熱依拉·加帕爾， 陳衛(wèi)剛， 鄭 勇

石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科，新疆 石河子 832008

四聯(lián)療法與序貫療法治療幽門螺桿菌根除失敗患者的療效分析

熱依拉·加帕爾， 陳衛(wèi)剛， 鄭 勇

石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科，新疆 石河子 832008

目的 探討四聯(lián)療法與序貫療法對首次幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)根除失敗患者的補救治療的療效。方法 將79例首次H.pylori根除失敗患者隨機分成2組，A組39例，用序貫方案(前5 d：泮托拉唑+左氧氟沙星，后5 d：泮托拉唑+克拉霉素+替硝唑)，B組40例，用四聯(lián)方案(泮托拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素)，A、B兩組療程均為10 d。停藥4周后復查14C-尿素呼氣試驗判斷H.pylori根除情況。結果 79例患者中，共75例完成抗根除H.pylori治療周期及隨訪。按意向性分析(ITT分析)，兩組H.pylori感染根除率分別為66.67%、70.00%；按符合方案集分析(PP分析)，兩組H.pylori感染根除率分別為70.27%、73.68%，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組不良反應發(fā)生率分別為15.4%、10.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組藥品成本低于B組藥品成本。結論 四聯(lián)療法(10 d)及含左氧氟沙星的序貫療法(10 d)均能有效補救首次根除治療失敗的H.pylori感染，而不良反應均不明顯，但從藥物經(jīng)濟學角度講，序貫療法藥品成本優(yōu)于四聯(lián)療法藥品成本，10 d序貫療法更適合推廣使用。

幽門螺桿菌；四聯(lián)療法；序貫療法；療效

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)與一些上消化道疾病發(fā)生相關[1]，是慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍的重要致病因素，與胃癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生密切相關，被國際癌癥研究機構(IRAC)列為Ⅰ類致癌因子[2]。H.pylori是世界上感染率最高的細菌之一，全世界有超過近50%的人感染H.pylori，其感染率因國家不同而異，發(fā)達國家感染率低于發(fā)展中國家，其中西方國家H.pylori感染率為25%～50%，發(fā)展中國家高達90%[3]。我國流行病學調查表明，我國感染率總體仍很高，成人中感染率達40%～60%[4]。近年來，H.pylori對常用抗生素的耐藥率在世界范圍內逐漸上升，根除率逐漸下降，標準三聯(lián)療法H.pylori根除率下降到80%以下[5]。由于首次根除率的下降及首次治療失敗后對抗生素的繼發(fā)耐藥，給補救治療帶來了相當大的困難。序貫療法是最新提出的一種根除H.pylori的治療方法，研究[6]表明，10 d序貫療法具有較高的根除率，明顯優(yōu)于三聯(lián)療法[6-8]。本研究應用四聯(lián)及10 d序貫療法對首次H.pylori根除失敗患者進行補救治療，觀察其療效、不良反應及經(jīng)濟學效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年11月-2014年10月因上消化道癥狀就診于石河子大學第一附屬醫(yī)院消化內科門診的患者，門診接受胃鏡檢查，首次根除H.pylori失敗，首次治療失敗后停藥至少3個月，行14C-尿素呼氣試驗及胃黏膜標本活檢證實為H.pylori陽性患者79例，男36例，女43例，年齡24～75歲，平均年齡(47.5±11.8)歲；排除潰瘍嚴重并發(fā)癥、其他臟器嚴重疾病、腫瘤、妊娠和哺乳期婦女、入組前4周內使用過質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑、胃黏膜保護劑、抗生素、益生菌、長期應用非甾體類抗炎藥物者。

1.2 方法

1.2.1 所用藥物：泮托拉唑腸溶片(商品名：潘妥洛克，40 mg/粒，14粒/盒，注冊證號：H20130162，公司：Takeda GmbH德國百克頓制藥廠)；阿莫西林膠囊(商品名：聯(lián)邦阿莫仙，0.25 g/粒，24粒/盒，國藥準字號：H44023994，公司：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)；克拉霉素片(商品名：克拉仙，0.25 g/粒，8粒/盒，國藥準字號：H20033044，公司：上海雅培制藥有限公司)；膠體果膠鉍(商品名：坤揚舒，50 mg/粒，24粒/盒，國藥準字號：H20063479，公司：華北制藥股份有限公司)；替硝唑膠囊(商品名：替硝唑片，0.5 g/粒，8粒/盒，國藥準字號：H20056192，公司：重慶科瑞制藥(集團)有限公司)；左氧氟沙星(商品名：可樂必妥，0.5 g/粒，4粒/盒，國藥準字號：H20040091，公司：第一三共制藥(北京)有限公司)。

1.2.2 治療方案：將符合納入標準的79例患者納入此研究，配對分別進入A、B兩個不同治療方案組。A組患者共39例(序貫方案：前5 d：泮托拉唑40 mg，qd+左氧氟沙星0.5 g，qd；后5 d：泮托拉唑40 mg，qd+克拉霉素0.5 g，bid+替硝唑0.5 g，bid)；B組患者共40例(四聯(lián)方案：泮托拉唑40 mg，qd+膠體果膠鉍200 mg，bid+阿莫西林1.0 g，bid+克拉霉素0.5 g，bid)，兩組療程均為10 d。

