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近年來，精準醫(yī)療的概念逐漸得到學術界的重視[1]。精準醫(yī)療(Precision Medicine)又稱個性化醫(yī)療(Personalized Medicine)或個體化醫(yī)療(Individualized Medicine)，與傳統(tǒng)的循證醫(yī)學的概念不同，精準醫(yī)療強調不同患者個體之間存在的差異，倡導對患者的疾病成因進行分子水平的分析，并針對患者個體情況制定個性化的診療方案，包括靶向用藥等。2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)療計劃”(Precision Medicine Initiative，PMI)[2-3]。隨后，白宮發(fā)布文件正式啟動“精準醫(yī)療計劃”。奧巴馬提議在2016財年向該計劃投入2.15億美元，希望以此“催化一個基于數(shù)據(jù)的新的精準醫(yī)療時代”[4]。

2015年3月，由我國國家衛(wèi)計委和科技部牽頭的精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，論證啟動了精準醫(yī)療計劃[5]，并定于2030年前投入600億元的發(fā)展基金[6]。目前，在精準醫(yī)療領域，我國面臨基因檢測技術、數(shù)據(jù)和生物樣本分享技術落后以及政策支持層面缺失等主要問題[7]。

本文采用文獻計量學方法，探討精準醫(yī)療領域的發(fā)展歷史和研究熱點，描繪學科的內部結構，以期為相關研究人員開展精準醫(yī)療研究提供借鑒。

1 數(shù)據(jù)來源和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以PubMed為數(shù)據(jù)來源。PubMed使用主題詞表(Mesh)將表示同一概念的所有詞匯進行合并形成主題詞，同時對收錄的文獻進行主題標引，是進行熱點分析和共詞聚類分析的可靠數(shù)據(jù)源。檢索式為(“Individualized Medicine”[Mesh]) OR (“Individualized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Personalized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Precision Medicine”[Title/Abstract])，檢索時間為2015年6月29日，共得到檢索結果9 873條。

1.2 分析方法

通過高頻詞統(tǒng)計和聚類分析描繪精準醫(yī)療的研究熱點和學科結構，使用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)[8](BICOMB 2)對得到的檢索結果進行處理和初步分析，提取文獻發(fā)表時間、期刊和主題詞等字段內容并生成主題詞共現(xiàn)矩陣，將共詞矩陣轉換為相異矩陣后導入SPSS 21.0進行主題詞聚類分析。根據(jù)聚類結果計算各個聚類的密度和向心度，通過戰(zhàn)略坐標分析描繪學科的內部結構。

2 結果

2.1 文獻年代分布

精準醫(yī)療領域文獻集中最早的文獻發(fā)表于1971年，2007年以前年度發(fā)文量均在100篇以下。2006-2015年精準醫(yī)療領域發(fā)文量呈逐年上升趨勢(圖1)，說明該領域仍處在迅速發(fā)展階段，越來越多的研究者開始關注精準醫(yī)療領域的研究。

圖1 近10年國際精準醫(yī)療領域文獻量

2.2 發(fā)表期刊分布

共2 410種期刊發(fā)表過精準醫(yī)療相關文獻，發(fā)表文獻數(shù)量排名前10(并列)的期刊見表1。由表1可以看出，精準醫(yī)療載文期刊以英、美期刊為主，主要涉及藥學、腫瘤和分子生物學相關期刊以及Nature、PloS ONE等綜合性期刊。

