周芨，鄧世山，劉海

( 1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻喉科; 2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川南充　637000)

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USP7蛋白與腫瘤的關(guān)系的研究進(jìn)展

周芨1，鄧世山2，劉海1

( 1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻喉科; 2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川南充637000)

【摘要】泛素特異性蛋白酶7 ( ubiquitin-specific protease 7，USP7)，也稱為皰疹病毒屬伴隨的泛素特異性的蛋白酶( herpesvirus-associated ubiquitin specific protease，HAUSP)，是泛素特異性修飾酶家族( ubiquitin specific processing enzymes，UBPs)的成員之一。USP7蛋白作為一個(gè)去泛素化蛋白酶，對(duì)卷入細(xì)胞周期、癌基因和抑癌基因等相關(guān)蛋白具有重要的調(diào)控作用。所以，USP7是一個(gè)極具前景的抗癌靶點(diǎn)。本文擬就USP7蛋白與腫瘤的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】USP7基因;泛素;癌基因;腫瘤

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2016-3-4 10∶16網(wǎng)絡(luò)出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.074.html

泛素( ubiquitin)廣泛存在于真核生物中，在細(xì)胞生理生化過程中扮有重要作用。在各級(jí)泛素酶的催化作用下，泛素分子可以對(duì)靶蛋白進(jìn)行特異性的翻譯后修飾叫做泛素化( ubiquitination)。泛素化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一個(gè)重要途徑，通過2到4個(gè)級(jí)聯(lián)酶特異性修飾靶蛋白的穩(wěn)定性、定位和活性［1］。與之相反，泛素化過程能被去泛素化酶逆轉(zhuǎn)，稱為去泛素化( deubiquitination)，即通過切除單聚和多聚泛素來對(duì)抗泛素化作用，從而提供一個(gè)額外水平的翻譯后調(diào)控［1］。去泛素化酶能特異性地水解泛素C-末端與靶蛋白之間形成的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，使泛素脫離靶蛋白，從而參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、蛋白質(zhì)降解、基因表達(dá)、DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡等方面起著重要作用［2］。目前，研究發(fā)現(xiàn)的去泛素化酶主要包括5種類型: ( 1)泛素羧基末端水解酶家族( ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs) ; ( 2)泛素特異性加工酶家族( ubiquitin-specific processing enzymes，UBPs或ubiquitin-specific proteases，USPs) ; ( 3)卵巢腫瘤( OTU)相關(guān)蛋白酶; ( 4) Ataxin23; ( 5) MPN( + ) /JAMM蛋白酶。

泛素特異性蛋白酶是目前已知的去泛素化酶家族中成員最多、結(jié)構(gòu)最具多樣性的一類，廣泛參與到細(xì)胞周期、癌基因和抑癌基因等有關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)中。異常的去泛素化活性與許多疾病有關(guān)，包括癌。USP7是這個(gè)家族的重要成員之一，起初作為一個(gè)單純皰疹病毒蛋白感染的細(xì)胞蛋白0( ICP0)的綁定伴侶被鑒別出來。繼而，許多潛在的底物和綁定分子被鑒別出來。其中，USP7的一些更具特征的底物在腫瘤抑制、DNA修復(fù)、免疫反應(yīng)、病毒復(fù)制和表觀遺傳控制等方面扮有重要作用。下面就其結(jié)構(gòu)與功能、與腫瘤的關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1　USP7的結(jié)構(gòu)與功能

USP7( Ubiquitin-specific protease 7)，也稱為皰疹病毒屬伴隨的泛素特異性的蛋白酶( herpesvirusassociated ubiquitin specific protease，HAUSP)。人類USP7由1102個(gè)氨基酸組成，而鼠USP7由1103個(gè)氨基酸組成，分子量約為135kDa。

