王忠俊 綜述，畢建威 審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院胃腸外科，上海 200433)

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·綜述·

硬化性胃癌的臨床病理特點(diǎn)及診治進(jìn)展*

王忠俊 綜述，畢建威△審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院胃腸外科，上海 200433)

硬化性胃癌；Borrmann Ⅳ型胃癌；臨床病理特點(diǎn)

硬化性胃癌(Scirrhous gastric cancer,SGC)，又叫Borrmann Ⅳ型胃癌、彌散浸潤性胃癌、皮革胃等，是胃癌中的一種特殊類型，以胃壁彌散性增厚、變硬為特征，癌細(xì)胞廣泛浸潤并伴隨間質(zhì)高度纖維化，組織學(xué)類型以低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌較為常見。此型胃癌易較早發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性程度高，預(yù)后不佳[1]。硬化性癌早在19世紀(jì)初就被人們所認(rèn)識。1819年，日本學(xué)者Laennec就提出Squirrhe(硬質(zhì))癌的類型；1838年，德國學(xué)者M(jìn)üller將硬化性的單純癌、纖維性癌劃分為硬化性癌；隨后，德國著名病理學(xué)家Aschoff于1923年在胃癌的分類中(4種類型)，將硬化型癌作為單獨(dú)一型[2]；1926年，德國病理學(xué)家Borrmann將胃癌大體分型分為4型，并將SGC定義為Borrmann Ⅳ型胃癌；2011年，日本胃癌處理規(guī)約第3版在以往4型的基礎(chǔ)上，又新增2型，即將早期胃癌歸為Borrmann 0型，而將不屬于其他類型的統(tǒng)一歸為Borrmann Ⅴ 型[3]。近年來，胃癌因診斷、治療手段的進(jìn)步，患者生存率得到明顯改善。特別是胃癌的早期診斷、標(biāo)準(zhǔn)的D2根治手術(shù)及輔助放射、化學(xué)藥物治療等的應(yīng)用，使得患者的5年生存率得到極大的提高。盡管如此，對于SGC治療效果卻并不滿意，其5年生存率依然極低[4]。

1　SGC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)目前大多數(shù)的研究觀點(diǎn)[5-6]，SGC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)主要有：(1)常見于年輕女性；(2)組織學(xué)類型以低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌較為常見；(3)較其他類型胃癌生長快，較早發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移；(4)根治性手術(shù)切除率較低，且常需行全胃切除；(5)較少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；(6)預(yù)后較其他類型差。

根據(jù)各國研究報(bào)道，SGC在所有胃癌中占比約10%。韓國學(xué)者An等[5]報(bào)道其單位于1995～2005年一共收治4 191例原發(fā)性胃癌患者，其中SGC 555例(13.2%)。作者分析發(fā)現(xiàn)，與其他各型比較，SGC在性別、腫瘤位置、腫瘤大小、手術(shù)方式、手術(shù)治愈性、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移及分期上都有明顯差別。5年生存率分析顯示，SGC的5年生存率為27.6%，而其他類型胃癌的5年生存率則為61.2%。對各個(gè)分期的5年生存率分別分析顯示，SGCⅠb期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅳ期5年生存率分別為61.0%、49.8%、36.4%、15.2%和10.2%，其他類型胃癌則分別為88.8%、76.1%、55.1%、38.5%和20.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者同時(shí)還對影響預(yù)后的因素做了分析，結(jié)果表明，手術(shù)范圍、Borrmann分型、分期、輔助化學(xué)藥物治療均是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、組織學(xué)類型、Lauren分型與其他類型胃癌比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

阿拉騰寶力德等[6]回顧性分析205例SGC患者的臨床資料，結(jié)果顯示，此型胃癌年輕女性發(fā)病率明顯增加，腫瘤較大，呈彌散、浸潤性生長，組織學(xué)類型以低分化腺癌多見，較早發(fā)生漿膜及淋巴系統(tǒng)侵犯，患者診斷時(shí)常已屬晚期，手術(shù)方式以全胃切除為主。患者總的1、3、5年生存率分別為57.9%、23.0%、13.5%。手術(shù)患者的R0切除率為53.2%。單因素分析顯示腫瘤部位及大小、腹腔積液、TNM分期、胃切除范圍、淋巴結(jié)清掃程度、聯(lián)合臟器切除及淋巴管癌栓等與患者預(yù)后顯著相關(guān)。多因素分析顯示TNM分期、腫瘤殘留、胃切除范圍及淋巴管癌栓是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。韓國學(xué)者Yook等[7]對4 063例胃癌患者的臨床病理特征進(jìn)行了分析，其中SGC有370例，占9.0%，其男女比例為1.23∶1.00。該研究顯示SGC好發(fā)于年輕女性，易侵犯漿膜，較早淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移。其總體的5年生存率為24.3%。而對其接受根治性手術(shù)與未接受根治性手術(shù)的生存率對比分析顯示，手術(shù)組5年生存率(38.4%)明顯優(yōu)于非手術(shù)組(4.5%)。預(yù)后分析則顯示腫瘤位置及分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

