張曉清， 岳 丹,2， 賈 楠， 由 涌， 王 笑， 孫 遜*

(1．中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110122；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

Wnt信號(hào)通路在骨細(xì)胞生物學(xué)及骨疾病中作用的研究進(jìn)展

張曉清1， 岳 丹1,2， 賈 楠1， 由 涌1， 王 笑1， 孫 遜1*

(1．中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 免疫學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110122；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

Wnt信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、胚胎發(fā)育、組織再生和干細(xì)胞維持等多種生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)，Wnt信號(hào)通路在骨骼系統(tǒng)發(fā)育及代謝過(guò)程中的作用引起廣泛關(guān)注。探討Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化、增殖以及維持整個(gè)骨骼系統(tǒng)平衡的分子機(jī)制，對(duì)于臨床治療各種骨疾病(如骨質(zhì)疏松)具有重要意義。

Wnt信號(hào)通路；骨代謝；骨疾病

Wnt信號(hào)通路是機(jī)體進(jìn)化過(guò)程中高度保守的信號(hào)通路,其在胚胎發(fā)育，組織分化和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，Wnt信號(hào)通路在骨骼系統(tǒng)發(fā)育及代謝過(guò)程中也起到重要作用。目前，按激活β-catenin的能力將Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路，其中以經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在骨細(xì)胞生物學(xué)中的作用研究較為廣泛。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路,又稱“Wnt/β-catenin信號(hào)通路”，主要通過(guò)富集細(xì)胞內(nèi)的β-catenin，促進(jìn)β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而調(diào)控下游成骨細(xì)胞靶基因的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌I型膠原而加速骨組織礦化，促進(jìn)間充質(zhì)前體細(xì)胞和骨-軟骨細(xì)胞前體細(xì)胞增殖分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的存活時(shí)間[1]；并且抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的偶聯(lián)，調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(Osteoprotegerin, OPG)和核因子-κB受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL)的表達(dá)，影響骨吸收；使包埋在骨基質(zhì)中的骨細(xì)胞最終分化為成骨細(xì)胞，并改變OB/OC的胞外基質(zhì)以及在骨表面的定位，刺激骨折修復(fù)和影響骨重塑[2]。非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，包括Wnt/Ca2+信號(hào)通路和Wnt/PCP(Planar Cell Polarity)信號(hào)通路。Wnt/Ca2+信號(hào)通路主要通過(guò)調(diào)節(jié)G蛋白激活胞質(zhì)中多種對(duì)Ca2+敏感的酶，包括磷脂酶C(Phospholipase C，PLC)、蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)和鈣離子-鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(Calcium-calmodulin dependent kinase Ⅱ，CamKⅡ)等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放[3]；Wnt/PCP(Planar Cell Polarity)信號(hào)通路，主要通過(guò)小G蛋白R(shí)hoA和Cdc42等激活Jun N端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK), 促進(jìn)軟骨細(xì)胞的去分化[4]。

1 Wnt蛋白家族

Wnt蛋白家族由19個(gè)分泌型糖蛋白組成，相對(duì)分子質(zhì)量為39～46 kD，富含半胱氨酸，通過(guò)自分泌或旁分泌方式與細(xì)胞膜受體結(jié)合，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等，對(duì)胚胎的發(fā)育和組織的再生起到重要作用[5]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)Wnt蛋白家族的19個(gè)成員中Wnt3a、Wnt5a和Wnt10b具有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能，而Wnt14能夠促進(jìn)軟骨內(nèi)骨形成[6]。