USP7包括四個(gè)結(jié)構(gòu)域［3］，N-氨基末端TRAF區(qū)域、催化區(qū)域及64kDa的C-羧基末端區(qū)域等三個(gè)區(qū)域現(xiàn)已經(jīng)被鑒別出來。N-氨基末端TRAF區(qū)域負(fù)責(zé)直接與底物蛋白(如p53、MDM2等)相結(jié)合［4］，主要影響蛋白和蛋白之間的相互作用［5］。催化區(qū)域包含兩個(gè)高度保守的組氨酸盒和半胱氨酸盒，是泛素蛋白酶家族的重要特征［6］。泛素結(jié)合袋位于催化區(qū)，而泛素結(jié)合袋的形成，可以激活USP7，從而促使USP7與泛素相結(jié)合，起到去泛素化的作用。C-羧基末端區(qū)域含有兩個(gè)泛素連接酶，能與泛素相互作用［7］，以及5個(gè)連續(xù)的類泛素區(qū)( Ubl)。而且，在USP7靠近C-羧基末端區(qū)的Ubl-4/5是活化USP7酶活性的關(guān)鍵區(qū)域，當(dāng)Ubl-4/5與催化區(qū)結(jié)合后，促使泛素結(jié)合袋的形成，從而直接激活USP7蛋白酶，并促進(jìn)USP7與泛素的結(jié)合。而其他如Ubl-1、Ubl-2 和Ubl-3通過與GMP合酶結(jié)合，誘導(dǎo)變構(gòu)，穩(wěn)定Ubl-4和Ubl-5與催化區(qū)的相互作用，促進(jìn)泛素結(jié)合袋的形成，對(duì)USP7的活化起到間接作用［8］。第四個(gè)結(jié)構(gòu)域可與鼠雙微體基因蛋白( Mdm2)相互作用［9］。

USP7位于許多信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，通過調(diào)控許多蛋白比如抑癌基因、DNA修復(fù)蛋白、免疫應(yīng)答子、病毒蛋白和表觀遺傳修飾蛋白等生物活性，從而參與到細(xì)胞等生命活動(dòng)中。異常的USP7活性可引起腫瘤和病毒相關(guān)疾病的發(fā)生。

2　USP7在腫瘤中的作用

最初研究中發(fā)現(xiàn)USP7與單純皰疹病毒蛋白結(jié)合后可促進(jìn)病毒生長［10］。繼而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)USP7對(duì)很多蛋白質(zhì)都有翻譯后修飾調(diào)控作用，從而參與到細(xì)胞等生命活動(dòng)中。USP7表達(dá)異?；蛘呋钚愿淖儗?duì)疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展均有重要作用?？傮w而言，USP7作用具有兩面性，即某種情況下是癌基因，某些情況下又是抑癌基因。

研究發(fā)現(xiàn)，USP7與底物結(jié)合是其阻斷靶蛋白與泛素C-末端間形成異肽鍵的過程。該過程大致分為三步: ( 1) USP7通過與底物蛋白特異性結(jié)合被變構(gòu)激活后，半胱氨酸盒中的半胱氨酸發(fā)生去質(zhì)子化; ( 2)去質(zhì)子化的半胱氨酸的巰基親核進(jìn)攻泛素第76位甘氨酸的羰基碳，乙?；饔眯纬蒛SP7-泛素中間體，并致異肽鍵斷裂; ( 3)最后，USP7-泛素中間體通過去乙?；饔茫忉尫懦鯱SP7及泛素［11］。USP7的作用底物非常廣泛，包括p53、PTEN、FOXO4、HDM2等。現(xiàn)就USP7與作用底物的相互作用簡(jiǎn)述如下:

2.1 USP7與p53

在腫瘤基因中，p53作為機(jī)體的最重要分子“警察”，擔(dān)負(fù)著維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和微環(huán)境穩(wěn)定的作用，并在保持基因完整性和防止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用［12］。在近50%的人類腫瘤中，p53蛋白功能因?yàn)閜53基因突變處于失活狀態(tài)［13］。在生命活動(dòng)中，p53的表達(dá)水平和生物活性受到嚴(yán)格的調(diào)控。

