夏紅蕾，張小花，賈淵雯，馬曉玲

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病發(fā)病機制研究進展

夏紅蕾1，張小花2，賈淵雯1，馬曉玲3*

（1.蘭州市婦幼保健院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。目前，對其治療很局限，子宮切除術(shù)成為確診和治療的方法。近年來，許多學(xué)者對該病發(fā)病機制進行深入研究，尚未找到該病確切的發(fā)病機制，大量研究表明，子宮腺肌病的發(fā)病可能與子宮內(nèi)膜內(nèi)陷、雌激素、遺傳、免疫等有關(guān)。

子宮腺肌??；發(fā)病機制；研究進展

子宮腺肌病（AM）是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位于子宮肌層中（距子宮內(nèi)膜基底層2 mm以上）［1］。以往稱為內(nèi)在性子宮內(nèi)膜異位癥，從而與非子宮肌層的子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）相區(qū)別。子宮腺肌病是育齡婦女一種常見而難治的疾病，多伴發(fā)月經(jīng)過多、不孕、痛經(jīng)等癥狀，也是不育癥的主要病因之一，且發(fā)病率呈上升趨勢，不僅嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量，也給國民經(jīng)濟帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。AM與EMs在發(fā)生和處理上有很大差異，其病理特征是子宮肌層中出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)，病理組織學(xué)上雖然是良性的，卻有增生、浸潤、轉(zhuǎn)移及高復(fù)發(fā)率等“惡性”表現(xiàn)。因此，對該病的徹底治療及預(yù)防復(fù)發(fā)一直是困擾婦科領(lǐng)域的難題。對其治療的效果很局限，子宮切除術(shù)成為確定診斷和治療的方法［2］。因患者年輕化且要求生育者增多，因此子宮腺肌病的研究備受關(guān)注。近年來，許多學(xué)者對該病的發(fā)病機制進行了深入研究，但迄今為止尚未找到AM確切的發(fā)病機制，本文就近年來AM發(fā)病相關(guān)因素的研究綜述如下。

1　子宮基底層內(nèi)膜內(nèi)陷學(xué)說

目前關(guān)于子宮腺肌病的發(fā)病理論有很多，其中廣為接受的是子宮基底內(nèi)膜腺體浸潤，子宮基底層內(nèi)膜向下生長和內(nèi)陷的結(jié)果［3］。在組織學(xué)上，常常可見基底層內(nèi)膜與腺肌病病灶間直接、密切相連，說明腺肌病病灶與基底層內(nèi)膜具有連貫性和一致性。有學(xué)者認(rèn)為，子宮腺肌病源于基底層內(nèi)膜浸潤至“裂開”的子宮肌層中，可由子宮慢性蠕動和蠕動亢進引起。但子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層的誘發(fā)機制至今還不明確，國內(nèi)有學(xué)者觀察到，子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜-肌層交界帶（EMI）不規(guī)則，見多個內(nèi)膜腺體及間質(zhì)向肌層呈乳頭狀突起，推測子宮腺肌病病灶的腺體及間質(zhì)可能起源于這些乳頭狀突起。子宮內(nèi)膜基底層和功能層的細(xì)胞在生理功能上有顯著差異，對激素的反應(yīng)性也不同，功能層是孕卵著床的位置，基底層是月經(jīng)后功能層再生的源泉。再生過程中，上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞接觸，細(xì)胞漿可見偽足突起，呈現(xiàn)阿米巴樣收縮運動特點。有證據(jù)表明，異位病灶處的子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲力增強［4］。在體外研究中，異位的內(nèi)膜細(xì)胞具有與轉(zhuǎn)移性膀胱癌細(xì)胞株同樣的侵襲力［5］，這種侵襲力有助于基底內(nèi)膜向肌層擴展。