1.3 療效評定

1.3.1H.pylori檢測及評估：H.pylori根除治療療程結束至少4周后行14C-尿素呼氣試驗，陰性為H.pylori根除成功，陽性為H.pylori根除失敗。

1.3.2 安全性評估：治療期間及結束后隨訪患者，記錄服藥時有無出現(xiàn)藥物不良反應。

1.3.3 經(jīng)濟學分析：成本確定：藥物經(jīng)濟學評價中的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接成本、間接成本和隱性成本。由于本研究中研究對象均為門診患者，因其他費用均一致，故不考慮其他費用，兩組藥品費用作為成本。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 H.pylori根除率A組(39例)：37例患者完成全程治療，失訪2例，治愈26例;B組(40例)：38例患者完成全程治療，失訪1例，1例因不良反應退出治療，治愈28例。補救治療ITT分析，A、B組根除率分別為66.67%和70.00%(χ2=0.101，P=0.750)；PP分析，A、B組根除率分別為70.27%和73.68%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.108，P=0.742)。

2.2 安全性A組2例出現(xiàn)頭痛，2例惡心，1例肌肉疼痛，1例皮膚瘙癢，不良反應發(fā)生率15.4%。B組3例出現(xiàn)黑便，1例口苦，不良反應發(fā)生率10.0%，1例口苦患者退出治療，兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.145，P=0.7035)。

2.3 成本分析患者所使用的藥品費用：泮托拉唑40 mg/粒，12.27元；膠體果膠鉍50 mg/粒，0.49元；克拉霉素0.25 g/粒，8.42元；阿莫西林0.25 g/粒，0.49元；替硝唑0.25 g/粒，0.16元；左氧氟沙星0.5 g/粒，14.329元。兩組H.pylori根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，采用最小成本分析法進行藥物經(jīng)濟學分析，A組總成本為364.41元，B組為538.025元，兩種治療方案中A組成本較低，即A組治療方案為優(yōu)選方案。

3 討論

H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤及胃癌等疾病的主要原因之一，根除H.pylori治療對減少這些疾病的發(fā)生和控制疾病的進展有重要意義。目前最常用的H.pylori根除治療方案為PPI+2種抗菌藥物的三聯(lián)方案或PPI+鉍劑+2種抗菌藥物的四聯(lián)方案，藥物劑量采用標準劑量，療程7～14 d[9]。MaastrichtⅣ共識意見和我國第四次全國幽門螺桿菌感染共識報告中均推薦含鉍劑四聯(lián)療法作為根除H.pylori一線根除治療方案，共識意見還指出：對鉍劑有禁忌或證實H.pylori耐藥率仍較低的地區(qū)也可選用三聯(lián)療法。一種理想的根除治療方案需要包括：(1)H.pylori根除率≥90%；(2)潰瘍愈合迅速，癥狀消失快；(3)患者依從性好；(4)不產生耐藥性；(5)療程短，治療簡便；(6)價格便宜[10]。然而，兩項國外薈萃分析研究表明，7～14 d標準三聯(lián)療法根除H.pylori失敗率達20%～25%[11-12]。一項土耳其全國性薈萃分析研究顯示該地區(qū)1996年-2005年標準三聯(lián)療法H.pylori根除率分別為79.4%、83.7%、81.8%、81.8%、75.1%、61.3%、65.6%、65.1%、55.3%、61.1%，尤其從2000年起根除率顯著下降[13]。H.pylori感染不同的根治治療方案，包括不同藥物、計量和療程的組合，均可以影響H.pylori的根除率。導致H.pylori根除治療失敗的原因包括患者的依從性差、H.pylori菌株的特性、治療方案等，其中H.pylori對抗生素耐藥是造成治療失敗的主要因素[14]。如今，隨著我國根除H.pylori標準化治療的推廣和抗生素的大量使用，H.pylori的耐藥率日漸升高，目前根除H.pylori的一線治療方案如PPI+阿莫西林+克拉霉素(或甲硝唑)療法的有效率普遍下降，越來越多的患者在接受首次治療后H.pylori不能被根除[15]。治療失敗后由于H.pylori產生對抗生素的繼發(fā)耐藥，會給再次治療帶來困難，因此選擇一種H.pylori根除率高且副作用較少的補救治療方案顯得尤為重要。

對于一線方案根治失敗后的補救方案，各地的報道也存在很大差別，目前尚未形成統(tǒng)一規(guī)范的補救策略[16]。而選擇根除率較高的治療方案及應用敏感抗生素進行補救治療是解決上述問題的關鍵。鉍劑四聯(lián)療法在既往因其根除率高而多用于標準三聯(lián)療法根除失敗后的補救治療，研究發(fā)現(xiàn)四聯(lián)方案作為補救治療時的治療效果通常都有滿意的療效。

