余 靜，易 斌，馮 佳，方小雨，邱 婷，沈 磊

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北 武漢 430060

酒精性肝病危險因素研究進(jìn)展

余 靜，易 斌，馮 佳，方小雨，邱 婷，沈 磊

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北 武漢 430060

酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。在西方國家,酒精中毒是慢性肝病的最重要原因。隨著我國人民的生活水平逐漸提高，酒精的產(chǎn)量和攝入量也逐漸增多,ALD的發(fā)生率在我國人群中呈逐漸上升趨勢。在中國，乙醇已成為僅次于肝炎病毒導(dǎo)致肝損害的第二大病因。研究ALD的危險因素對該病的預(yù)防有很大意義。

酒精性肝?。晃ｋU因素；流行病學(xué)

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚至肝功能衰竭，該病是我國常見的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人們的健康[1]。近年來，ALD在我國的發(fā)病率日趨升高，酒精已成為導(dǎo)致肝損害的第二大病因，對ALD的研究也日益受到關(guān)注，本文就ALD危險因素作一概述。

1 ALD流行病學(xué)

酒精濫用(alcohol abuse)和酒精依賴(alcohol dependence)已成為當(dāng)今世界上日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。美國12歲以上人群中約1.11億人有飲酒習(xí)慣，其中又以青年人居多。在拉美地區(qū)酒精所引起的急性或慢性疾病導(dǎo)致了每年成千上萬人的死亡和數(shù)以百萬計人的健康受損，且女性的酒類消費增長速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過了男性[2]。在芬蘭，雖然政府采取了一系列政策限制少年的酒精消費，但是人群的酒精總消費量依然呈增長趨勢[3]。我國的飲酒率也呈增長趨勢。建國初，我國白酒產(chǎn)量僅為10.8萬噸，1996年達(dá)801.3萬噸，2004年至今，產(chǎn)量逐年增長，幅度逐步遞增[4]。在我國的一項對大學(xué)生飲酒狀況的調(diào)查中顯示，男、女飲酒率分別為66.1%和34.2%，頻繁飲酒率為5.7%和4.3%，過量飲酒率為37.4%和11.6%，重度過量飲酒率為2.8%和0.9%，曾醉酒率為42.2%和19.5%，中、重度醉酒率為10.8%和2.4%[5]。

酒精對肝臟的毒性作用是不容小覷的，酒精導(dǎo)致的ALD在國內(nèi)還是在國外都是導(dǎo)致肝損傷的重大病因。2010年，在全球范圍內(nèi)酒精所致的肝硬化分別占全球死亡人數(shù)的0.9% 和全球傷殘調(diào)整生命年的0.6%[6]。北美洲有1%的人群患有ALD，在美國ALD是肝移植的第二大適應(yīng)證[7]。在我國，ALD的發(fā)病率也呈逐年增長趨勢。2012年，一份對遼寧省部分居民的調(diào)查中顯示，ALD的患病率為6.1%，其中酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)或輕微肝損傷、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)及酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis,ALC)的患病率分別為4.29%、2.18%及0.35%[8]。ALD已成為損害健康的重要疾病，且其發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。

2 ALD的危險因素

2.1 遺傳多態(tài)性在一些人群中，盡管酒精的飲用量很高(>50 g/d)，但只有相對很少一部分人群患有ALD和進(jìn)展為肝硬化[9]。因此，除了飲酒還有其他因素影響了ALD的發(fā)生和發(fā)展。遺傳多態(tài)性與ALD的關(guān)系一直是關(guān)注的熱點。一項孿生子的研究顯示，同卵雙生子與異卵雙生子之間的疾病一致性差異高達(dá)3倍，提示遺傳因素在ALD的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用[10]。遺傳物質(zhì)對ALD影響的作用機(jī)理很復(fù)雜很難被完全揭露和證實。長期以來，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這可能與乙醇脫氫酶(ADH)、乙醛脫氫酶2(ALDH2)和細(xì)胞色素P450 2E1(CYP450 2E1)等參與乙醇代謝的酶類有關(guān)。擁有ALDH2 (*1/*1)基因型和ADH2或CYP2E1基因型組合的人群比擁有其他基因型組合的人群更易成為高風(fēng)險的酗酒者[11]。在中國東北部的患者中，若忽略種族差異患ALD的患者更傾向于攜帶有CYPIIE1 C2等位基因和GSTP1 Val等位基因，提示這些基因多態(tài)性導(dǎo)致了ALD的發(fā)生[12]。細(xì)胞因子基因多態(tài)性對ALD的影響也是普遍被接受的，在對印度東部的一項研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶有IL1β-511C和TGFβ1-509C等位基因的人群更容易因長期過量飲酒患肝臟疾病[13]。編碼在Kupffer 細(xì)胞上表達(dá)的CD14基因多態(tài)性被認(rèn)為與ALD的患病有關(guān)聯(lián)[14]。但在對希臘患者的研究中發(fā)現(xiàn)CD14的多態(tài)性并不影響ALD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度[15]?？傊?，在ALD的發(fā)生和發(fā)展中遺傳基因多態(tài)性扮演著很重要的角色，但是完全揭露遺傳物質(zhì)對疾病影響的作用機(jī)制還需要更進(jìn)一步的研究。

