張永鎮(zhèn)，李兆申，蔡全才

1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心

專題·大腸癌

腸道菌群與大腸癌關(guān)系研究進(jìn)展

張永鎮(zhèn)1,2，李兆申1,2，蔡全才1,2

1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué)臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心

大腸癌是人類常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率逐年上升，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境等諸多因素有關(guān)。近年來，研究表明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與大腸癌密切相關(guān)。同時，腸道菌群也是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生的主要因素，并且與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。本文就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和炎癥在大腸癌中的作用作一概述。

腸道菌群；炎癥；大腸癌

人類消化道定居著大量腸道菌群，其在營養(yǎng)和免疫等方面對人體健康發(fā)揮著重要作用。然而，大量研究表明，腸道菌群的改變及其代謝產(chǎn)物對大腸癌的發(fā)生有一定的影響[1]。同時，腸道菌群也是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生的主要因素，并且與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。盡管我們對大腸癌發(fā)病機(jī)制的研究做出了巨大的努力，但是大腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。隨著宏基因組學(xué)的深入研究和高通量測序技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群的研究越來越受到人們的重視。本文就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和炎癥在大腸癌中的作用進(jìn)行概述。

1 腸道菌群概述

正常人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，以細(xì)菌為主，統(tǒng)稱為腸道菌群，其種類>1 000種，細(xì)胞總數(shù)高達(dá)1014，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，其基因約為人體基因的150倍[2]。腸道菌群是由定居在腸道的微生物構(gòu)成，腸道微生物數(shù)量龐大，根據(jù)其需氧情況的不同可分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，腸道菌群以厭氧菌居多。在健康情況下，腸道菌群保持著相對穩(wěn)定，以有益菌為主，占90%，其中約99%為專性厭氧菌，包括雙歧桿菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬、真桿菌屬、消化球菌科，這些復(fù)雜的微生物系統(tǒng)共同組成了一個超級生物體。在健康個體中,腸道主要是由一個“核心微生物組”定居，主要由兩類專性厭氧菌組成，即厚壁菌門和擬桿菌門，對維持人體的健康起著重要的作用。它們在調(diào)節(jié)宿主代謝、維生素B和K的生成、非特異性免疫和特異性免疫的反應(yīng)等方面發(fā)揮了重要作用。這些細(xì)菌有助于腸道維持其屏障功能，從而針對病原體做出免疫反應(yīng)[3-4]。在正常生理狀態(tài)下，腸道菌群和宿主維持著一種動態(tài)平衡，然而，一旦平衡被打破，就會引起腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)與許多疾病密切相關(guān)，如肥胖、炎癥性腸病、腺瘤和大腸癌等[5-6]，因此，引起了人們的高度重視。

2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與大腸癌的關(guān)系

腸道菌群包括有益菌和有害菌，有害菌就是我們常說的致病菌。常見的有益菌包括嗜酸乳酸桿菌、短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜熱鏈球菌等，有害菌包括幽門螺旋桿菌、糞腸球菌、遺傳毒性脆肉擬桿菌、致病性大腸桿菌、具核梭桿菌、牛鏈球菌、沙門氏菌、梭狀芽胞桿菌等。一旦有害菌的數(shù)量失控，就會導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。目前報道，一些特殊的細(xì)菌菌株與腫瘤的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，包括牛鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、幽門螺旋桿菌等[7-8]。相反，有些細(xì)菌菌株已被證明能抑制大腸癌的發(fā)生，如嗜酸乳酸桿菌和雙歧桿菌[9-10]。一旦有益菌和有害菌之間的平衡被打破，可能會影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。此外，研究表明，腸道菌群的代謝產(chǎn)物與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1 常見有害菌與大腸癌關(guān)系 一些特殊微生物與大腸癌的發(fā)生有密切的關(guān)系，可能是導(dǎo)致大腸癌發(fā)病的原因，Marchesi等[11]提供了實驗數(shù)據(jù)證明一些腸道菌群在大腸癌中的可能致癌作用。簡單地說，具有促癌特征的腸道菌群能促進(jìn)大腸癌的發(fā)展。包括產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌、糞腸球菌、致病性大腸桿菌、嗜酸菌屬等。下面就其具體有害菌與大腸癌的關(guān)系進(jìn)行闡述。