序貫療法是意大利學者De Francesco等[17]提出的根除H.pylori新方案。Watanabe等[18]對300例患者的隨機雙盲研究顯示，10 d序貫療法H.pylori根除率(89%)明顯高于傳統(tǒng)三聯(lián)療法(77%)。左氧氟沙星為新型的哇諾酮類抗生素，對克拉霉素和阿莫西林耐藥的H.pylori仍敏感。故本研究采用了含左氧氟沙星的10 d序貫療法。

本次研究比較了采用含左氧氟沙星的10 d序貫療法與10 d四聯(lián)療法作為H.pylori初治失敗的補救治療方案時的療效、不良反應及經(jīng)濟學效果。結果顯示，治療H.pylori初治失敗的補救治療中，ITT分析顯示，A、B組根除率分別為66.67%和70.00%；PP分析顯示，A、B兩組根除率分別為70.27%和73.68%。此研究中H.pylori根除率較既往文獻低。如行根除H.pylori治療時首次治療方案的選擇，包括不同藥物、劑量、療程的組合，均可能影響補救治療時H.pylori的根除率。且此次為二次補救治療，當首次根除治療失敗后，很容易導致H.pylori對抗生素產生獲得性耐藥，從而降低補救方案的根除效果。H.pylori耐藥率在不同國家和地區(qū)還存在著很大差異，可能與此地區(qū)不同藥物的耐藥率不同有關。H.pylori患者的臨床疾病不同，H.pylori的根除率也有差別。功能性消化不良患者的根除率較消化性潰瘍患者明顯降低，原因可能與H.pylori定植的胃黏膜狀態(tài)、H.pylori水平、細菌耐藥性、細菌毒素及菌株不同等有關[17]。四聯(lián)療法由于含鉍劑患者不良反應主要表現(xiàn)為黑便，兩組不良反應率差異無統(tǒng)計學意義，兩組不良反應癥狀均較輕，除了四聯(lián)療法1例因口苦退出治療外，其他患者均可耐受。本研究采用最小樣本成本分析法進行藥物經(jīng)濟學分析，在兩組H.pylori根除率、不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義的情況下，序貫療法藥品成本明顯低于四聯(lián)療法藥品成本，即得A組序貫治療方案為優(yōu)選方案。

總之，由于各國及各地區(qū)的H.pylori感染率、對各種藥物的耐藥率、首次治療的根除率及感染者個體情況存在差異，建議補救治療時行藥物敏感試驗，根據(jù)藥物敏感試驗結果選擇適當?shù)目股?，從而提高補救治療中H.pylori的根除率。四聯(lián)療法(10 d)及含左氧氟沙星的序貫療法(10 d)均可以作為有效的補救治療方案，但序貫療法的治療成本遠低于四聯(lián)療法，更適合于臨床治療實踐。隨著時間的變遷，各種新治療方案被提出來，國際上新推薦，如：序貫療法、伴同療法、含左氧氟沙星的三聯(lián)療法和混合療法等，但需要進行多中心隨機對照研究來證實其根除療效。目前我們對H.pylori的認識還存在很多未知數(shù)，需要進一步深入地研究，繼續(xù)尋找理想的根除H.pylori治療方案。

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(責任編輯：陳香宇)

Efficacy of quadruple therapy and sequential therapy in treating patients failed to eradicate Helicobacter pylori

REYILA·Jiapaer, CHEN Weigang, ZHENG Yong

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Medical College, Shihezi University, Shihezi 832008, China

Objective To investigate the efficacy of quadruple therapy and sequential therapy in treating patients failed to eradicateH.pylorifor the first time. Methods Seventy-nine patients failed to eradicateH.pylorifor the first time were randomly divided into two groups: group A (n=39) for quadruple therapy (Pantoprazole+Levofloxacin for the first 5 days, and then Pantoprazole+Clarithromycin+Tinidazole for the last 5 days) and group B (n=40) for sequential therapy (Pantoprazole+Colloidal bismuth pectin+Amoxicillin+Clarithromycin for 10 days). Four-week after the therapies stopped,14C-urea breath test (UBT) was performed to determine the eradication ofH.pylori. Results A total of 79 patients were recruited, and 75 of them finished all treatment and follow-up. The eradication rates ofH.pyloriinfection in group A and group B were 66.67% and 70.00%, respectively with Intention-to-treat analysis; the eradication rates in group A and group B were 70.27% and 73.68%, respectively with per-protocol analysis. No statistical significance was found between two groups (P>0.05). The incidences of adverse drug reactions in group A and group B were 15.4% and 10.0%, respectively, and there was no statistically significance (P>0.05). The drug cost of group A was lower than that of group B. Conclusion Both quadruple therapy (10 days) and sequential therapy (10 days) can effectively eradicateH.pyloriinfection for patients failed to eradicateH.pylorifor the first time. And no obvious adverse effects are found. However, from the perspective of pharmacoeconomics, the cost of sequential therapy is lower than that of quadruple therapy, and 10 days sequential therapy is more suitable for the application.

Helicobacter pylori; Quadruple therapy; Sequential therapy; Curative effect

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.019

熱依拉·加帕爾，碩士，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診斷及治療。E-mail：756230748@qq.com

鄭勇，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的診斷及治療。E-mail：zy2850@126.com

R37

A

1006-5709(2016)01-0070-04

2015-01-22