2.2 性別研究資料顯示，ALD在男性中的發(fā)病率要遠(yuǎn)高于女性[16]，但在一份全球性ALD的調(diào)查研究中顯示，相對于男性，女性患ALD所經(jīng)歷的飲酒期比男性短得多[17]，提示女性比男性更易患ALD。在動物實驗中同樣也發(fā)現(xiàn)，在酒精灌胃建立的大鼠動物模型中，雌性大鼠的肝損傷程度比雄性大鼠更嚴(yán)重[18]。之所以女性發(fā)病率比男性低，可能與女性飲酒率低和飲酒量少有關(guān)。女性易感的機(jī)制目前尚未完全闡明，有假說認(rèn)為這可能與酒精代謝動力學(xué)差異、雌激素和骨橋蛋白(Osteopontin)在女性肝臟高表達(dá)有關(guān)[9]，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.3 種族差異不同種族之間ALD的發(fā)病率和死亡率有很大不同。在美國肝硬化患者中黑種人所占的比例比白種人多，然而西班牙裔卻有最高的肝硬化死亡率[19]。在活躍的酗酒者中，相對于白種人西班牙裔和黑種人血清中的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高了2倍[20]。不同種族之間的差異可能與人口統(tǒng)計學(xué)因素、生物和環(huán)境因素有關(guān)[21]。種族差異是否與基因有關(guān)目前還不清楚，但中國最新的一份對延邊地區(qū)朝鮮族、漢族男性研究顯示，TNF-α 238位點基因多態(tài)性在中國延邊地區(qū)朝鮮族、漢族男性中的分布無差異，中國延邊地區(qū)朝鮮族、漢族男性TNF-α基因多態(tài)性與酒精依賴及ALD發(fā)生無相關(guān)性[22]。種族差異的原因是復(fù)雜、多方面的，要完全闡明還需更進(jìn)一步的研究。

2.4 營養(yǎng)因素飲酒同時合并營養(yǎng)缺乏能促進(jìn)ALD的形成，長期嗜酒者常伴有攝食量減少、吸收不良，由代謝異常引起的維生素、微量元素和主要營養(yǎng)素缺乏，導(dǎo)致繼發(fā)性營養(yǎng)不良，進(jìn)而加重酒精對肝的損傷。飲酒常伴有葉酸缺乏，葉酸缺乏影響蛋氨酸代謝導(dǎo)致DNA合成障礙和穩(wěn)定性下降，繼而影響基因的表達(dá)，最終參與肝臟損傷過程[23]。在對大鼠的一項研究中顯示，經(jīng)長期酒精喂養(yǎng)的大鼠，補(bǔ)充葉酸可以減輕肝臟毒性作用[24]。與維生素B缺乏相關(guān)的蛋氨酸代謝也參與了ALD的發(fā)病過程[25]。肥胖與非酒精性脂肪肝的關(guān)系已經(jīng)被普遍認(rèn)同，但是肥胖與ALD是否有關(guān)聯(lián)還尚備受爭議。單純的高脂飲食誘發(fā)肝內(nèi)甘油三酯沉積和促炎基因 (p47phox)和TNF的表達(dá)，從而促進(jìn)肝纖維化，此外，高脂飲食本身或協(xié)同酒精也可能通過增強(qiáng)TLR4信號促進(jìn)纖維化[26]，但是其是否參與ALD形成還有待進(jìn)一步證實。鐵在肝臟損傷中也起重要作用，飲酒可增加胃腸對鐵離子的吸收，即使正常飲食，也有50%～60%酗酒者存在輕-中度的鐵蓄積，且大多數(shù)蓄積在肝實質(zhì)細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞內(nèi)。酒精和鐵被證實可以協(xié)同作用造成肝損傷[27]。