表1 精準醫(yī)療領域載文量排名前10的期刊

2.3 高頻主題詞分析

去掉文獻集中表示性別、年齡等的特征詞后，頻次排名前30的主題詞見表2。使用SPSS分析軟件得到的聚類結果如圖2。

表2 精準醫(yī)療領域研究論文的高頻主題詞

圖2 精準醫(yī)療領域高頻主題詞聚類

對聚類結果進行分析得到的目前精準醫(yī)療領域的研究熱點包括以下幾個方面。

第一，疾病遺傳易感性和風險因素評估(#4，#10，#12，#16，#18，#24，#25，#27)。高頻主題詞包括：Treatment Outcome、Genetic Predisposition to Disease、Genetic Testing、Risk Factors、Phenotype、Predictive Value of Tests、Risk Assessment、Patient Selection。遺傳易感性是指由遺傳基礎所決定的個體患病風險，易感性由個體的基因決定，基因檢測是對患者的遺傳易感性進行識別的方法。腫瘤等慢性疾病是目前精準醫(yī)療最主要的研究領域，也是遺傳易感性研究集中的主要領域，該類疾病的發(fā)生往往受到內在因素和外在因素的共同影響。疾病遺傳易感性的研究是從內在的基因水平對患者的疾病發(fā)生機理進行研究和探索。個體患病受到眾多因素的影響，疾病風險因素的評估也是公共衛(wèi)生領域的重要研究內容，患者的遺傳易感性是風險因素之一。本聚類可以代表精準醫(yī)療在疾病病因方面的研究。

第二，乳腺癌的診療和預后(#6，#9，#20，#23)。高頻主題詞包括：Tumor Markers, Biological、Prognosis、Breast Neoplasms、Gene Expression Profiling。乳腺癌是一種發(fā)病率較高的腫瘤疾病，同時也是療效最佳的實體腫瘤之一。近年來，分子生物學技術的發(fā)展使miRNA作為乳腺癌新治療靶點的可能性愈來愈受到重視。部分研究通過使用miRNA抑制劑或miRNA替換的方法進行乳腺癌的治療，同時miRNA有可能成為乳腺癌診斷的生物標記物或乳腺癌預后的評價指標[9]。

第三，腫瘤的分子靶向療法(#1，#2，#5，#8，#13，#22)。高頻主題詞包括：Individualized Medicine、Neoplasms、Antineoplastic Agents、Molecular Targeted Therapy、Mutation、Lung Neoplasms。分子靶向治療是近年來發(fā)展非常迅速的新型治療方式，被應用于多種腫瘤疾病的治療，其中對肺癌的治療是具有代表性的應用領域之一。分子靶向藥物由于療效明確、不良反應輕等特點，在臨床得以廣泛應用，已成為治療肺癌的四大療法之一。常用的肺癌分子靶向藥物主要分為兩類，一類是針對腫瘤血管的，另一類是作用于腫瘤細胞信號傳導通路的小分子物質。肺癌的分子靶向療法對精準醫(yī)療的要求較高，能否根據(jù)每位患者的分子生物學改變(基因突變、DNA復制數(shù)量、體內酶代謝水平、腫瘤標志物改變)選擇個性化的治療方案是提高治療水平、延長患者生存期的關鍵因素[10]。

第四，循證醫(yī)學與精準醫(yī)療(#14，#15，#26)。高頻主題詞包括：United States、Clinical Trials as Topic、Evidence-Based Medicine。關于循證醫(yī)學和精準醫(yī)學兩種醫(yī)學模式的特點及其關系的探討也是眾多研究者關注的問題。二者的理念具有一定的沖突性，循證醫(yī)學強調通過隨機對照試驗(RCT)為一般人群建立標準的診療方案，忽略其中的異常值；精準醫(yī)療則強調不同患者個體的差異。兩種醫(yī)療模式都存在各自的優(yōu)點和不足[11]。該聚類可以看作關于精準醫(yī)療的理論性探討。

第五，遺傳藥理學和遺傳多態(tài)性(#3，#19，#21，#29)。高頻主題詞包括：Pharmacogenetics、Polymorphism, Single Nucleotide、Genotype、Polymorphism, Genetic。遺傳藥理學是個體化藥物治療的基礎，個體對于藥物的反應除了與藥物本身、個體的生理病理狀態(tài)有關外，還與藥物代謝及反應遺傳多態(tài)性有密切關系。藥物代謝酶、轉運體及受體的遺傳缺陷均會導致不同個體在藥物代謝酶活性、藥物轉運體能力大小及藥物受體敏感性等方面存在差異，這些內容均是遺傳藥理學的研究內容[12]。

