余 光，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

綜述

生物制劑治療炎癥性腸病的安全性評(píng)價(jià)

余 光，羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

新型的抗TNF-α制劑阿達(dá)木單抗(Adalimumab)是一種經(jīng)皮下注射的重組人源性IgG1型抗TNF-α抗體。已應(yīng)用于臨床的生物制劑有英夫利昔(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、那他珠單抗(Natalizumab)等，其中以英夫利昔應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)。生物制劑對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎(UC)及克羅恩病(CD)患者可誘導(dǎo)和維持緩解，減少或停止糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，促進(jìn)黏膜愈合，提高患者生活質(zhì)量。阿達(dá)木單抗對(duì)英夫利昔單抗不耐受或失去應(yīng)答的患者有較好的療效，并能促進(jìn)瘺管型CD患者的瘺管閉合。但隨著生物制劑在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛及應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，生物制劑在治療炎癥性腸病中的安全性倍受關(guān)注，本文對(duì)此作一概述。

炎癥性腸??；生物制劑；不良反應(yīng)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，是一種病因尚不十分明確的非特異性慢性炎癥性腸道疾病，可累及全消化道和腸外器官。IBD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，除慢性非特異性腸道炎癥外，還有皮膚、骨骼、肌肉、肝、肺等各種腸外表現(xiàn)。其遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)不僅給患者帶來(lái)巨大身心傷害，且使治療變得更為困難[1]。近十余年來(lái)，多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)生物制劑治療IBD有效[2-3]。已應(yīng)用于臨床的生物制劑有英夫利昔(Infliximab)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、那他珠單抗(Natalizumab)等，其中以英夫利昔應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)。目前，隨著生物制劑在臨床中應(yīng)用越來(lái)越廣泛及應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，生物制劑在治療IBD中的安全性倍受關(guān)注，其中主要不良反應(yīng)包括感染、抗體形成、輸液反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腫瘤等，本文將對(duì)此作一概述。

1 感染

由于生物制劑的免疫抑制作用，導(dǎo)致其在治療IBD患者時(shí)，機(jī)體抵御外界病原菌入侵的能力減弱，患者在治療期間感染發(fā)生率增加，最常見的為上呼吸道和泌尿道感染[4]。其中包括嚴(yán)重細(xì)菌感染、機(jī)會(huì)感染和潛在感染[5]。2009年-2014年，對(duì)一項(xiàng)采用阿達(dá)木單抗治療的103例CD患者的研究發(fā)現(xiàn)，5.8%(6/103)的患者有感染并發(fā)癥發(fā)生[6]。另外，一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，在接受英夫利昔治療的500例CD患者中，15例患者發(fā)生嚴(yán)重感染，其中2例死于敗血癥，8例發(fā)生肺炎(2例為致命性；1例合并有白色念珠菌食管炎)，1例發(fā)生重度病毒性胃腸炎，2例有腹部膿腫形成而需手術(shù)治療，1例發(fā)生手臂蜂窩織炎[7]。常見的嚴(yán)重感染有腹部膿腫形成、胃腸炎和肺炎[5]。

機(jī)會(huì)感染的發(fā)生主要與免疫缺陷或免疫抑制有關(guān)，在健康人群很少發(fā)生。最常報(bào)道的機(jī)會(huì)感染是口腔念珠菌病[8]。一項(xiàng)關(guān)于阿達(dá)木單抗長(zhǎng)期治療安全性的全球性臨床試驗(yàn)顯示，20例患者發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)感染，其中4例為CD患者。常見的機(jī)會(huì)感染有食管念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、念珠菌敗血癥、球孢子菌病、巨細(xì)胞病毒感染、帶狀皰疹和諾卡氏菌病[5]。