2 Wnt信號(hào)通路相關(guān)蛋白

2.1 細(xì)胞膜受體

2.1.1 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(Low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP) LRP是進(jìn)化保守的細(xì)胞膜受體，有多種功能包括脂代謝、物質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。LRP5/LRP6是Wnt蛋白的共受體，均為單跨膜蛋白，兩者具有高度的同源性，胞外部分和胞內(nèi)部分的同源性分別為73%和64%。這類單跨膜蛋白的胞外部分含有4～6個(gè)β-螺旋結(jié)構(gòu)，每個(gè)β-螺旋結(jié)構(gòu)后面都有一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域，可以與Wnt蛋白結(jié)合，激活Wnt信號(hào)[8]。研究發(fā)現(xiàn)LRP5的變化對(duì)骨細(xì)胞的分化和功能影響較大，LRP5 功能缺失性突變將導(dǎo)致小鼠成年時(shí)表現(xiàn)為由骨形成減少造成的骨量下降，在人類表現(xiàn)為一種常染色體隱性疾病-骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征(Osteoporosis-pesudoglioma syndrome，OPPG)[9]；而功能獲得性突變LRP5將導(dǎo)致高骨量(High bone mass，HBM)的表型[10]。

2.1.2 卷曲蛋白(Frizzleds，F(xiàn)zd) Fzd是Wnt的細(xì)胞膜表面受體，至今已發(fā)現(xiàn)人類有10種Fzd分子，小鼠有9種。Fzd為7次跨膜蛋白，其N端含有一段半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域(Cysteine-rich domain，CRD)的胞外區(qū)，并通過(guò)該區(qū)域與Wnt蛋白結(jié)合[11]。Fzd可以活化經(jīng)典Wnt信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，但是與Wnt蛋白結(jié)合后，F(xiàn)zd向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)的分子機(jī)制目前尚不清楚[12]。

2.2 細(xì)胞漿內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分

2.2.1 β-catenin β-catenin是由Ctnnb1基因編碼的相對(duì)分子質(zhì)量為88 kD的蛋白質(zhì)，其N 端富含絲氨酸和蘇氨酸殘基區(qū)能結(jié)合APC、Axin和自身的區(qū)段[13]。β-catenin參與許多信號(hào)通路，包括Wnt信號(hào)通路，是Wnt信號(hào)通路中最重要的分子。當(dāng)Wnt信號(hào)通路未被激活時(shí)，β-catenin被磷酸化而啟動(dòng)泛素系統(tǒng)，經(jīng)蛋白酶體途徑降解。當(dāng)Wnt信號(hào)通路被激活時(shí)，β-catenin與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(TCF/LEF)結(jié)合啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[14]，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖。間充質(zhì)前體細(xì)胞中β-catenin缺失影響骨骼代謝過(guò)程，主要表現(xiàn)在骨礦化作用減少、成骨細(xì)胞生成減少[15]；Ctnnb1缺失的成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞分泌OPG的能力下降，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化增殖，繼而導(dǎo)致骨吸收增加。

2.2.2 腺瘤性結(jié)腸息肉病(Adenomatous polyposis coli，Apc)蛋白 Apc是一種抑癌基因，最初是在結(jié)腸腺瘤樣息肉病人中發(fā)現(xiàn)的，并以此命名。Apc缺陷可導(dǎo)致家族性腺瘤息肉病，為一種常染色體顯性遺傳的癌前病變，通常可發(fā)展為結(jié)腸癌。Apc屬于Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，其主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)β-catenin的水平。Apc可與Axin、GSK3β等構(gòu)成一個(gè)降解復(fù)合物，當(dāng)無(wú)Wnt信號(hào)傳入時(shí)，該復(fù)合物可與β-catenin特定位點(diǎn)結(jié)合，使游離的β-catenin降解；當(dāng)有Wnt信號(hào)傳入時(shí)，該復(fù)合物的降解功能受抑制，β-catenin在細(xì)胞內(nèi)蓄積并進(jìn)入細(xì)胞核，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(TCF/LEF)結(jié)合，啟動(dòng)下游靶基因的表達(dá)[16]。

2.2.3 骨架蛋白Axin Axin作為一個(gè)骨架蛋白，可以與GSK3β、APC、β-catenin及其他許多蛋白相結(jié)合，所形成的降解復(fù)合體可以導(dǎo)致β-catenin磷酸化和降解[17]。研究表明，Wnt信號(hào)可以引發(fā)GSK3β對(duì)LRP6的胞質(zhì)端進(jìn)行磷酸化，進(jìn)而促使胞質(zhì)中的Axin和其他降解復(fù)合物被招募到胞膜上與LRP6結(jié)合，激活下游β-catenin信號(hào)通路[18]。