2.5 生物鐘生物鐘通過產(chǎn)生和協(xié)調(diào)全身細(xì)胞、組織的轉(zhuǎn)錄和生化節(jié)律使人體的生理和行為模式與晝夜循環(huán)相適應(yīng)。生物鐘紊亂可以參與疾病的形成，疾病也可以導(dǎo)致生物鐘紊亂。最新的一項老鼠實驗研究表明，生理周期調(diào)節(jié)的紊亂可以促進(jìn)AFL的形成[28]，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。揭露生物鐘與ALD的關(guān)系對疾病的預(yù)防、治療和預(yù)后都有很大意義。

2.6 免疫因素免疫機(jī)制參與ALD的發(fā)生如脂多糖激活Kupffer細(xì)胞后通過髓細(xì)胞性分化初期應(yīng)急基因88(MyD88)依賴的信號途徑和含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白誘導(dǎo)的TRIF，也稱TICAM-1依賴性信號通路產(chǎn)生大量TNF-α[29]導(dǎo)致肝臟損傷，Kupffer 細(xì)胞活化后也可產(chǎn)生保肝因子IL-6、抗炎因子IL-10和脂聯(lián)素等，對ALD有抑制作用。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫機(jī)制與ALD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)聯(lián)且受遺傳、激素和環(huán)境的影響[30]。

2.7 HBV或HCV病毒感染酒精性肝損傷可增加對HBV和HCV的易感性，同時病毒性肝炎患者對酒精更敏感，更易造成肝損傷[31]。一份調(diào)查顯示，近70%的HCV感染患者有酒精濫用史，30%的ALD患者感染有HCV[9]。ALD合并HBV或HCV感染的患者病情的進(jìn)展速度和惡化程度比單純ALD或感染肝炎病毒都要高。在HBV感染的患者中，酒精使用會導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝損傷[32]。酒精可以加速肝損傷，酒精濫用對患有慢性病毒性肝炎的患者有很大的負(fù)面作用，可加速肝硬化進(jìn)展和增加癌變率[33]。因此，肝炎病毒感染患者應(yīng)該戒酒以減輕肝臟的損傷。

3 展望

對ALD危險因素的全球性研究向我們揭示這一類疾病的復(fù)雜性，同時也揭示我們預(yù)防這一類疾病的可行性。其中的基本點即是抑制或消除目前呈惡化趨勢的世界性的酒精濫用問題。另一點則是改善人們的生活條件和生活水平，好的生活條件可以降低其他疾病的發(fā)生率，有利于肝功能的保護(hù)和維持。此外是全民醫(yī)療衛(wèi)生保障，完善的醫(yī)療體系確保肝病的早發(fā)現(xiàn)、早治療。隨著分子生物學(xué)和基因研究的不斷進(jìn)步，對ALD的認(rèn)識逐漸深入，為ALD的預(yù)防和治療尋找到嶄新的思路和方法。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Advance in the risk factors of alcoholic liver disease

YU Jing, YI Bin, FENG Jia, FANG Xiaoyu, QIU Ting, SHEN Lei

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Alcoholic liver disease (ALD) is caused by long-term heavy drinking. In the western countries, alcoholism is the most important causes of chronic liver disease. With the improving of the living standards of people, the production and consumption of alcohol is gradually increased, which leads to the gradually rising incidence of ALD in our crowd. In China, ethanol has become the second pathogeny next to the hepatitis viruses in hepatic lesion. Study of risk factors for ALD is of great significance to the prevention of the disease.

Alcoholic liver disease; Risk factors; Epidemiology

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.031

余靜，醫(yī)師，研究方向：肝病研究及消化道腫瘤的防治。E-mai: liyanxia27@126.com

沈磊，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：消化道腫瘤的防治和消化道內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用。E-mail: leishenwuhan@126.com

R575

A

1006-5709(2016)01-0112-03

2014-03-14