2.1.1 產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌：脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis,BF)分為產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis,ETBF)和非產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌(nontoxigenic Bactemids fragills,NTBF)，NTBF對人體有益，而產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌是一種革蘭氏陽性厭氧菌，是一種典型的導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的微生物。近年來研究發(fā)現(xiàn)ETBF能夠引起兒童和成人腹瀉，也會導(dǎo)致家畜腹瀉，也可無癥狀地寄居于人體腸道內(nèi)。

ETBF分泌一種脆弱類桿菌毒素(Bacteroides fragilis toxin,BFT)，通過毒素的釋放參與大腸癌的發(fā)生。BFT可直接對結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生基因毒性，而且刺激結(jié)腸上皮腫瘤抑制蛋白，即E-鈣黏素的裂解，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞間緊密連接的破壞從而增加腸道通透性，與此同時，BFT激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加[12]。此外，BFT能夠刺激體內(nèi)大腸癌細(xì)胞的增殖和遷移。這是非常典型的腸道菌群產(chǎn)生的細(xì)菌毒素誘導(dǎo)大腸癌發(fā)生的途徑。BFT也能激活核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致黏膜炎癥和致癌作用。還可通過激活轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、誘導(dǎo)IL-17和損害DNA增強(qiáng)ETBF導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[13-14]。IL-17在ETBF導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生中有一定的作用，IL-17在體內(nèi)和體外都能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。盡管特殊的機(jī)制尚不清楚，但是BFT能誘導(dǎo)TH17類型的炎癥反應(yīng)，并且能誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞癌變。因此，ETBF與大腸癌的發(fā)生有一定的關(guān)系。

2.1.2 糞腸球菌：糞腸球菌為兼性厭氧菌，是人體的正常菌群，是一種條件性致病菌，常寄居在人體的腸道、陰道和口腔里。近年來，由于抗生素的濫用，糞腸球菌的感染率日益增加，引起了我們的高度重視和警惕。糞腸球菌菌株在產(chǎn)生活性氧自由基的能力不同，活性氧自由基主要作用就是導(dǎo)致DNA斷裂和基因組不穩(wěn)定的發(fā)生，產(chǎn)生胞外超氧化物，被認(rèn)為是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生、發(fā)展的原因。實驗證明，在無菌IL-10的老鼠中，超氧化物可誘導(dǎo)DNA損害、染色體不穩(wěn)定和腫瘤的發(fā)生[15-16]。采用口服糞腸球菌菌株的實驗研究表明糞腸球菌導(dǎo)致大腸癌發(fā)病的原因是通過誘導(dǎo)黏膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生擴(kuò)散劑介導(dǎo)所致,如4-羥基壬烯醛，此擴(kuò)散劑可通過旁觀者效應(yīng)介導(dǎo)DNA損害，從而導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生[16]。也有研究報道，在大腸癌患者中，糞腸球菌和大腸桿菌的數(shù)量顯著增加。因此，大腸癌的發(fā)生與糞腸球菌所產(chǎn)生的活性氧自由基和胞外超氧化物有一定的關(guān)聯(lián)。

2.1.3 致病性大腸桿菌：大腸埃希氏菌(E.coli)通常被稱為大腸桿菌，是人類腸道的正常菌群，大部分為條件致病菌，能誘導(dǎo)慢性炎癥和毒素的產(chǎn)生，這些可能參與了腫瘤發(fā)生的過程。致病性大腸桿菌菌株能合成各種毒力因子，包括毒素cyclomodulins、細(xì)胞毒性壞死因子(CNF)、循環(huán)抑制因子和大腸桿菌毒素。cyclomodulins具有遺傳毒性和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展、增殖、分化和凋亡的作用。尤其是，大腸桿菌毒素具有多聚乙酰合成酶(polyketide synthase,pks)，此酶是由大腸桿菌pks島所編碼，大腸桿菌毒素通過誘導(dǎo)人DNA雙鏈的斷裂和染色體不穩(wěn)定的發(fā)生共同促進(jìn)大腸癌的發(fā)生[17]。一些研究也表明具有pks島的大腸桿菌在大腸癌患者中更常見[18-19]。這些研究更有力地支持了致病性大腸桿菌在大腸癌中的作用。