2.2.4 糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK3β) GSK3β是一種蛋白激酶，廣泛參與多種信號(hào)通路，包括經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。目前研究證明，GSK3β可以磷酸化Wnt通路中的多個(gè)分子，包括β-catenin、Axin和Apc。β-catenin N-末端被GSK3β磷酸化后促進(jìn)其通過(guò)26S蛋白酶體降解。GSK3β對(duì)Wnt信號(hào)也有積極的作用。GSK3β和Axin向胞膜移動(dòng)并與配體結(jié)合，使 Wnt受體LRP5/6發(fā)生磷酸化[19]。LRP5/6磷酸化形成了大量蛋白質(zhì)信號(hào)小體，從而隔絕GSK3β，促進(jìn)β-catenin積累和基因轉(zhuǎn)錄[20]。很多研究表明抑制GSK3β可促進(jìn)骨形成。通過(guò)基因敲除或藥物抑制GSK3β可增加骨密度。GSK3β基因敲除小鼠胚胎不能存活，但GSK3β+/-小鼠骨小梁密度增高，單位面積成骨細(xì)胞數(shù)量增多，骨形成率增加。

3 核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控部分

T細(xì)胞因子(T cell factor，TCF)和淋巴增強(qiáng)因子(Lymphoid enhancer binding factor，LEF)是將Wnt信號(hào)和β-catenin連接到基因組的核內(nèi)蛋白[21]。LEF/TCF 通過(guò)C-末端DNA結(jié)合域與DNA序列-YCTTTGWW-相結(jié)合，并通過(guò)N-末端序列與核內(nèi)β-catenin結(jié)合形成異二聚體，進(jìn)一步結(jié)合DNA激活靶基因的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化增殖[22]；而LEF/TCF缺失則表現(xiàn)為成骨細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低[23]。

4 Wnt信號(hào)通路的拮抗劑

Wnt信號(hào)通路還受許多不同拮抗分子的抑制性調(diào)節(jié)。到目前為止共發(fā)現(xiàn)兩類Wnt信號(hào)通路的胞外拮抗分子。第一類主要是sFRP、Cerberus和WIF1，它們直接與Wnt蛋白結(jié)合, 從而拮抗Wnt信號(hào)。第二類是DKK(Dickkopf)家族蛋白，可競(jìng)爭(zhēng)性地與Wnt蛋白受體 LRP5/6結(jié)合，從而干擾LRP5/6與Wnt-Frizzled復(fù)合物的結(jié)合，抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的活性。

4.1 Dickkopfs(DKK)

DKK家族包括4個(gè)成員，均為分泌型糖蛋白，其中DKK1、DKK2、DKK4可以參與調(diào)控Wnt信號(hào)通路[24]，尤其以DKK1抑制Wnt通路而介導(dǎo)骨破壞的途徑及其拮抗劑的研究最為廣泛。DKK1與Wnt蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合膜受體LRP5/6，并與膜受體Kremen結(jié)合，形成DKK1-LRP-Kremen復(fù)合體，經(jīng)由吞飲作用進(jìn)入胞漿并被溶酶體分解，從而減少了Wnt膜表面受體的數(shù)量，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性，下調(diào)胞漿β-catenin水平，抑制成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，使成骨細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低、壽命縮短[25]。同時(shí)，成骨細(xì)胞Wnt/β-catenin通路被阻斷后，下調(diào)骨保護(hù)素的表達(dá)水平，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化[26]。大量研究表明，DKK1是體內(nèi)骨代謝的負(fù)調(diào)節(jié)因子。在多發(fā)性骨髓瘤的患者中，惡性漿細(xì)胞產(chǎn)生大量DKK1，導(dǎo)致溶骨性病變。DKK1+/-小鼠由于嚴(yán)重的發(fā)育異常，出生后不久即死亡，但DKK1+/-小鼠骨形成和骨質(zhì)量增加而沒(méi)有代償性骨吸收的改變[27]。轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)DKK1能夠顯著降低成骨細(xì)胞的數(shù)量、骨形成率以及血清骨鈣素水平。