王振興[8]回顧性分析2003～2011年天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的3 578例胃癌患者(SGC 136例)的臨床病理特征及影響預(yù)后因素。結(jié)果顯示，該型胃癌患者發(fā)病男女比例并無特殊，以中年患者居多，患者早期往往因癥狀不明顯而延誤診治，患者就診時(shí)絕大部分已屬Ⅲ、Ⅳ期。組織分化程度主要以低分化為主，且腫塊范圍較大，惡性程度高，易較早發(fā)生腹膜及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對預(yù)后分析顯示，TNM分期、淋巴結(jié)清掃范圍、術(shù)后是否化學(xué)藥物治療及軟組織是否受影響是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而性別、年齡、腫瘤侵犯部位及Borrmann分型對患者的預(yù)后影響不明顯。

2　SGC的診斷

與其他型胃癌相比，SGC在診斷上目前并沒有特殊的診療手段，仍依靠胃鏡下病理活檢確診，然后行腹部增強(qiáng)CT評估患者分期，并選擇性行上消化道鋇餐造影、超聲內(nèi)鏡、PET-CT、腫瘤標(biāo)志物等方式進(jìn)行全面評估。但如前所述，由于SGC獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)，如：(1)其胃壁廣泛增厚、變硬，因此胃黏膜面往往無明顯的隆起或凹陷性病變，故常規(guī)的胃鏡檢查很難發(fā)現(xiàn)異常；(2)癌組織主要起源并生長于黏膜下層，因此黏膜層往往癌細(xì)胞陰性，故病理活檢很難發(fā)現(xiàn)；(3)即使胃鏡活檢能明確診斷，往往會低估其分期，而選擇錯誤的治療方式。鑒于以上原因，內(nèi)鏡下活檢常常出現(xiàn)假陰性的情況，因此SGC常常出現(xiàn)漏診或誤診。因此大部分患者在明確診斷時(shí)，往往已處于晚期，大多已發(fā)生腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)切除機(jī)會，從而延誤治療。再加上此型胃癌的分化程度差，腫瘤進(jìn)展快，預(yù)后極差。

2.1胃鏡及活檢有文獻(xiàn)報(bào)道，早期SGC內(nèi)鏡下常有以下特點(diǎn)[2]：(1)胃黏膜可見褪色改變，且褪色病變黏膜間可見白苔或紅斑；(2)巨大的胃黏膜表面可見顆粒狀改變。而進(jìn)展期SGC常有如下特點(diǎn)：(1)胃腔僵硬狹小，胃壁蠕動差，充氣或水胃壁伸展度差；(2)若胃黏膜水腫時(shí)，其皺襞粗大；(3)胃黏膜廣泛出血糜爛。目前研究顯示，SGC的胃鏡檢出率不足70.0%，很多病例因內(nèi)鏡及活檢的假陰性而延誤診治[9]。鑒于胃鏡下活檢的低檢出率，對于Borrmann Ⅳ型胃癌的診斷急需更有效的診斷方式。

2.2腹部CT掃描腹部增強(qiáng)CT掃描是目前胃癌評估及分期判斷的主要手段之一，CT下不但能發(fā)現(xiàn)胃壁僵硬增厚、胃腔狹小、病灶強(qiáng)化等局部表現(xiàn)，還可以發(fā)現(xiàn)胃周淋巴結(jié)情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，可相對準(zhǔn)確地判斷患者術(shù)前分期，是目前極為有效的手段。韓國學(xué)者Kim等[10]的一項(xiàng)研究對比分析了CT和內(nèi)鏡對SGC診斷準(zhǔn)確率，該項(xiàng)研究一共納入了59例SGC患者，研究結(jié)果顯示，CT診斷準(zhǔn)確率明顯高于胃鏡[74.6%(44/59)vs. 44.1%(26/59)]。但CT作為一種間接征象，目前還不能作為確診依據(jù)，只能作為一種輔助的診斷參考及評估手段，因此其對SGC診斷價(jià)值尚需大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3上消化道鋇餐造影上消化道鋇餐造影作為一種傳統(tǒng)的診斷手段，其對胃癌的診斷價(jià)值有限。但由于SGC特有的臨床病理特點(diǎn)，上消化道鋇餐造影對其診斷顯現(xiàn)出獨(dú)特的診斷價(jià)值。韓國Park等[11]回顧性比較上消化道鋇餐造影與內(nèi)鏡對SGC的診斷準(zhǔn)確性，一共分析了72例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為SGC病例。結(jié)果顯示，術(shù)前內(nèi)鏡組正確診斷者為28例(39.0%)，而上消化道鋇餐造影組正確診斷者為44例(61.0%)，上消化道鋇餐造影的診斷準(zhǔn)確性明顯高于內(nèi)鏡。但同CT一樣，上消化道鋇餐造影同樣是一種間接征象，不能作為確診依據(jù)，只有在其他診斷有困難時(shí)，才考慮選用。因此其對SGC診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步評估。