潛在結(jié)核感染的活化是生物制劑治療過(guò)程中的又一嚴(yán)重感染。一項(xiàng)研究表明，在接受生物治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中潛伏結(jié)核感染復(fù)發(fā)率升高7倍[9]。結(jié)核復(fù)發(fā)最重要的危險(xiǎn)因素是聯(lián)合免疫抑制治療，而預(yù)防性抗結(jié)核治療可使結(jié)核復(fù)發(fā)率降低。在接受英夫利昔治療的734例IBD患者中，通過(guò)皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)纖維病灶篩選出16例潛伏結(jié)核感染患者。經(jīng)化學(xué)預(yù)防治療后，再應(yīng)用英夫利昔治療，未見結(jié)核感染發(fā)生[10]。因此，在接受生物制劑治療之前必須進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)或胸片檢查篩選出有結(jié)核接觸史的患者，在給予生物制劑治療前，對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。

由于腫瘤壞死因子在清除病毒方面發(fā)揮重要作用，故使用抗腫瘤壞死因子(TNF)治療后病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。特別是水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和慢性乙型肝炎病毒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)受到關(guān)注。TNF在抵抗水痘-帶狀皰疹病毒的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，TNF-α可以阻斷病毒抗原的表達(dá)和病毒的復(fù)制，使病毒處于抑制狀態(tài)。當(dāng)使用抗TNF治療IBD時(shí)，就會(huì)同時(shí)減弱機(jī)體對(duì)病毒的抵抗力，導(dǎo)致病毒感染的發(fā)生。由于難以區(qū)分巨細(xì)胞病毒感染和巨細(xì)胞病毒病，故對(duì)于如何處理巨細(xì)胞病毒感染仍是一個(gè)很棘手的問(wèn)題。由于對(duì)于如何處理生物制劑治療引起的巨細(xì)胞病毒感染尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來(lái)解釋抗病毒治療是否能帶來(lái)益處，并可為鑒別哪些患者需要抗病毒治療提供參考。盡管TNF-α對(duì)于慢性肝炎病毒的作用有限，但有數(shù)據(jù)表明，TNF-α可增強(qiáng)抗生素抑制病毒擴(kuò)增的作用。因此，抑制TNF-α可潛在增加肝炎病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)。目前，專家建議所有IBD患者在接受生物制劑治療前應(yīng)進(jìn)行乙肝病毒篩選，如果檢測(cè)到HBV復(fù)制，應(yīng)在生物制劑治療前予以抗病毒治療[11]。

目前根據(jù)ECCO(歐州克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎組織)關(guān)于阻止IBD患者發(fā)生機(jī)會(huì)感染的共識(shí)，在進(jìn)行生物制劑治療前應(yīng)常規(guī)注射以下疫苗，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、水痘疫苗和HPV疫苗[12]。

2 抗體形成

生物制劑治療的另一不良反應(yīng)是抗體形成，包括抗英夫利昔單抗抗體和抗阿達(dá)木單抗抗體。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷提高，抗體的檢出率也不斷增加?？贵w的形成使治療效果下降，且增加了輸液反應(yīng)的發(fā)生率。但就單一患者而言，抗體形成并不預(yù)示輸液反應(yīng)的發(fā)生，兩者之間并無(wú)線性關(guān)系。值得一提的是，免疫抑制劑的聯(lián)合治療可減少抗體形成[13]。盡管聯(lián)合免疫抑制劑治療可減少抗體的形成，但其對(duì)臨床治療的影響仍受到質(zhì)疑?？贵w的形成受給藥劑量和給藥間期的影響，高劑量時(shí)將減少抗體的形成，而間歇治療則增加了抗體的形成。因此，在給予生物治療時(shí)推薦維持治療以減少抗體形成[14]。然而，一項(xiàng)關(guān)于阿達(dá)木單抗的研究表明，2.6%的患者在維持治療的第56周檢測(cè)到抗體形成[15]。抗體的形成受給藥劑量與給藥間期的影響，用藥時(shí)間的延長(zhǎng)也可能增加抗體形成的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3 輸液反應(yīng)