近年來(lái)，大量研究集中于通過(guò)抑制DKK1來(lái)治療各種骨損傷性疾病。在小鼠多發(fā)性骨髓瘤模型以及去卵巢引起的骨質(zhì)疏松模型中，應(yīng)用DKK1抗體可顯著增加成骨細(xì)胞數(shù)量和血清骨鈣素水平[28]；在TNF轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，應(yīng)用DKK1抗體可對(duì)抗由TNF介導(dǎo)的炎癥性骨丟失[29]。目前應(yīng)用DKK1抗體治療骨髓瘤也已經(jīng)進(jìn)入臨床前期試驗(yàn)[30]。

4.2 分泌型卷曲蛋白相關(guān)蛋白(Sfrps)

Sfrps為分泌型的富含半胱氨酸的糖蛋白，是與Fzds受體高度同源性的Wnt天然拮抗劑。Sfrps直接與Wnt蛋白結(jié)合，阻止Wnt與細(xì)胞表面Fzd結(jié)合而抑制Wnt信號(hào)通路。Sfrps家族包含5個(gè)成員，其中Sfrp1～4表達(dá)于骨骼組織和成骨細(xì)胞,影響骨骼系統(tǒng)的發(fā)育和成骨細(xì)胞的功能。與野生型小鼠相比，Sfrp1基因敲除小鼠表現(xiàn)為成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分化、增殖增多，凋亡減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨量增多。相反，Sfrp1基因過(guò)表達(dá)小鼠則由于骨形成減少而導(dǎo)致骨量降低[31]。

5 小 結(jié)

在正常生理?xiàng)l件下，骨骼系統(tǒng)處于不斷重建的過(guò)程中。成骨細(xì)胞介導(dǎo)骨形成，破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨吸收，二者都是骨重建的重要細(xì)胞。Wnt信號(hào)通路不僅可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化增殖，同時(shí)還可以抑制破骨細(xì)胞的發(fā)育成熟，在骨骼系統(tǒng)的代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前對(duì)經(jīng)典Wnt通路的研究已經(jīng)深入到基因水平，Wnt信號(hào)通路中的分子是如何調(diào)控整個(gè)信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控骨的發(fā)育、重塑和修復(fù)的過(guò)程也有了深入的研究。這些研究是理解罕見(jiàn)骨骼疾病、開(kāi)發(fā)骨損傷性疾病藥物治療的分子基礎(chǔ)，為治療骨損傷性疾病指明新的方向。

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Advances in the Role of Wnt Signaling Pathway in Bone Cell Biology and Bone Diseases

ZHANG Xiao-qing1, YUE Dan1, 2, JIA Nan1, YOU Yong1, WANG Xiao1, SUN Xun1

(1.Teach. &Res.Div.ofImmunol.,ChinaMed.Uni.,Shenyang110122;2.Dept.ofLab.Med.,ShengjingHosp.,Schl.ofMed.,ChinaUni.,Shenyang110004)

The Wnt signaling pathway participates in cell proliferation, embryo development and tissue regeneration, and the maintenance of stem cells and many other biological processes. Recently, the role of the Wnt signaling pathway in the development of skeletal system and metabolism process has caused more and more attention. Research on Wnt signaling pathway to regulate the differentiation, proliferation of osteogenetic cells, and the molecular mechanism of the balance maintenance of the whole bone system have important significance on clinical therapy in various bone diseases such as osteoporosis.

Wnt signaling pathway; bone metabolism; bone diseases

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31370921)

張曉清 女，助理實(shí)驗(yàn)師，碩士。研究方向?yàn)轲つっ庖吲c感染免疫。E-mail：zhangxiaoqing2014@126.com

* 通訊作者。男，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)轲つっ庖吲c感染免疫。E-mail：wsunxun1220@hotmail.com

2016-01-11；

2016-03-18

Q939.93;R378.99+4

A

1005-7021(2016)03-0096-04

10.3969/j.issn.1005-7021.2016.03.018