2　雌激素與子宮腺肌病的關(guān)系

2.1雌激素受體亞型表達異常

目前國內(nèi)外較公認(rèn)的是AM被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾?。?］。雌激素受體研究較多的兩個亞型為ERα、ERβ，ERα在子宮內(nèi)占優(yōu)勢，而ERβ則在卵巢、睪丸、前列腺中占優(yōu)勢；ERα主要在乳腺細(xì)胞及雌性生殖組織細(xì)胞的增殖和分化過程中起主要作用，ERβ在卵泡發(fā)育、骨骼發(fā)育和抑制細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用。因此，ERα在雌激素效應(yīng)中起主要作用。該研究提示：與ERβ相比，ERα在子宮腺肌病的發(fā)病機制中可能起更重要的作用。在針對ERα的觀察中發(fā)現(xiàn)：AM患者子宮內(nèi)膜中ERα陽性的腺上皮細(xì)胞數(shù)目在增殖期增加，這可能是導(dǎo)致在這些細(xì)胞中雌激素效應(yīng)增強的主要原因［7］。也有學(xué)者研究指出，腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，使得病灶處雌激素含量明顯升高。

2.2ER對凋亡的影響

有實驗顯示，原癌基因Bcl-2的表達與ER表達呈明顯正相關(guān)（P＜0.05），其增生期表達的陽性強度和陽性率明顯強于分泌期（P＜0.05）。Bcl-2與ER表達相一致，提示AM異位內(nèi)膜組織產(chǎn)生的雌激素可能對Bcl-2的表達具有調(diào)控作用。異位內(nèi)膜Bcl-2基因的高表達使細(xì)胞凋亡受到抑制，細(xì)胞凋亡的減少破壞了細(xì)胞增生與死亡之間的平衡，致使異位內(nèi)膜持續(xù)生長而發(fā)生AM病變。

3　子宮肌層因素

磁共振和陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)，AM患者的子宮肌層存在解剖缺陷，在子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞與正常子宮內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞存在超微結(jié)構(gòu)的不同，子宮腺肌病病灶的平滑肌細(xì)胞有更顯著的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體。近年來的研究結(jié)果表明［8］，雌激素能通過快速調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度來影響平滑肌細(xì)胞的收縮等一系列活動。目前認(rèn)為基底內(nèi)膜內(nèi)陷是由于子宮肌層肌纖維退化，細(xì)胞間隙擴大，肌層細(xì)胞排列紊亂，使得內(nèi)膜腺體和間質(zhì)進入肌層，最終出現(xiàn)子宮腺肌病。國外最新研究表明，有絲分裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路在子宮腺肌病患者平滑肌細(xì)胞的增殖中起作用［9］。

4　血管生成及淋巴管蔓延

4.1血管生成因素

子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長的必備條件是血管生成，近年來血管因子在細(xì)胞的增生、遷移發(fā)生過程中的重要意義受到學(xué)術(shù)界的重視。研究表明，血管生成可能在子宮腺肌病發(fā)病過程中起重要作用［10］。Han，Hirotaka［11-12］用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜和肌層的血管生成活性顯著升高。同時有研究表明，同一患者子宮腺肌病病灶處微血管密度大于在位內(nèi)膜［13］。Hirotaka［12］通過宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，近一半的子宮腺肌病內(nèi)膜有異常血管形成。有學(xué)者觀察到，VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）在子宮腺肌病病灶的表達均高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜。促血管形成因子有多種，而VEGF是最為關(guān)鍵的因素，其他因子最終都是通過它而發(fā)揮調(diào)節(jié)血管形成的作用。VEGF過度表達為異位的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)提供了營養(yǎng)保障，促進其浸潤、遷移。VEGF成為目前公認(rèn)的最關(guān)鍵的促血管形成因子，它在組織中的表達反映了該組織血管的生成活性。

4.2淋巴管侵襲因素

子宮肌層淋巴管內(nèi)偶然發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，提示除基底子宮內(nèi)膜內(nèi)陷的一種可能途徑［14］。