在ACT研究中，約有10%的患者發(fā)生輸液反應(yīng)，這一比例在存在抗IFX抗體患者中更高。輸注反應(yīng)包括輸液部位燒灼感、發(fā)癢、紅斑、疼痛等；呼吸短促、血壓過(guò)低和喘鳴等嚴(yán)重輸注反應(yīng)少見[16]。使用英夫利昔生物制劑患者出現(xiàn)的大部分輸液反應(yīng)發(fā)生于二次輸液之后，且兩次輸液間隔為1個(gè)月。輸液引起的過(guò)敏反應(yīng)少見，這些反應(yīng)主要由IgE介導(dǎo)、巨噬細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒引起，主要表現(xiàn)為呼吸短促和蕁麻疹。出現(xiàn)這種情況時(shí)應(yīng)立即停止輸液并換用其他生物制劑治療。遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)或血清病樣反應(yīng)常發(fā)生于生物制劑治療后3～14 d，臨床表現(xiàn)為肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、皮疹或類似的血清病樣反應(yīng)癥狀，短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能夠有效地改善癥狀[16]。關(guān)節(jié)痛主要由免疫復(fù)合物沉積引起，癥狀可在1～2周后緩解。

4 自身免疫性疾病

抗TNF治療引起的自身免疫紊亂包括抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體的形成，主要是由于抗TNF治療導(dǎo)致細(xì)胞自溶，出現(xiàn)循環(huán)DNA和細(xì)胞碎片，進(jìn)而導(dǎo)致自身抗體的形成。抗體形成的幾率因治療的不同而有所差異。賽妥珠單抗治療6個(gè)月后抗體形成的幾率為8%；而英夫利昔單抗治療后，50%的患者自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性；阿達(dá)木單抗治療24周后，45%的患者檢測(cè)到抗核抗體[18]。生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療并不能減少自身抗體的形成。此外，自身抗體的形成并不影響生物制劑的治療效果，也不會(huì)使患者更容易患自身免疫性疾病，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，在英夫利昔單抗治療的125例CD患者中，有2例患者發(fā)生盤狀紅斑狼瘡，伴有抗組蛋白抗體和抗雙鏈DNA抗體的出現(xiàn)，但未見重要器官的損害?？购丝贵w的形成參與女性皮膚相關(guān)性不良反應(yīng)，但抗核抗體的形成并不引起臨床疾病的發(fā)生[17]。

5 腫瘤

TNF在細(xì)胞凋亡和腫瘤抑制方面有一定的作用，抗TNF治療將會(huì)增加患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。接受免疫抑制劑治療的IBD患者感染的發(fā)生率增加，包括EB病毒感染，而EB病毒感染又是發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生增加。一項(xiàng)關(guān)于生物制劑治療47 000例IBD的研究顯示，淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率在CD患者和UC患者中分別為1.0和1.3[18]。肝脾T淋巴細(xì)胞瘤是一種罕見的致命性非霍奇金淋巴瘤，近期報(bào)道了16例患者在接受英夫利昔單抗治療時(shí)發(fā)生了該種類型的腫瘤，其中大部分為CD患者，所有患者均同時(shí)接受了免疫抑制劑的治療[19]。一項(xiàng)全球臨床試驗(yàn)[5]顯示，腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌和淋巴瘤)的發(fā)生率為0.7/100 PYs(患者年發(fā)生率)，非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)生率為0.2/100 PYs，淋巴瘤的發(fā)生率為0.1/100 PYs。在關(guān)于阿達(dá)木單抗的研究中尚未有肝脾T淋巴細(xì)胞瘤病例的報(bào)道。有研究表明，腫瘤的發(fā)生與用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期治療過(guò)程中腫瘤發(fā)生率始終穩(wěn)定在較低水平，并未隨療程的增加而變化[8，20]。由于IBD本身就增加了腫瘤的患病率，而且免疫抑制劑也會(huì)增加患腫瘤性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，所以生物制劑治療是否會(huì)增加IBD患者的腫瘤患病率尚需進(jìn)一步研究證明。目前缺乏足夠的證據(jù)證明生物制劑治療與IBD患者發(fā)生血液惡性腫瘤和腸外實(shí)體瘤之間的關(guān)系。生物制劑是否增加IBD患者腫瘤發(fā)生率需進(jìn)一步研究證明。

