謝芳，魯錦志，易村犍

(長(zhǎng)江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院婦科，湖北 荊州 434000

?

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體耐藥機(jī)制研究進(jìn)展

謝芳，魯錦志，易村犍

(長(zhǎng)江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院婦科，湖北 荊州 434000

[摘要]腫瘤化療藥物耐藥是腫瘤臨床治療面臨的主要障礙。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子(TNF)家族中新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)配體成員，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞死亡受體DR4或DR5相互作用，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，因而在腫瘤治療上具有較好的應(yīng)用前景。然而，多種腫瘤細(xì)胞可對(duì)TRAIL產(chǎn)生耐藥，使得TRAIL在臨床應(yīng)用受到很大限制。對(duì)近年來(lái)報(bào)道的TRAIL耐藥的相關(guān)分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路進(jìn)行總結(jié)，主要包括異常的蛋白質(zhì)合成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑、泛素調(diào)節(jié)死亡受體表達(dá)、熱休克蛋白、細(xì)胞自我吞噬等相關(guān)信號(hào)，為腫瘤TRAIL耐藥患者提供新的治療靶點(diǎn)和思路。

[關(guān)鍵詞]腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)；TRAIL受體；耐藥；腫瘤

隨著對(duì)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的配體及其受體相繼被發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谀[瘤治療中的研究及應(yīng)用也逐漸引起關(guān)注。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是一種可由大多數(shù)組織細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的細(xì)胞因子，并被廣泛接受對(duì)腫瘤治療具有選擇性靶向殺傷作用[1]，是腫瘤壞死家族中繼腫瘤壞死因子(TNF)和Fas抗原配體(FasL)之后的又一個(gè)重要的新成員，由于其能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有殺傷作用的顯著特性，使TRAIL成為近年來(lái)腫瘤生物治療方面的一個(gè)研究熱點(diǎn)。但TRAIL耐藥卻是它誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要障礙[2]，使其臨床應(yīng)用受到限制。綜述了腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL耐受的相關(guān)因素，以期為腫瘤TRAIL耐藥患者提供新的治療靶點(diǎn)和思路。

1TRAIL及其受體

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是1995年由Wiley等首次發(fā)現(xiàn)的TNF家族新成員[3]，在機(jī)體分布廣泛，可特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞發(fā)生凋亡，而對(duì)大多數(shù)正常細(xì)胞基本無(wú)毒害作用。TRAIL屬于Ⅱ型跨膜蛋白，活性部位在胞膜外的C-末端區(qū)域，編碼基因由281個(gè)氨基酸組成，含有5個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，定位于人染色體3q26。

早期研究表明TRAIL有5種特異性受體：2個(gè)死亡受體TRAILR1(DR4)、TRAILR2(DR5)、2個(gè)誘騙受體TRAILR3(DcR1)、TRAILR4(DcR2)和1個(gè)可溶性受體(OPG)。死亡受體DR4和DR5分別由468個(gè)氨基酸和499個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，胞質(zhì)內(nèi)均含有一個(gè)大小為70個(gè)氨基酸的死亡結(jié)構(gòu)域(Death domain, DD)，人類(lèi)許多組織均含表達(dá)DR4、DR5的mRNA，死亡受體活化后形成同源三聚體能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。誘騙受體DcR1和DcR2分別是由259個(gè)氨基酸和386個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜蛋白，誘騙受體與死亡受體具有一定的同源性，但二者最大的區(qū)別在于DcR1缺少跨膜成分及胞內(nèi)區(qū)域而DcR2的胞內(nèi)區(qū)僅有一段不完整的DD，誘騙受體主要表達(dá)于正常組織，在腫瘤細(xì)胞中含量較低或不表達(dá)，雖然都能與TRAIL結(jié)合，但不能傳遞TRAIL的死亡信號(hào)。OPG是一種分泌型TNF同源物，在體內(nèi)具有抑制破骨細(xì)胞發(fā)生、增加骨骼密度的作用，其胞內(nèi)也缺少DD，故與TRAIL結(jié)合不能轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)。

2RAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制

TRAIL通過(guò)與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其誘導(dǎo)凋亡的作用，目前研究較多的啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)有兩種主要途徑: 線粒體非依賴(lài)性途徑和線粒體依賴(lài)性途徑。TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過(guò)與死亡受體DR4或DR5結(jié)合，活化受體胞內(nèi)的DD，使其與Fas相關(guān)蛋白死亡結(jié)構(gòu)域(Fas-associated death domain, FADD)的C端結(jié)合。FADD通過(guò)其N(xiāo)端上的死亡效應(yīng)域(death effector domain, DED)與半胱天冬酶8前體(procaspase-8)上的DED結(jié)合，形成TRAIL-DR4/DR5-FADD-procaspase-8的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體(Death-inducing signaling complex, DISC)，促使procaspase-8募集和自我催化形成有活性的凋亡起始蛋白半胱天冬酶8(caspase-8)。caspase-8活化后，通過(guò)2條信號(hào)途徑傳遞凋亡信號(hào)，Ⅰ型細(xì)胞通過(guò)線粒體非依賴(lài)型途徑，即活化的caspase-8直接激活下游效應(yīng)蛋白caspase-3、caspase-6或caspase-7引發(fā)caspase瀑布式級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)而誘導(dǎo)凋亡[4]。Ⅱ型細(xì)胞通過(guò)線粒體依賴(lài)型途徑傳遞凋亡信號(hào)，活化的caspase-8催化Bcl-2家族蛋白Bid斷裂形成截短的Bid(truncated Bid，tBid)，tBid作用于線粒體導(dǎo)致Bax、Bak在線粒體膜的寡聚化，促使線粒體膜釋放細(xì)胞色素C(cytochrome c，cytC)和Smac/Diablo到細(xì)胞質(zhì)中，cytC、Apaf-1和d-ATP共同促使procaspase-9自身催化形成有活性的caspase-9，進(jìn)而活化效應(yīng)蛋白，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。

3TRAIL耐藥的機(jī)制

雖然TRAIL及其受體能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，然而，由于腫瘤對(duì)TRAIL的耐藥性限制了它的臨床應(yīng)用。TRAIL耐藥的產(chǎn)生是多因素的。

3.1蛋白質(zhì)合成與TRAIL耐藥

許多疾病的發(fā)生歸因于不能合成具有特定活性的蛋白質(zhì)，在真核基因表達(dá)調(diào)控中，蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控異常與人類(lèi)的多種惡性腫瘤有關(guān)。翻譯調(diào)節(jié)的一個(gè)主要目標(biāo)是真核細(xì)胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E)，其與位于mRNA的5’端7-甲基鳥(niǎo)苷帽子結(jié)構(gòu)相互作用，并轉(zhuǎn)移這些mRNA、RNA解旋酶eIF4A和骨架蛋白eIF4G到翻譯起始復(fù)合物eIF4F[6]。由于eIF4E是eIF4F復(fù)合物缺乏的啟動(dòng)因子之一，因此eIF4E是帽依賴(lài)性翻譯起始的限速因子。研究發(fā)現(xiàn)eIF4E在多種惡性腫瘤中存在高表達(dá)且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。eIF4E的抑制劑可以通過(guò)下調(diào)周期蛋白D1(Cyclin D1)和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducing factor-1a ，HIF-1a) 的水平作為T(mén)RAIL的增敏劑，且周期蛋白D1和HIF-1a都遵循帽依賴(lài)性翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制[7]。氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路通過(guò)誘導(dǎo)DR的分泌來(lái)促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體膜釋放到細(xì)胞質(zhì)或者是通過(guò)翻譯后磷酸化修飾下游的促凋亡蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，氨基末端激酶(JNK)激活DR5的表達(dá)，DR5通過(guò)caspase-8的激活導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與TRAIL耐藥

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum, ER)是一個(gè)參與蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞器，不僅能夠適當(dāng)?shù)恼郫B新合成的蛋白質(zhì)還能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的存儲(chǔ)水平。上述過(guò)程的故障導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常生理功能的損傷，稱(chēng)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。ERS引起的信號(hào)傳導(dǎo)，稱(chēng)為未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)。長(zhǎng)期和嚴(yán)重的ERS導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。ERS誘導(dǎo)DR5上調(diào)，已經(jīng)被證實(shí)在TRAIL耐藥細(xì)胞的致敏中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。CHOP是ERS的一個(gè)特異轉(zhuǎn)錄因子，能激活死亡受體DR5，在正常情況下，CHOP的含量較低，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)下，CHOP的表達(dá)大大增加，過(guò)度表達(dá)的CHOP能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究表明在卵巢癌細(xì)胞中ERS穩(wěn)定劑牛磺熊去氧膽酸鈉(tauroursodeoxycholate, TUDCA)顯著降低GRP78和CHOP蛋白水平，下調(diào)DDP引起的殺傷作用(P<0.05)；ERS誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜素(thapsigargin, TG)則能顯著上調(diào)GRP78、CHOP蛋白水平和DDP引起的殺傷作用(P<0.05)[11]。越來(lái)越多的研究還表明,誘導(dǎo)ERS還能增加惡性膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌細(xì)胞對(duì)TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性[12～14]。ER應(yīng)激減少FLIP和Mcl-1的水平，上調(diào) DR5的表達(dá)[12～14]，為ER應(yīng)激誘導(dǎo)劑增加TRAIL耐藥細(xì)胞的敏感性提供了一個(gè)可靠依據(jù)。