此外，嗜酸菌屬、解沒食子酸鏈球菌、核粒梭菌等與大腸癌發(fā)生也有關(guān)系[20]。

2.2 腸道菌群失調(diào)與大腸癌的關(guān)系 腸道菌群是人體的天然屏障，發(fā)揮著維持人體健康的功能，且能保護(hù)機(jī)體免受各種損傷。健康狀態(tài)下，腸道菌群處于一個非常精細(xì)的平衡中，一旦平衡被打破，就會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和一些疾病的發(fā)生，如炎癥性腸病、肥胖、糖尿病和腫瘤等[5,21]。而腸道菌群失調(diào)主要是機(jī)體內(nèi)外環(huán)境變化的情況下，表現(xiàn)為腸道菌群在數(shù)量、質(zhì)量及生物學(xué)特性上的結(jié)構(gòu)組成的改變，從而導(dǎo)致宿主和腸道菌群的相互影響。首先，機(jī)體的腸道菌群失調(diào)可能是由炎性環(huán)境紊亂所導(dǎo)致，比如，機(jī)體的炎癥通過一些特殊的代謝產(chǎn)物影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，如常見的代謝產(chǎn)物硝酸鹽可打破腸道菌群和宿主的平衡從而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[22]。菌群失調(diào)也可能與機(jī)會致病菌的過度生長有關(guān)。其次，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致人體體內(nèi)的代謝異常，從而使人體正常生理條件下的循環(huán)代謝發(fā)生異常，如β-葡糖糖苷酶和偶氮還原酶異常增多促進(jìn)了亞硝酸鹽和二甲基肼的形成，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。此外，腸道菌群失調(diào)也可導(dǎo)致致病菌增多、益生菌減少，腸道黏膜屏障功能障礙，以及腸道通透性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致微生物通過屏障誘發(fā)異常免疫反應(yīng)，激活炎性細(xì)胞因子等促炎或致癌的物質(zhì)[23]。進(jìn)一步研究明確慢性炎癥導(dǎo)致腸道屏障功能和免疫系統(tǒng)的紊亂，從而導(dǎo)致細(xì)菌移位和炎癥反應(yīng)的加劇，導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生[24]。因此，明確菌群失調(diào)影響宿主反應(yīng)和炎癥的產(chǎn)生，這對腸道菌群失調(diào)在大腸癌作用中的研究至關(guān)重要?？傊竽c癌的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的重要原因。因此，進(jìn)一步了解腸道菌群失調(diào)對于預(yù)防和治療大腸癌的發(fā)生、發(fā)展有重要的意義。

2.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與大腸癌的關(guān)系 腸道菌群顯著影響人體代謝過程和功能，這種影響可能產(chǎn)生有利或有害。迄今，我們對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的功能知之甚少。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能在大腸腺瘤到大腸癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。下面綜述了常見代謝產(chǎn)物在大腸癌發(fā)生、發(fā)展中可能起的重要作用。

2.3.1 膽汁酸代謝物：膽汁酸不僅是脂肪的代謝產(chǎn)物，而且是膽汁的主要組成成分，主要存在于肝腸循環(huán)系統(tǒng)中。按來源分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，初級膽汁酸由肝細(xì)胞直接合成，包括膽酸、鵝脫氧膽酸等；次級膽汁酸是經(jīng)過腸道菌群的分解，及肝腸循環(huán)后形成的產(chǎn)物，故冠名為“次級”，包括脫氧膽酸、石膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、甘氨石膽酸、牛磺石膽酸。某些梭狀芽胞桿菌屬IX、XI和XVIa能將初級膽汁酸代謝為次級膽汁酸，次級膽汁酸通過宿主代謝和免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致了大腸癌的發(fā)生[25-26]。Ou等[27]研究非洲裔美國人和當(dāng)?shù)胤侵奕说募S便證明了非洲裔美國人中的糞便次級膽汁酸含量比當(dāng)?shù)胤侵奕烁?，且有致癌作用。研究表明，?xì)菌能把膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼崛缑撗跄懰?，能產(chǎn)生活性氧自由基、炎癥，導(dǎo)致DNS斷裂、染色體不穩(wěn)定和腫瘤的發(fā)生[28]。因此，次級膽汁酸代謝物與大腸癌的發(fā)生有關(guān)。