6 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

不良事件報(bào)告的食品和藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)報(bào)道了19例患者在接受生物制劑治療時(shí)出現(xiàn)了脫髓鞘病變[21]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要包括感覺(jué)異常、認(rèn)知功能障礙、眼部癥狀、大小便失禁、行走困難、輕度偏癱等，這些癥狀大多能部分緩解或完全緩解，但有部分不能自行緩解，需給予藥物治療。另外，還有部分患者出現(xiàn)格林巴利綜合征和視神經(jīng)炎[22]。另有一項(xiàng)研究報(bào)道了1例顱內(nèi)出血[6]。一些學(xué)者認(rèn)為全身用藥可能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的某些功能，從而激活了脫髓鞘過(guò)程，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生[23-25]。然而，另一些學(xué)者認(rèn)為遺傳因素可能參與其中，如單倍型TNF-α或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3可能參與TNF抑制劑治療IBD時(shí)引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[26]。盡管各種假設(shè)被提出來(lái)解釋TNF抑制劑治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能關(guān)系，但其確切機(jī)制尚有待證明。除此之外，也有不同類型的神經(jīng)病變涉及脫髓鞘病變發(fā)生。發(fā)生格林巴利綜合征的病例占多數(shù)，多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變包括傳導(dǎo)阻滯、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變、多灶性運(yùn)動(dòng)(感覺(jué))神經(jīng)病變也有報(bào)道。此外，多元單神經(jīng)病變和軸突感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病變有報(bào)道，這為解釋TNF抑制劑治療引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病理生理提供了軸突機(jī)制和體液免疫機(jī)制。TNF抑制劑引起外周神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制包括T細(xì)胞和體液免疫攻擊外周神經(jīng)髓磷脂，血管炎引起的神經(jīng)缺血及軸突信號(hào)支持的抑制[27]。

7 狼瘡樣癥狀

狼瘡樣癥狀在阿達(dá)木單抗治療的患者中并不常見，6例CD患者在接受阿達(dá)木單抗治療時(shí)出現(xiàn)狼瘡樣癥狀，其中僅1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一項(xiàng)500例CD患者接受英夫利昔治療的研究顯示，3例患者在第5、10、19次注射后發(fā)生藥物性狼瘡相關(guān)臨床癥狀，所有患者均檢測(cè)到抗核抗體，2例檢測(cè)到抗雙鏈DNA抗體[7]。

8 血清病樣疾病

大部分血清病也發(fā)生于二次輸液之后，且兩次輸液之間的間隔時(shí)間為10.5個(gè)月。患者經(jīng)靜脈注射皮質(zhì)類固醇類治療并延長(zhǎng)住院時(shí)間后大多能完全康復(fù)。Colombel等[7]的顯示，19例患者發(fā)生血清病，其中14例與使用英夫利昔治療有關(guān)。1例患者在一次注射后的第10個(gè)月接受二次注射時(shí)發(fā)生CD惡化癥狀，在7 d內(nèi)患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和高熱，并伴有呼吸衰竭。肺切除標(biāo)本顯示嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，且血清人嵌合抗體濃度處于高水平。在14例患者中，有12例雖然聯(lián)合使用免疫抑制類藥物治療仍發(fā)生了血清病樣反應(yīng)。對(duì)于聯(lián)合免疫抑制劑治療是否能減少血清病樣反應(yīng)的發(fā)生尚有待進(jìn)一步研究證明[28]。

9 其他不良反應(yīng)

IBD的惡化是最常見的消化道反應(yīng)。肝功能異常也時(shí)有發(fā)生，主要表現(xiàn)為膽汁淤積性疾病和肝炎樣綜合征(指一組非病毒性肝炎，而具有肝炎樣表現(xiàn)的綜合征)，并有不同程度的肝臟酶學(xué)改變[29-30]。當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限的3倍時(shí)應(yīng)停止使用抗TNF治療。一般停止生物制劑治療后，肝功能將恢復(fù)正常。此外，生物制劑可能激活肝炎病毒，故患者在接受抗腫瘤治療時(shí)應(yīng)提前進(jìn)行肝炎病毒篩選，如果陽(yáng)性，應(yīng)在接受生物制劑治療之前給以核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療[31]。皮膚病學(xué)癥狀也是英夫利昔治療時(shí)的不良反應(yīng)之一。一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究顯示，734例接受英夫利昔治療的患者中有150例發(fā)生不同程度的皮損，大部分皮膚損害對(duì)皮質(zhì)類固醇治療敏感[32]。充血性心力衰竭、心悸、皮疹、銀屑病、肌筋膜痛也時(shí)有發(fā)生[33]。