第六，基因組學和計算生物學(#7，#11，#17，#28，#30)。高頻主題詞包括：Genomics、Biological Markers、Genome, Human、Algorithms、Computational Biology?；蚪M學的發(fā)展和人類基因組計劃的實施對精準醫(yī)學的發(fā)展產(chǎn)生了強有力的推動作用。隨著人類基因組計劃研究的深入，生命科學迎來了“后基因時代”，生命科學關注的范圍越來越大，涉及的問題越來越復雜，生物學數(shù)據(jù)的積累也出現(xiàn)了前所未有的飛躍，計算生物學應運而生。計算生物學是指開發(fā)和應用數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)理論的方法、數(shù)學建模和計算機仿真技術，用于生物學、行為學和社會群體系統(tǒng)研究的一門學科[13]，已經(jīng)成為現(xiàn)代生物學研究的核心方法之一，也是精準醫(yī)療領域的研究熱點之一。

2.4 主題戰(zhàn)略坐標分析

根據(jù)Smith-Lovin[14]的觀點，一個學科內部是否擁有穩(wěn)定的核心概念(密度)與該學科及其他領域的交流(向心度)對學科的發(fā)展有著至關重要的影響。密度和向心度是社會網(wǎng)絡分析領域的概念，用來表示網(wǎng)絡中某個聚類所具有的特性。其中，密度是用來衡量主題類團內部關系強度的指標，表示該主題類團維持和發(fā)展自己的能力；向心度是用來衡量一個類團與同一研究領域的其他類團聯(lián)系的緊密程度[15]。密度高說明研究主題內部聯(lián)系緊密，研究趨向成熟；向心度高說明該研究主題與其余各主題有廣泛的聯(lián)系，即為該領域的研究中心[16]。精準醫(yī)療領域高頻詞聚類的戰(zhàn)略坐標見圖3。

圖3 精準醫(yī)療主題戰(zhàn)略坐標

從圖3可以看出，“腫瘤的分子靶向療法”具有較高的密度和向心度，說明該領域研究較為成熟且是精準醫(yī)療的核心研究內容；“疾病遺傳易感性和風險評估”擁有較高的密度，但向心度較低，說明該領域的研究雖然較為成熟，但并非精準醫(yī)療的核心研究領域；“乳腺癌的診療和預后”向心度高于平均水平，但密度較低，說明該領域是精準醫(yī)療的核心內容，但研究仍不夠成熟，是未來值得研究者進行探索的領域；其他3個聚類的密度和向心度較低，說明這3個方面的研究仍處于發(fā)展階段，領域內部不成熟，尚未成為精準醫(yī)療的核心研究內容，但仍具有一定的研究潛力。

3 結論

本文通過聚類分析和戰(zhàn)略坐標分析展示了精準醫(yī)療研究領域的發(fā)展歷史、研究熱點和學科的內部結構。精準醫(yī)療近年發(fā)展快速，發(fā)文量逐年增加。在理論上，精準醫(yī)療主要以遺傳學和分子生物學技術為基礎；在實踐上，精準醫(yī)療主要應用于腫瘤的診斷、治療和預后。分子靶向治療是目前精準醫(yī)療研究領域的核心內容，乳腺癌的治療等領域在未來具有較好的發(fā)展前景。

實際上，精準醫(yī)療作為一個新興的醫(yī)療模式和理念，目前仍主要停留在構想和規(guī)劃階段，距離實現(xiàn)最終的愿景仍相距甚遠，需要多學科多部門的協(xié)調合作，并依賴于生物醫(yī)學信息技術的發(fā)展。目前的應用主要停留在部分腫瘤疾病的診斷和治療上，并逐漸向慢性病管理領域擴展[17-18]。精準醫(yī)療是一項巨大的工程，包含眾多下屬的研究領域和內容，需要大量的資源投入，更需要長期、整體的規(guī)劃。精準醫(yī)療的最終目標是為提高部分疾病的治療水平和改善人類健康做出貢獻，同時也會對后續(xù)的醫(yī)學科研產(chǎn)生重要的影響。總之，精準醫(yī)療在未來擁有較好的研究前景，是值得我國研究者關注和深入探討的重要研究領域。