5　細(xì)胞黏附性及凋亡因素

5.1細(xì)胞黏附性與子宮腺肌病

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，E-cadherin是介導(dǎo)上皮細(xì)胞之間黏附的鈣黏附蛋白，對維持上皮細(xì)胞極性和組織器官的完整性以及結(jié)構(gòu)功能方面起到重要的作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［15-16］。子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入肌層所致，雖然屬于良性病變，其子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞卻有著與惡性腫瘤相似的侵襲性行為。已有多項研究表明，E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤組織中的表達下降甚至缺失［17-18］。在國外的研究中發(fā)現(xiàn)，E-cadherin在一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中也起著非常重要的作用［19］。國內(nèi)龔青［20］的研究中應(yīng)用免疫組化的方法檢測了對照組的子宮內(nèi)膜和子宮腺肌病患者（研究組）的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜中E-cadherin的表達情況，發(fā)現(xiàn)其在研究組異位內(nèi)膜組織中的表達強度顯著低于在位內(nèi)膜及對照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）；在在位內(nèi)膜組織中的表達強度低于對照組的正常內(nèi)膜（P＜0.05）。從上述實驗結(jié)果來看，E-cadherin在病灶組織中表達下降，引起腺上皮細(xì)胞間的黏附連接復(fù)合物結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附力下降，使這些細(xì)胞發(fā)生解聚分離，可能通過某些機制使子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞脫離宮腔，進一步遷移到子宮肌層，并在肌層停留下來，隨月經(jīng)周期中激素水平的變化，繼續(xù)周期性生長和脫落，這在一定程度上反映了子宮腺肌病的發(fā)病機理。

5.2凋亡與腺肌病

Survivin屬于近來發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制蛋白家族中的最新成員，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的凋亡抑制因子［21］。目前對Survivin基因的研究多集中在抗腫瘤治療領(lǐng)域中，對Survivin蛋白與子宮良性疾病關(guān)系的研究比較少，國內(nèi)湯淼等［22］采用免疫組化抗生物素蛋白-過氧化物酶染色法（SP法）檢測Survivin在AM中的表達，發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病中異位內(nèi)膜生存素高表達。有研究進一步推論，Survivin基因的過度表達增強了內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡的能力，致使細(xì)胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活幾率更大，從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生［23］。近年國內(nèi)外學(xué)者研究表明，EMs中存在多種細(xì)胞凋亡/存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，其中對MAPs通路、PI3K/AKT（PKB）通路、腺上皮-間質(zhì)相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究，表明這些通路的異常啟動及其復(fù)雜的相互作用會導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織的異常增殖、分化、侵入性增強及炎癥反應(yīng)，促使異位病灶形成［24］。

6　其他因素

喬海風(fēng)等［25］的研究表明，巨噬細(xì)胞CD68與IL-6在子宮腺肌病組織中表達增高，提示免疫調(diào)節(jié)可能在子宮腺肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。子宮內(nèi)膜異位癥作為一種多基因疾病，具有遺傳傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)，一些基因存在多態(tài)性。有子宮內(nèi)膜異位癥家族史的婦女患子宮內(nèi)膜異位癥的幾率比正常人群高（P＜0.05）。越來越多的研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥有家族聚集傾向。子宮內(nèi)膜異位癥可能是由多位點基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的一種多因素遺傳性疾病，由此推測遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但在該病發(fā)病機制中的作用有待研究證實。

7　總結(jié)與展望

綜上所述，子宮腺肌病雖為良性病變，但具有惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、種植和生長的“惡性”生物學(xué)行為，目前，子宮腺肌病是臨床上的“頑癥”，切除子宮是唯一能根治該病的手段。探討本病的發(fā)生機制可以為臨床保守治療提供新思路，提高本病的治愈率，減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是參與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵事件，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，AM病灶上皮細(xì)胞的E-cadherin表達下調(diào)，而波形蛋白表達增加，表明EMT在AM發(fā)病機制中可能起一定作用。因此，從EMT角度探討AM發(fā)病機制將成為今后重要的研究方向［26］。

［1］李玉林.病理學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

［2］Bergeron C，Amant F，F(xiàn)erenczy A.Pathology and physiopathology of adeno-myosis［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2006，20（4）：511-521.

［3］王丹，李燕，李宗恒.增殖和血管生成相關(guān)因子在子宮腺肌病的研究進展［J］.大家健康：學(xué)術(shù)版，2015，9（5）：264-265.

［4］BrosensI，BrosensJ，BenagianoG.The eutopic endometrium Inendometriosis：are the changes of clinical significance［J］.Reprod Biomed Online，2012（24）：496-502.

