等細胞因子表達，從而抑制DCs的活化、遷移，并降低其攝取、加工抗原及向T淋巴細胞呈遞抗原的能力。糖皮質(zhì)激素能通過BH3凋亡蛋白途徑誘導(dǎo)胸腺中CD4與CD8雙陽性T淋巴細胞的凋亡，并能干擾T細胞受體(TCR)多蛋白復(fù)合物的形成,從而誘導(dǎo)TCR活化的CD4+與CD8+T細胞的凋亡。楊柳等[12]報道HBV慢加急性肝衰竭前期患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，外周血CD8+T細胞較治療前明顯下降。因此，糖皮質(zhì)激素有可能通過誘導(dǎo)免疫細胞凋亡來阻止免疫介導(dǎo)的原發(fā)性肝損傷。

2.2 調(diào)節(jié)CD4+T細胞各亞群的比例 CD4+T細胞可進一步分為Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。Th1細胞參與調(diào)節(jié)CTL細胞的功能，有助于細胞免疫應(yīng)答清除病原體，但也容易導(dǎo)致肝組織免疫損傷和炎癥反應(yīng)。Th2細胞能分泌IL-4和IL-10等抗炎性細胞因子，并抑制CTL活性，從而阻止肝內(nèi)過強免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，但不利于機體清除病原體。外周血中的T淋巴細胞對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的凋亡不敏感，但糖皮質(zhì)激素能影響外周血CD4+T細胞各亞群的比例。生理劑量的糖皮質(zhì)激素能促進Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化[7]。藥理劑量的糖皮質(zhì)激素能通過抑制Th1特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet的活性等途徑來阻止IFNγ、IL-2和TNFα等促炎癥細胞子的合成與釋放[7]。Th17細胞能產(chǎn)生IL-17，而IL-17是T細胞誘導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)的早期啟動因素，可誘導(dǎo)上皮細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞分泌IL-6、IL-8等促炎性因子，在炎癥免疫反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展中起促進作用；已有研究證實，CHB患者外周血和肝內(nèi)Th17與IL-17均明顯增高，并與肝組織炎癥程度呈正相關(guān)[13-14]。免疫抑制和免疫無能是Treg細胞的主要功能特性，其中自然性Treg細胞的主要功能是通過抑制CD4+與CD8+T細胞的活化與增殖達到免疫負調(diào)控作用，誘導(dǎo)性Treg細胞能通過分泌IL-10和TGF-β等細胞因子抑制炎癥免疫反應(yīng)。HBV相關(guān)肝衰竭患者外周血中Treg細胞比例明顯降低，提示Treg細胞在肝衰竭的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用[15]。HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，外周血Treg細胞比例較治療前明顯上升。糖皮質(zhì)激素治療能降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與哮喘患者IL-17的產(chǎn)生[16]。因此，糖皮質(zhì)激素有可能通過調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg細胞比例來發(fā)揮免疫抑制作用，從而阻止細胞免疫應(yīng)答所引起的原發(fā)性肝損傷。

2.3 抑制肝內(nèi)細胞間黏附分子-1表達 細胞間黏附分子-1(ICAM-1)是一種見于肝細胞等多種細胞膜上的特殊免疫球蛋白，其配體是淋巴細胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1)。ICAM-1/LFA-1介導(dǎo)的細胞黏附在淋巴細胞活化與增殖、淋巴細胞跨血管內(nèi)皮向肝組織中浸潤及促使CTL與肝細胞黏附等過程中起重要作用。ICAM-1/LFA-1相互作用能增強CTL對靶肝細胞表面的靶抗原(HBcAg等)和Ⅰ類MHC分子的“雙識別”，強化CTL對靶肝細胞結(jié)合、攻擊和破壞，并在多種因素所致急性肝衰竭的發(fā)生中起重要作用[17]。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素能抑制肝細胞ICAM-1表達，從而阻止CTL等淋巴細胞對HBV感染肝細胞的攻擊破壞[18]。