2.4其他診斷方式北京腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)關(guān)于彌散加權(quán)磁共振成像(DWI)對SGC診斷價(jià)值的研究顯示，SGC的DWI表現(xiàn)為特殊的“三明治”征象，因此DWI對診斷困難的SGC有一定診斷價(jià)值[12]；超聲內(nèi)鏡作為一種新興的診斷手段，其對胃癌的術(shù)前分期具有重要作用。由于SGC特征性的表現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡對其診斷上顯現(xiàn)特有價(jià)值；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)近年來應(yīng)用越來越多，其對胃癌的診斷具有一定的價(jià)值，同時(shí)也能發(fā)現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移情況，對臨床診治具有重要指導(dǎo)意義，但由于價(jià)格高昂，限制了其廣泛應(yīng)用；腫瘤標(biāo)志物檢查因?yàn)樘禺愋院兔舾行跃^差，不能成為診斷依據(jù)，臨床上僅作為診斷線索及隨訪參考。

3　SGC的治療

胃癌的總治療原則同樣適用于SGC。但由于此型胃癌獨(dú)特的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，治療效果極不理想。近年來，胃癌因診斷、治療手段的進(jìn)步，患者生存率得到明顯改善。特別是胃癌的早期診斷、標(biāo)準(zhǔn)的D2根治手術(shù)及輔助放射、化學(xué)藥物治療的應(yīng)用，使得患者的5年生存率得到極大的提高。但SGC患者的5年生存率依然很低，根據(jù)各國學(xué)者報(bào)道，其5年生存率不到20.0%[13]。迄今為止，對于SGC治療經(jīng)驗(yàn)基本都是來自小樣本的回顧性分析甚至是個(gè)案報(bào)道，缺少多中心大樣本的隨機(jī)對照研究，因此沒有高級別的證據(jù)供參考。

3.1手術(shù)治療近年來的研究顯示，外科手術(shù)仍然是治療SGC的最有效手段。為了延長SGC患者的生存期，有外科醫(yī)生嘗試進(jìn)行更徹底的根治性手術(shù)[14]，如行全胃切除聯(lián)合胰體尾、脾臟、膽囊、部分橫結(jié)腸及左側(cè)腎上腺等手術(shù)方式，他們報(bào)道擴(kuò)大的根治性手術(shù)方式能明顯改善Ⅲ期SGC患者的生存率，但對Ⅳ期患者的生存率影響不大，但他們研究顯示，擴(kuò)大手術(shù)方式明顯增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，如術(shù)后胰漏發(fā)生率為30.0%，而對照組為19.0%。因此他們認(rèn)為，為提高SGC患者的生存率，需要嘗試新的治療理念；據(jù)韓國Yook等[7]報(bào)道，對于伴有腹膜轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合腹膜切除組中位生存期為11個(gè)月，比未切除組(7個(gè)月)長；Nazli等[15]回顧性分析121例SGC患者術(shù)后生存率顯示，對于同一分期患者，是否R0切除是影響生存率的最重要原因。

3.2輔助化學(xué)藥物治療近年來大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，術(shù)前新輔助化學(xué)藥物治療及術(shù)后輔助化學(xué)藥物治療能使胃癌患者明顯獲益[16-17]。但這些臨床試驗(yàn)對象主要是一般的胃癌患者，針對SGC患者的研究僅有少數(shù)報(bào)道。Yamashita等[1]的一項(xiàng)回顧性分析顯示，SGC患者術(shù)后長期S-1單藥口服化學(xué)藥物治療能明顯改善患者預(yù)后；中國Sun等[18]通過臨床對照實(shí)驗(yàn)評價(jià)聯(lián)合多西他賽、順鉑、5-FU、四氫葉酸方案應(yīng)用于SGC患者的安全性及有效性。納入病例數(shù)為術(shù)前輔助化學(xué)藥物治療組29例，單純術(shù)后化學(xué)藥物治療組26例。結(jié)果顯示，術(shù)前輔助化學(xué)藥物治療組完全緩解率為10.3%，部分緩解率為48.3%，穩(wěn)定率為20.7%，進(jìn)展率為20.7%；而單純術(shù)后化學(xué)藥物治療組總反應(yīng)率為42.3%，完全緩解率為7.7%，部分緩解率為4.6%。該研究顯示，該聯(lián)合方案能明顯提高患者手術(shù)切除率，改善預(yù)后，且耐受好；日本學(xué)者Oshima等[19]回顧性分析對SGC患者采用S-1+順鉑方案新輔助化學(xué)藥物治療及術(shù)后序貫化學(xué)藥物治療的有效性，患者分為3組，其中29例為未行新輔助化學(xué)藥物治療且術(shù)后行傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療組，20例為接受4個(gè)療程低劑量5-FU+順鉑方案新輔助化學(xué)藥物治療及術(shù)后相同方案序貫化學(xué)藥物治療組，44例為接受2個(gè)療程S-1+順鉑方案新輔助化學(xué)藥物治療及術(shù)后序貫化學(xué)藥物治療組。結(jié)果顯示，S-1+順鉑方案組的化學(xué)藥物治療反應(yīng)率及總體生存率均明顯優(yōu)于其他兩組；Kinoshita等[20]應(yīng)用S-1單藥對SGC患者行新輔助化學(xué)藥物治療的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)顯示，S-1單藥新輔助化學(xué)藥物治療能明顯改善預(yù)后，該藥的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待其理想結(jié)果。