其中，鼠雙微體( murine double minute clone 2，MDM2)是p53泛素化和降解的主要因子。MDM2通過綁定到p53 N-端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)結(jié)合，直接抑制p53轉(zhuǎn)錄活性［14］。MDM2還有E3泛素連接酶的活性，通過蛋白酶系統(tǒng)可促進(jìn)p53泛素化和降解［15］。MDM2亦可以調(diào)控p53在細(xì)胞內(nèi)的亞分布，通過從細(xì)胞核排出到細(xì)胞漿，使p53遠(yuǎn)離靶基因而無法發(fā)揮其抑瘤作用［16］。總體而言，MDM2抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制和凋亡。

泛素蛋白酶系統(tǒng)對(duì)p53蛋白的穩(wěn)定性和活性具有關(guān)鍵調(diào)控作用。MDM2和幾個(gè)Ub E3s可以泛素化和降解p53，USP7和USP10則具有使其去泛素化和穩(wěn)定表達(dá)的作用［17］。正常情況下看，USP7特異性地綁定并去泛素化作用于MDM2，從而穩(wěn)定MDM2的活性，繼而通過MDM2引起p53降解。當(dāng)經(jīng)歷DNA損傷的情況下，USP7在PPM1G的作用下去磷酸化。對(duì)MDM2而言，USP7的去泛素化活性降低，結(jié)果USP7選擇p53而不是MDM2作為底物。正是這種USP7對(duì)p53可變的親和力可引發(fā)DNA損傷和p53的抑癌功能［18］。USP7是第一個(gè)被確認(rèn)的p53底物特異性去泛素化蛋白酶，涉及到的相關(guān)調(diào)控機(jī)制既精細(xì)又復(fù)雜。一方面，USP7能與p53泛素化鏈特異性結(jié)合，通過去泛素化作用，使p53免于降解，穩(wěn)定或者修復(fù)細(xì)胞內(nèi)p53表達(dá)水平，從而起到抑制腫瘤生長的作用。另一方面，USP7依靠它的TRAF樣的結(jié)構(gòu)域與MDM2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制MDM2表達(dá)水平下降，導(dǎo)致p53泛素化并被降解失活［19］。研究發(fā)現(xiàn)在USP7缺失、p53存在的情況下，MDM2表達(dá)水平容易被降解，導(dǎo)致其作用底物p53的泛素化作用減弱，使p53在細(xì)胞內(nèi)水平的不斷增加，從而形成G1期檢測(cè)位點(diǎn)周期阻滯，提示USP7具有阻止該過程使細(xì)胞免于周期檢測(cè)位點(diǎn)阻滯的作用［20］。

2.2 USP7與PTEN、FOXO

PTEN ( phosphatase and tensin homolog )和FOXO4( fork head box O)均是腫瘤抑癌基因表達(dá)蛋白。PTEN是一種脂質(zhì)磷酸酶，在核內(nèi)主要通過抑制體內(nèi)磷脂酰肌醇-3激酶( PI3K) /Akt信號(hào)通路起抑瘤作用。感興趣的是，研究者［21－22］發(fā)現(xiàn)單泛素化作用調(diào)控PTEN蛋白的定位，其中，單泛素化的PTEN從胞漿轉(zhuǎn)移至胞核，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用。因此，USP7通過去泛素化核PTEN引起PTEN被轉(zhuǎn)移出細(xì)胞核來對(duì)抗PTEN的核定位，并發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞引起更低程度的凋亡。若抑制USP7的活性，則可以增加泛素化PTEN在胞核內(nèi)的聚集。正常情況下，USP7的核活性通過死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白( death domain associated protein，DAXX)被早幼粒細(xì)胞白血病蛋白( promyelocytic leukemia protein，PML)抑制。但是，因?yàn)榘┗騊ML-RARa的表達(dá)，這種抑制作用在急性早幼粒白血病細(xì)胞中失去作用。綜合這些數(shù)據(jù)表明，抑制USP7能刺激PTEN的核聚集和促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。