3 糖皮質(zhì)激素阻止內(nèi)毒素/TNFα等細胞因子介導(dǎo)的繼發(fā)性肝損傷

嚴(yán)重乙型肝炎患者肝臟Kupffer細胞正常屏障功能受損，腸源性內(nèi)毒素極易進入全身血液循環(huán)，血漿纖維連接蛋白(Fn)水平顯著降低，單核-吞噬細胞(包括Kupffer細胞)失去Fn的調(diào)理，極易發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥。細菌內(nèi)毒素和多種病原微生物能刺激單核-吞噬細胞活化，產(chǎn)生和釋放TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板激活因子、白細胞三烯、TGFβ、內(nèi)皮素、反應(yīng)氧化中間物等炎性細胞因子，彼此構(gòu)成獨特的細胞因子和化學(xué)介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，共同參與肝細胞壞死的發(fā)生機理，其中TNFα發(fā)揮著核心作用，其他介質(zhì)則發(fā)揮著協(xié)同、輔助和增強作用。糖皮質(zhì)激素能抑制TNFα、IL-1、IL-6、IL-17等促炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放，并能增強IL-10等抗炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放，從而發(fā)揮很強的抗炎作用[6，19]。糖皮質(zhì)激素能抑制LPS/GalN所致急性肝衰竭鼠肝組織炎癥壞死，降低血清TNFα與IFNγ水平[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，重度CHB患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后血清IL-1α水平顯著下降，血清IL-1α水平與血清TBil呈顯著正相關(guān)，而與凝血酶原活動度呈顯著負相關(guān)，提示糖皮質(zhì)激素阻止患者的疾病進展與肝衰竭的發(fā)生可能與其顯著降低血清IL-1α水平有關(guān)[22]。因此，我們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能通過抑制TNFα與IL-1等促炎性細胞因子的產(chǎn)生與釋放來阻止肝組織炎癥壞死的進一步加重，從而阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展。

4 糖皮質(zhì)激素能增強肝細胞保護、阻止肝細胞死亡

肝細胞保護在肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展中同樣起重要作用，當(dāng)肝細胞保護功能超過肝細胞損傷作用時，肝細胞就會存活，因而增強肝細胞保護作用也能有效阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展。P-糖蛋白(又稱ABCB1)是細胞膜上的一種重要ABC多藥轉(zhuǎn)運蛋白，由多藥耐藥(MDR)基因編碼的1 280個氨基酸組成，具有重要的組織細胞保護功能。P-糖蛋白能利用其多藥耐藥的轉(zhuǎn)運功能減少外源性毒物與內(nèi)源性有毒代謝產(chǎn)物在肝細胞內(nèi)的聚積，從而保護肝細胞免受損傷與死亡；P-糖蛋白能直接抑制半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(Caspase)8與3的激活，阻止Caspase依賴的細胞凋亡。P-糖蛋白是胎盤與腦膜組織發(fā)揮屏障功能及腫瘤細胞產(chǎn)生多藥耐藥的關(guān)鍵分子，并在腫瘤細胞抗凋亡中起關(guān)鍵作用[23]。研究顯示，糖皮質(zhì)激素能通過誘導(dǎo)P-糖蛋白增強表達途徑阻止TRAIL誘導(dǎo)的正常人肝細胞L02細胞凋亡[24]。因此，我們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能增強P-糖蛋白介導(dǎo)的肝細胞保護功能、阻止肝細胞凋亡，從而阻止肝衰竭的發(fā)生、發(fā)展。糖皮質(zhì)激素能通過上調(diào)細胞內(nèi)FLICE抑制蛋白(cFLIP)來阻止死亡受體介導(dǎo)的鼠肝細胞凋亡。另外，地塞米松可通過增加細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平阻止鎘誘導(dǎo)的鼠肝細胞凋亡[25]。

總之，糖皮質(zhì)激素能通過多種不同機制增強肝細胞保護作用，阻止多種不同致?lián)p傷因素所誘導(dǎo)的肝細胞凋亡。肝衰竭不同階段,其病變特征存在一定差異。在肝衰竭發(fā)生的前期與早期，以肝細胞廣泛濁腫變性為主，肝細胞壞死較輕；中期，以肝實質(zhì)細胞廣泛壞死為主；晚期，在肝實質(zhì)細胞廣泛壞死的基礎(chǔ)上出現(xiàn)不同程度的肝細胞再生及不同程度的纖維組織增生。眾所周知，肝實質(zhì)細胞濁腫變性是可逆的，而肝實質(zhì)細胞壞死不可逆。由此可見，只有在肝實質(zhì)細胞廣泛濁腫變性且肝組織壞死輕時(肝衰竭前期與早期)快速抑制過強免疫應(yīng)答與肝組織炎癥、增強肝細胞保護功能，才有可能阻止大量濁腫變性的肝實質(zhì)細胞進一步發(fā)生壞死，從而阻止肝衰竭的發(fā)生與疾病進展。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Mechanisms of glucocorticoids in preventing the development and progress of liver failure

ZHANG Huiyan, ZHANG Xuqing

Institute of Infectious Diseases, Southwest Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing 400038, China

Firstly, the role of glucocorticoids and its receptor in the development and progress of liver failure were reviewed. Secondly, the mechanisms of glucocorticoids in preventing primary liver injury via inhibition of immune response and scondary liver injury induced by endotoxins and TNFα were introduced. Finally, the mechanisms of glucocorticoids in enhancing hepatoprotection and preventing hepatocytes death were reviewed.

Liver failure; Glucocorticoids; Receptor; Hepatitis B virus

國家自然科學(xué)基金面上項目(81270525)

張輝艷，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向：病毒性肝炎與重型肝炎的臨床診治。E-mail：29268549@qq.com

張緒清，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：肝衰竭治療的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：xuqing651005@tom.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.001

R575.3

A

1006-5709(2016)05-0481-04

2015-03-03