2.3.2 N-亞硝基化合物：硝酸鹽通過飲食或飲水?dāng)z入后，非常容易被腸道菌群所產(chǎn)生的硝酸還原酶變成具有活性和毒性的產(chǎn)物亞硝酸鹽。亞硝酸鹽與含氮化合物，如胺類、氨基化合物、甲基脲素結(jié)合后產(chǎn)生亞硝基化合物，亞硝基化合物是高度致癌物。這種反應(yīng)在腸道pH值呈中性環(huán)境下或是在胃中通過腸道菌群的作用后發(fā)生[29]。亞硝基化合物包含很多化合物，如N-亞硝胺類、N-亞硝基胍類、N-亞硝基脲類等，它們大部分都具有高度致癌作用。細(xì)菌體內(nèi)的N-亞硝基化作用可以通過糞便和一些生物體液測定出亞硝基化合物的總量。采用同樣方法，在動物實驗中表明，老鼠腸道里的亞硝基化作用是依賴于腸道菌群而存在的。另外，糞便中的亞硝基化合物總量與紅肉的消耗呈正比，流行病學(xué)研究也表明與增加大腸癌的風(fēng)險相關(guān)。研究表明，N-亞硝基化合物與人類基因表達(dá)改變有關(guān)，也表明了這些化合物在大腸癌發(fā)生、發(fā)展中的潛在作用[30]。

2.3.3 硫化氫代謝物: 隨著蛋白質(zhì)攝入增多，腸道里含有更多的硫磺、硝酸鹽類、氨、胺及硫化氫等。蛋白質(zhì)食物殘渣能夠刺激硫酸鹽還原菌的生長，硫化氫是由硫酸鹽還原菌所產(chǎn)生，蛋白質(zhì)的最終代謝產(chǎn)物是硫化氫，硫化氫具有促炎反應(yīng)和遺傳毒性物質(zhì)的作用，表明與大腸癌的發(fā)生和發(fā)展有一定的關(guān)系[31]。許多蛋白質(zhì)分解代謝的終產(chǎn)物是一種誘變劑，且具有遺傳毒性，它們通過基因突變導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生，進(jìn)一步了解到大部分代謝產(chǎn)物通過直接損害DNA的機(jī)制來影響大腸癌的發(fā)生，然而硫化氫不能直接作用于DNA的損害，而是調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖、凋亡和分化，尤其是通過調(diào)節(jié)RAS-MEK-ERK通路的活性產(chǎn)生巨大的作用[32]。因此，這些研究表明了硫化氫是潛在的促進(jìn)腫瘤形成的因素。

此外，膽固醇代謝物、氨基酸代謝物和結(jié)合性致癌物的分解等代謝物與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)[33]。

3 腸道菌群、炎癥在大腸癌中的作用

1863年，Virchow等[34]首次提出了炎癥和腫瘤的關(guān)系，推測出腫瘤的起源是在慢性炎癥的部位。如，慢性炎癥誘導(dǎo)活性氧自由基和一氧化氮的釋放，誘發(fā)DNA損傷和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變。進(jìn)一步了解到，在炎癥反應(yīng)過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子可作為腫瘤生長和生存的因素，同時也可通過促進(jìn)血管生成和對抗免疫系統(tǒng)對腫瘤的抑制，從而促進(jìn)腫瘤的生長。促進(jìn)腫瘤的細(xì)胞因子有TNF-α、IL-6和IL-1，而炎癥介質(zhì)有TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、氧化氮和其他炎癥信號的通路分子等。這些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞相互作用的過程。有文獻(xiàn)報道炎癥可誘導(dǎo)老鼠中DNA損害和腫瘤的生成[35]。因此，這些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了腫瘤的形成。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群所產(chǎn)生的炎癥已被認(rèn)為具有致癌作用。大量研究證明，腸道菌群是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生的主要因素，并且與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[36]。在某些情況下，炎癥促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生，是通過腸道菌群失調(diào)的環(huán)境所導(dǎo)致，在這種環(huán)境下，有利于致瘤細(xì)菌菌株的擴(kuò)增，在炎性環(huán)境中導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。目前，腸道菌群的改變可導(dǎo)致黏膜滲透性的增加、細(xì)菌移位和免疫系統(tǒng)的激活共同促進(jìn)了慢性炎癥的發(fā)生，慢性炎癥激活信號通路，進(jìn)一步導(dǎo)致上皮細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生。也可能是由于慢性炎性產(chǎn)生活性氧和氮自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、DNA損傷和異常增生，最終導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生。