3.3其他療法放射治療、免疫治療、分子靶向治療等對于一般胃癌患者具有一定的療效，但對于SGC的療效尚需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，有待于進(jìn)一步研究，故在此不予敘述?？傊?，對于SGC，目前尚無特異性治療方法，對于能手術(shù)病例，徹底的根治性切除及輔以有效化學(xué)藥物治療是必要的。無手術(shù)機(jī)會的病例，目前仍以化學(xué)藥物治療為最佳選擇。

4　總結(jié)與展望

盡管近年來對胃癌的診治有了長足的進(jìn)展，患者的生存期明顯延長，有相當(dāng)一部分患者甚至獲得長期無病生存。但是，大部分患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于中晚期，治療僅僅能延長生存期，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移不可避免。特別是對于SGC患者，因其特殊的生物學(xué)特性，其早期診斷率較其他型胃癌更低，患者診斷時(shí)往往已屬晚期，治療效果差，患者生存率低。對于SGC，目前無特異性的診治方法，現(xiàn)有的研究報(bào)道大多是單中心的回顧性研究甚至是個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究報(bào)道，因此沒有高級別證據(jù)支持的診治方案。新近，分子靶向治療藥物的問世，為腫瘤的治療帶來了新的契機(jī)，這很大程度上促進(jìn)了腫瘤發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是目前腫瘤學(xué)研究的新熱點(diǎn)。研究顯示，CAFs可以誘導(dǎo)并維持正常上皮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化、主動參與腫瘤血管生成、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤免疫調(diào)節(jié)、腫瘤間質(zhì)重塑，從而促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要調(diào)控者，并有望成為腫瘤間質(zhì)治療的新靶點(diǎn)[21]。與其他型胃癌相比，SGC以腫瘤組織高度纖維化為特征，這提示CAFs在其發(fā)生、發(fā)展過程中可能發(fā)揮著尤為重要的作用。有研究證實(shí)，SGC微環(huán)境相關(guān)肌成纖維細(xì)胞來源于間皮細(xì)胞，其在腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，特別是腹膜轉(zhuǎn)移，其中腹腔通過旁分泌或者自分泌產(chǎn)生的信號分子TGF-β1在其腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制中可能發(fā)揮著中心作用[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SGC細(xì)胞可能通過分泌HIF-1α促進(jìn)腫瘤血管的生成，從而促進(jìn)其腹膜轉(zhuǎn)移及血管浸潤[23]。Yamaguchi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，SGC的基質(zhì)成纖維細(xì)胞能誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的機(jī)械性重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)SGC細(xì)胞的浸潤及腹膜轉(zhuǎn)移。日本Naito等[25]研究發(fā)現(xiàn)，SGC細(xì)胞中高表達(dá)的miR-143通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞內(nèi)的膠原蛋白表達(dá)而促進(jìn)腫瘤基質(zhì)的纖維化，而SGC的纖維化程度和預(yù)后密切相關(guān)，提示miR-143可作為預(yù)測SGC患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)志?？傊黜?xiàng)研究均提示CAFs在SGC的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，但其作用的具體機(jī)制目前仍然不完全清楚?？梢灶A(yù)見，進(jìn)一步探索CAFs在SGC發(fā)病中的作用機(jī)制，將有望為SGC的診治帶來重大突破。

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(收稿日期：2015-09-03修回日期：2015-11-16)

2015-09-10

2015-11-20)

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.039

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81472277)。作者簡介：王忠俊(1990-)，碩士，主要從事胃腸腫瘤的診治研究?！?/p>

，E-mail：bijianwei@medmail.com.cn。

R735.2

A

1671-8348(2016)07-0977-04