另外，F(xiàn)OXO( fork head box O)家族作為轉(zhuǎn)錄因子能被PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)。另外，線蟲FOXO同源的daf-16在氧化應(yīng)激抵抗中具有重要作用，并延長線蟲壽命，表明與哺乳動(dòng)物FOXOs具有一樣的作用。與PTEN作用一樣，F(xiàn)OXO的活性和定位被單泛素化作用調(diào)控。在研究FOXO4發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激后，F(xiàn)OXO4被單泛素化和轉(zhuǎn)移到核。USP7具有抑制FOXO4核定位的作用，并可以與FOXO3綁定結(jié)合，表明它是FOXO家族的一個(gè)共同的調(diào)控機(jī)制［23］。因此，抑制USP7功能可以提升細(xì)胞核內(nèi)泛素化FOXO4的表達(dá)水平，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的［24］。van der Horst等［25］研究認(rèn)為在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，USP7和FOXO相互作用并去泛素化FOXO，發(fā)現(xiàn)USP7在內(nèi)源性啟動(dòng)子區(qū)負(fù)性調(diào)控FOXO的轉(zhuǎn)錄活性是FOXO調(diào)控的又一新機(jī)制。

另外，研究者還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的有絲分裂前期檢查位點(diǎn)基因FHA和RING區(qū)域的檢查點(diǎn)蛋白( checkpoint with FHA and ringfinger，CHFR)，具有重要的抑瘤作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，USP7通過引起CHFR去泛素化可能是激活CHFR信號(hào)的一個(gè)極其重要的調(diào)控步驟，從而參與到CHFR介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)程和抑癌作用［26］。

2.3 USP7與人雙微體( human double minute 2，HDM2)

HDM2作為負(fù)性調(diào)控因子可抑制抑制p53蛋白活性。HDM2是一個(gè)p53特異性的E3泛素連接酶［13］。研究發(fā)現(xiàn)，USP7作用于HDM2，引起HDM2去泛素化并保持去泛素化狀態(tài)。而HDM2通過介導(dǎo)p53泛素化使其降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p53活性水平下降，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。當(dāng)細(xì)胞DNA受損后，毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白( ataxia telangiectasia mutated，ATM) /ATM和Rad3相關(guān)蛋白( ataxia telangiectasia and Rad3-relatedprotein，ATR)激酶可引起HDM2在Ser395位點(diǎn)磷酸化，同時(shí)在毗鄰磷酸化區(qū)域形成負(fù)電荷區(qū)域( negatively charged region)［27］，使USP7與HDM2相互作用受到抑制。通過抑制USP7的去泛素化作用，游離的USP7與p53蛋白結(jié)合，其催化區(qū)能夠結(jié)合到泛素乙醛上，導(dǎo)致USP7活性中心的構(gòu)象改變，使p53蛋白快速穩(wěn)定活性恢復(fù)。