最近，Gribennikov等[37]在《Nature》上提出了大腸癌的發(fā)病原因是由黏膜上皮細(xì)胞基因突變、黏膜完整性、腸道微生態(tài)和炎癥的相互作用所致。Gallimore等[38]在《The New England Journal of Medicine》雜志上提出了大腸癌發(fā)生的炎癥模型(見圖1)，大腸癌的發(fā)生是由腸道黏膜上皮細(xì)胞基因突變和腸道微生態(tài)失衡共同導(dǎo)致的結(jié)果。首先，上皮細(xì)胞基因突變導(dǎo)致連接蛋白和黏液的缺失，導(dǎo)致了黏膜完整性的破壞。其次，腸腔里的微生物易位到黏膜固有層，而微生物代謝產(chǎn)物與骨髓細(xì)胞里的Toll樣受體結(jié)合后釋放IL-1、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子，尤其是IL-23與T輔助細(xì)胞17結(jié)合，釋放了致病性IL-17，導(dǎo)致異常上皮細(xì)胞的產(chǎn)生，并激活STAT3信號通路，從而促進(jìn)了細(xì)胞的增生、增殖和浸潤以及更進(jìn)一步導(dǎo)致了基因的突變。最終，上皮細(xì)胞從不典型增生發(fā)展到浸潤性癌，這些上皮細(xì)胞的變化進(jìn)一步導(dǎo)致了黏膜完整性的破壞，從而形成了微生物、炎癥和腫瘤進(jìn)展的循環(huán)通路。這一模型完美地闡述了腸道微生態(tài)、慢性炎癥、腸黏膜屏障三者在大腸癌發(fā)生中的作用。

腸道菌群與大腸癌的關(guān)系是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究的熱點。特殊的腸道菌群具有導(dǎo)致大腸癌風(fēng)險的毒素，可激活炎癥信號通路，導(dǎo)致DNA損害，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腸道菌群可通過其代謝產(chǎn)物，比如次級膽汁酸，導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)也可導(dǎo)致人體內(nèi)代謝產(chǎn)物異常，從而對大腸癌的發(fā)生、發(fā)展有所影響。而且，腸道菌群、炎癥和大腸癌的發(fā)生、發(fā)展是密不可分的。隨著高通量技術(shù)的發(fā)展，我們相信能更確切地了解到腸道菌群在大腸癌中的作用機(jī)制，為今后的診斷、治療提供更有效的方法。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Relationship between gut microbiota and colorectal cancer

ZHANG Yongzhen1,2,LI Zhaoshen1,2,CAI Quancai1,2

1.Department of Gastroenterology,Changhai Hospital,the Second Military University,Shanghai 200433; 2.Center for Clinical Epidemiology and Evidence-Based Medicine,the Second Military University,China

Colorectal cancer is one of the common malignant tumors,its incidence increases year by year in our country,its pathogenesis is complex and associated with genetic,environmental and many other factors. In recent years,researches show that the gut microbiota and its metabolites are closely related to colorectal cancer. At the same time,gut microbiota is the main factor leading to inflammation,and it is closely related with the occurrence of colorectal cancer. In this paper,the role of gut microbiota,their metabolites and inflammation in colorectal cancer was reviewed.

Gut microbiota; Inflammation; Colorectal cancer

國家自然科學(xué)基金面上項目：維生素D信號通路在腸道微生態(tài)與結(jié)直腸癌關(guān)系中的作用及其機(jī)制研究(81473045)

張永鎮(zhèn)，博士研究生，研究方向：腸道微生態(tài)和結(jié)直腸癌關(guān)系。E-mail: zyzzhangyongzhen@163.com

蔡全才，博士，副教授，研究生導(dǎo)師，研究方向：消化道惡性腫瘤的臨床流行病學(xué)研究。E-mail: qccai@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.001

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0121-05

2015-08-27