［5］GaetjeR，KotzinnS，HerrmannG，et al.Starzinski-PowitzA.Invasiveness of endometriotic cell in Vitro［J］.Lancet，1995（346）：1463-1464.

［6］付先蕓，魏紹斌.子宮腺肌病雌激素相關(guān)發(fā)病機制研究進展［J］.吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，37（4）：770-772.

［7］WangJ，ZhangHH，DuanH.Expression of ER in endometrial-myometria interface of human adenomyosis［J］.zhonghug YiXueZaZhi，2010，90（27）：1914-1917.

［8］王麗平，汪沙，張穎，等.雌二醇對子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)平滑肌細(xì)胞游離Ca2+調(diào)節(jié)模式的初步研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（5）：351-354.

［9］StreuliI，SantulliP，ChouzenouxS，et al.Activation of the MAPK/ERK Cell-Signaling Pathway in Uterine Smooth Muscle Cells of Women With Adenomyosis［J］.Reproductive sciences，2015，22（12）：1549-1560.

［10］譚蕾，張婷婷，朱南孫，等.紫蛇方對子宮腺肌病細(xì)胞系增殖及血管生成相關(guān)因子作用的研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2014（12）：75-79.

［11］Han Y，Zhou Y，Zheng S，et al.Study on the expression of vascular endothelial growth factor In patientswith adenomyosis ofthe uterus［J］.Zhonghua fuchanke zazh，2002，37（9）：539-541.

［12］Hirotaka O，Tanaka.Stromal vascularization in the endometri-um during adenomyosis［J］.Microsc-Res-Tech，2003，60（4）：445-449.

［13］SchindlM，BirmerP，ObemrairA，et al.Increased microvessel density in adenomyosis uteri［J］.Fertil Steril，2001（75）：131-135.

［14］史精華，金立.子宮腺肌病發(fā)病機制的研究進展［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（9）：709-711.

［15］Ray ME，Sandler HM，Mehra R，et al.E-cadherin protein expression predicts prostate cancer salvage radiotherapy outcomes［J］.Journal of Urology，2006，176（4）：1409-1414.

［16］Handsehuh G，Luber B，Candidus S，et al.Tumour associated E-cadherin mutations alter cellular morphology decrease cellular adhesion and increase cellular Motility［J］.Oncogene，1999，18（30）：4301-4312.

［17］Khoursheed MA，Makar RR，Mathew TC，et al.Expression of E-cadherin in human colorectal cance［J］.Surgeon，2003（2）：86-91.

［18］Nelson WJ，Nusse R.Convergence of wnt，beta-catenin，and cadheri pathways［J］.Science，2004，303（5663）：1483-1487.

［19］Li LC，Sasaki M，Chui RM，et al.A single nucleotide polymorphism in the E-cadherin gene promoter alters transcription activities［J］.Cancer Research，2000，60（4）：873-876.

［20］龔青.E-cadherin、snail在子宮腺肌病中的表達及意義的初步研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2012.

［21］FuJY，YamamotoH，NganCY，et al.Dxaliplatin，apotent inhibitor of surviving，enhances paclit axel induced apoptosis and mitotic catastyophe in colon cancer cells［J］.JpnJ Clin Oncol，2005（5）：453-463.

［22］湯淼，王敏，任霞，等.生存素在子宮腺肌病異位病灶中的表達及其意義［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2007，8（3）：213-215.

［23］張成宇，彭松，熊郁.子宮腺肌病的基因發(fā)病機制［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（4）：588-590.

［24］李艷，聞姬，陳軍，等.子宮內(nèi)膜異位癥病理機制相關(guān)信號通路的研究進展［J］.生殖與避孕，2016，36（2）：128-134.

［25］喬海風(fēng)，劉穎蕾，魯曉燕，等.巨噬細(xì)胞CD68、IL-6在子宮腺肌病組織中表達的研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8（17）：3102-3106.

［26］桂濤，黃美華，朱利.子宮腺肌病發(fā)病機制研究新進展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（16）：2754-2756.

（*通訊作者：馬曉玲）

R195

B

1671-1246（2016）18-0157-03

蘭州市科技計劃基金資助項目（2014-1-59）