2.4 USP7與腫瘤臨床

在臨床研究中，USP7在不同腫瘤中表現(xiàn)出不同的生物學(xué)的特性。研究表明，USP7蛋白在多種惡性腫瘤如多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、肺癌及前列腺癌等癌組織中高表達(dá)，而且這種高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，提示其癌基因的作用［28］。Masuya等［29］在非小細(xì)胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC)中研究發(fā)現(xiàn)，USP7蛋白低表達(dá)與p53蛋白低表達(dá)相關(guān)(與野生型p53的腫瘤相比，相關(guān)性不顯著，P =0. 059;而與突變型p53的腫瘤相比，相關(guān)性顯著，P =0. 000 4) ;進(jìn)而分析發(fā)現(xiàn)，USP7低表達(dá)與p53突變狀態(tài)顯著影響患者預(yù)后。其可能的機(jī)制為USP7通過穩(wěn)定p53發(fā)揮了抑制腫瘤的作用。無獨(dú)有偶，最近研究［30］發(fā)現(xiàn)，USP7過表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌中，而且，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中也高表達(dá)。敲低USP7后，H460細(xì)胞展示出轉(zhuǎn)移和侵襲能力降低。在臨床病理特征分析中，發(fā)現(xiàn)USP7過表達(dá)與腫瘤惡性表型顯著相關(guān)，USP7低表達(dá)患者5年生存期顯著高于高表達(dá)患者。多因素分析結(jié)果顯示USP7多表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子。Rolen等［31］在宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)，UCH-L1，UCH-L3，USP7和USP9X蛋白在HPV E6/E7永生化的角質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較高，從而推斷它們可能在宮頸癌生長轉(zhuǎn)化中發(fā)揮一定的作用。Becker［32］從等基因誘導(dǎo)的結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，在沒有應(yīng)激的情況下，因?yàn)槌掷m(xù)性的p53水平提升，HAUSP無論上調(diào)或者下調(diào)均可抑制腫瘤的生長。并發(fā)現(xiàn)HAUSP下調(diào)可引起放化療抵抗，與p53的線粒體轉(zhuǎn)位受到抑制相關(guān)。Song等［33］在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)USP7在腫瘤組織中高表達(dá)，正常組織低表達(dá)，且與抑癌基因PTEN核排泄相關(guān)。國內(nèi)任媛媛等［34］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中USP7無論mRNA水平還是蛋白水平均較癌旁組織表達(dá)為低;而USP7蛋白陽性和p53蛋白陰性的患者無病生存率( disease-free survival，DFS)顯著高于USP7蛋白陰性或p53蛋白陽性的乳癌患者。深入分析發(fā)現(xiàn)USP7蛋白表達(dá)與p53狀態(tài)不相關(guān)。表明USP7蛋白可能與乳癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，最后作者認(rèn)為，同時(shí)評(píng)價(jià)HAUSP蛋白和p53狀態(tài)可能有助于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。程傳東等［35］研究發(fā)現(xiàn)，HAUSP與膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。HAUSP在正常腦組織呈低表達(dá)，但在膠質(zhì)瘤中隨著膠質(zhì)瘤級(jí)別的升高而表達(dá)增加，與膠質(zhì)瘤級(jí)別呈正相關(guān)，提示USP7可以是膠質(zhì)瘤診斷和治療的有希望的靶點(diǎn)。我們的前期研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)USP7高表達(dá)于喉癌組織中，其陽性表達(dá)與腫瘤分化成負(fù)相關(guān)，即陽性表達(dá)率越高，分化程度越差，提示USP7在喉癌惡性進(jìn)展過程中具有癌基因作用［36］。

不難發(fā)現(xiàn)，USP7蛋白在腫瘤臨床中的作用仍具有爭(zhēng)議，但更多傾向于它作為癌基因參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，是一個(gè)極具治療希望的抗癌靶點(diǎn)。那么關(guān)于USP7的小分子抑制劑研究現(xiàn)狀如何呢?

3　USP7小分子抑制劑

USP7位于關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，具有調(diào)節(jié)包括抑癌基因、DNA修復(fù)蛋白、免疫應(yīng)答、病毒蛋白和表觀調(diào)控等諸多相關(guān)蛋白的作用。另外，USP7活性異?？梢灾掳┖筒《鞠嚓P(guān)疾病的發(fā)生，所有這些證據(jù)強(qiáng)烈證明USP7在疾病治療方面是一個(gè)極具希望的靶點(diǎn)。在USP7小分子抑制劑的藥物研究方面，已經(jīng)鑒定出一些小分子比如P5091，并在癌細(xì)胞水平顯示出抗增殖活性。綜合表明，USP7抑制劑有希望成為一個(gè)新的抗癌方法。目前，關(guān)于泛素類蛋白酶抑制劑的研究已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

早先，研究者［37］使用高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)一個(gè)小分子化合物HBX41，108通過非競(jìng)爭(zhēng)性的可逆的抑制機(jī)制，具有抑制USP7去泛素化活性。進(jìn)而在體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，HBX41，108通過影響USP7介導(dǎo)的p53去泛素化作用而起作用，在沉默USP7功能后，HBX41，108治療穩(wěn)定表達(dá)p53的癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)激活了一個(gè)p53的靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，而不是引起基因毒性應(yīng)激反應(yīng)，并可以抑制癌細(xì)胞生長。最后，在p53野生型和缺乏型的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)HBX14，408引起了p53依賴的凋亡。但是，HBX14，408小分子存在選擇性不強(qiáng)的缺陷，實(shí)際上，它能更好地抑制其他的半胱氨酸蛋白酶，比如USP5、USP8、UCHL3和Caspase 3［11］。近來，通過使用更加先進(jìn)的篩選平臺(tái)，Progenra公司鑒別出了新的P5091系列選擇性的USP7小分子的抑制劑，具有穩(wěn)定p53表達(dá)和抑制癌細(xì)胞增殖的作用，而且在疾病細(xì)胞模型中具有活性［35］。相信，圍繞最初的篩選通過持續(xù)的優(yōu)化，將會(huì)鑒別出更多更好的類似物。