10 妊娠

由于IBD人群好發(fā)年齡為20～40歲，是女性常見生育年齡[34]，而生物制劑作為治療IBD的常用藥，故對(duì)于孕期及哺乳期是否應(yīng)該停用生物制劑治療成為熱點(diǎn)話題，產(chǎn)后是否繼續(xù)生物制劑治療也是應(yīng)該考慮的問(wèn)題。一項(xiàng)研究顯示，流產(chǎn)的發(fā)生率(11.1%vs7.1%，P=0.53)和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率(8.3%vs7.1%，P=0.78)在生物制劑治療組與非生物制劑治療組的孕婦之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。但另有研究顯示，孕期應(yīng)用生物制劑治療可增加低體重兒和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[36]，但不能排除由母親方面疾病導(dǎo)致的可能。由于英夫利昔單抗可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此為了減少胎兒的接觸量，有專家建議應(yīng)在懷孕32周給最后一次劑量的英夫利昔單抗，但這種方法是否會(huì)減少新生兒并發(fā)癥的發(fā)生需進(jìn)一步研究[37]。在生物制劑治療期間給予母乳喂養(yǎng)被認(rèn)為是安全的，因?yàn)樵谟⒎蚶糁委煹膵D女母乳中并未發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗[38]。此外，如果英夫利昔單抗通過(guò)乳汁進(jìn)入新生兒消化道也會(huì)其他大分子蛋白一樣被消化酶降解而失活[39]。在妊娠任何階段停止維持緩解的藥物都可能導(dǎo)致疾病加重而增加不良妊娠事件的風(fēng)險(xiǎn)[40]。孕期或哺乳期應(yīng)用生物制劑是否會(huì)給孕婦或胎兒帶來(lái)危害尚需進(jìn)一步的長(zhǎng)期研究。

抗TNF是治療難治性IBD的有效治療方法，但嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，謹(jǐn)慎考慮用藥并進(jìn)行監(jiān)測(cè)可部分阻止不良反應(yīng)帶來(lái)的損害。腹部膿腫和機(jī)會(huì)感染應(yīng)予以治療，并且在給予生物治療前對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者必須進(jìn)行結(jié)核、乙肝及艾滋的篩選?？贵w形成可通過(guò)聯(lián)合免疫抑制劑治療來(lái)加以防范，抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇類藥物可緩解大部分由英夫利昔治療引起的輸液反應(yīng)。在應(yīng)用生物制劑治療前需謹(jǐn)慎考慮其是否會(huì)增加淋巴瘤的發(fā)生率。聯(lián)合免疫抑制劑治療的利與弊尚有爭(zhēng)論。總之，在應(yīng)用生物制劑治療時(shí)要綜合考慮利與弊，在給患者緩解病痛的同時(shí)最大程度減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。

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(責(zé)任編輯：李 健)

The safety of TNF-α in treatment of the inflammatory bowel disease

YU Guang,LUO Hesheng

Department of Gastroenterology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

Adalimumab is a subcutaneously administered,fully humanized anti-TNF-α monoclonal IgG1 antibody. The biological agents that have applied in clinic include Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Natalizumab and so on. Among these,Infliximab has been used for the longest time. The biological agents are effective in inducing and maintaining clinical response and remission in patients with moderate to severe IBD,which can reduce or stop potential steroid usage,promote mucosal healing and improve the quality of life in these patients. Adalimumab also has been shown to be beneficial to patients who lose response or are intolerant to Infiximab and to promote the closure of the fistula orifice. However,with the biological agents having been used more and more widely and durably,the safety of the biological agents in the treatment of IBD has attracted more and more concern.

Inflammatory bowel disease; Biological agents; Adverse reactions

余光，碩士，研究方向：胃腸動(dòng)力學(xué)。E-mail：1030864874@qq.com

羅和生，教授，研究方向：胃腸動(dòng)力學(xué)。E-mail：xhnk@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.030

R574.62

A

1006-5709(2016)02-0226-05

2015-03-11