Chauhan等［38］用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)USP7在多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓和腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)USP7蛋白表達(dá)與總生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，而且USP7蛋白表達(dá)水平越低患者復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔越長。進(jìn)而使用USP7的選擇性抑制劑P5091作用于多發(fā)性骨髓瘤的耐藥細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)bortezomib耐藥促進(jìn)凋亡;在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中，P5091能顯著抑制腫瘤生長并延長生存時(shí)間，而且耐受性好。其機(jī)制為P5091通過抑制USP7蛋白表達(dá)，導(dǎo)致HDM2多聚泛素化，加速HDM2的降解，結(jié)果增加了p53和p21蛋白的穩(wěn)態(tài)。Altun等［39］研究發(fā)現(xiàn)P22077作為P5091的類似物，除了具有降低HDM2水平，穩(wěn)定p53、p21蛋白狀態(tài)的作用外，還有降低DNA損傷蛋白DDB1、RBX1、DCAF7和DCAF11的作用，提示P22077可能參與了USP7蛋白和DNA修復(fù)酶之間某種未知的功能聯(lián)系。Fan等［40］在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)USP7高表達(dá)可以用于預(yù)測(cè)患者的不良預(yù)后，亦發(fā)現(xiàn)其小分子抑制劑P22077在p53野生狀態(tài)下通過USP7-HDM2-p53軸高效促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡，并能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤耐藥細(xì)胞株LA-N-6耐藥，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明P22077能顯著抑制移植瘤生長。而新鑒別出的USP7選擇性抑制劑HBX19818［41］，其IC50為28. 1μM，HBX19818通過催化位點(diǎn)的親核攻擊不可逆地綁定到USP7蛋白，引起氯釋放，從而與位于USP7活性位點(diǎn)的Cys223形成共價(jià)結(jié)合。

目前，尚未見有USP7小分子抑制劑臨床試驗(yàn)的報(bào)道。而USP7小分子抑制劑是否能進(jìn)入臨床尚需要更進(jìn)一步探索它的生物學(xué)作用和相關(guān)機(jī)制。

4　結(jié)語

USP7作為一種重要的去泛素化酶，作用底物廣泛，在腫瘤等疾病進(jìn)程中有著重要作用。鑒于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要地位，抑制該蛋白信號(hào)通路已經(jīng)成為極具希望的腫瘤治療靶點(diǎn)。目前已經(jīng)鑒別出多個(gè)小分子抑制劑，有望為腫瘤治療帶來新的篇章。

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(學(xué)術(shù)編輯:李蓓)

綜述

Advances in the study of the relationship between USP7 protein and tumor

ZHOU Ji1，DENG Shi-shan2，LIU Hai1
( 1.Department of Otolaryngology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College; 2.School of Basic Medicine，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Ubiquitin-specific protease 7 ( USP7)，which is also known as herpesvirus-associated ubiquitin specific protease ( HAUSP)，is one of members of ubiquitin specific processing enzymes ( USPs).The USP7 as a deubiquitinating enzyme has an important role in regulating many proteins involved in the cell cycle，as well as oncogenes and tumor suppressors.Thus，USP7 offers a promising anti-tumor target.We review herein topics related to the relationship of this protein and cancer.

【Key words】USP7 gene; Ubiquitin; Oncogene; Tumor

作者簡(jiǎn)介:周芨( 1979－)，女，碩士，主治醫(yī)師。通訊作者:劉海，E-mail: 112090009@ qq.com

基金項(xiàng)目:四川省科技廳項(xiàng)目( 2010SZ0295)

收稿日期:2015－03－22

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.37

【文章編號(hào)】1005-3697( 2016) 01-0130-06

【中圖分類號(hào)】R739.65

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A