3.3泛素途徑與TRAIL耐藥

蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性對(duì)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育以及細(xì)胞凋亡是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)通過(guò)依賴(lài)泛素途徑的選擇性降解，對(duì)細(xì)胞的調(diào)控起到了至關(guān)重要的作用。泛素化作用有許多關(guān)鍵的蛋白調(diào)控靶點(diǎn)，通過(guò)26S蛋白酶降解這些蛋白。因此，蛋白酶就成為了一個(gè)很有吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)。蛋白酶阻斷劑在對(duì)腫瘤細(xì)胞化療增敏和放療增敏上也起到附加效應(yīng)。蛋白酶阻斷劑PS-341通過(guò)上調(diào)DR5、激活外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，增加HCT-116和HC4 細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性[15]。b-AP15，一種新的去泛素化活性的蛋白酶體阻斷劑，通過(guò)上調(diào)DR5和下調(diào)c-FLIP，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性[16]。蛋白酶阻斷劑PS-341通過(guò)增加DR5 和 DR4受體水平，從而增強(qiáng)了caspase-8的活性，進(jìn)一步促進(jìn)了TRAIL的殺傷作用[15]。蛋白酶阻斷劑MG132或硼替佐米通過(guò)分裂Mcl-1 和 Akt蛋白，使惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感[17]。硼替佐米介導(dǎo)蛋白酶體抑制劑通過(guò)外源性和內(nèi)源性凋亡途徑使TRAIL抵抗的促人乳頭狀瘤病毒細(xì)胞對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感[18]。死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK2)是TRAIL的信號(hào)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制DAPK2的表達(dá)影響NF-κB的磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致了NF-κB靶基因DR4 和DR5的表達(dá)[19]。總之，這些研究提示蛋白酶阻斷劑和TRAIL聯(lián)合應(yīng)用對(duì)TRAIL的增敏作用具有很好的應(yīng)用前景。

3.4熱休克蛋白與TRAIL耐藥

熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)是一個(gè)高度保守、廣泛存在于原核及真核生物中的細(xì)胞內(nèi)蛋白，根據(jù)分子量的大小分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP(<27kDa)和泛素[20]。熱休克蛋白是高度豐富的胞質(zhì)蛋白，起分子伴侶的作用。HSP的功能在細(xì)胞應(yīng)激例如高溫和缺氧條件下顯著放大。在這些應(yīng)激條件下，HSP通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的聚集和增強(qiáng)受損蛋白質(zhì)的適當(dāng)折疊刺激細(xì)胞增殖。在腫瘤細(xì)胞中，熱休克蛋白90α(Hsp90α)通過(guò)保持突變信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的活性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性變，使其成為抗癌藥物作用的靶點(diǎn)。盡管Hsp90α報(bào)道招募FLIPs到DISC導(dǎo)致TRAIL耐藥，但抑制Hsp90的功能除了能影響多個(gè)致瘤的基質(zhì)，同時(shí)還具有TRAIL敏化效應(yīng)[21]。大量研究證實(shí)，HSP60在細(xì)胞不同部位表達(dá)和分布，所發(fā)揮的功能是存在差異的。一些細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HSP60與NFκB活性存在相關(guān)性。Cappello等指出HSP60的增加是由NFκB信號(hào)介導(dǎo)的[22]。NFκB在宮頸癌細(xì)胞中是已被證實(shí)的TRAIL受體調(diào)節(jié)因素[23]。HSP60從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外排出，可能會(huì)影響HSP60與IKK結(jié)合，從而影響NFκB活性，NFκB活性改變將可能導(dǎo)致TRAIL受體表達(dá)發(fā)生變化。此外，研究表明，HSP60與HIF活性之間存在某種聯(lián)系。HS.Ban等指出，HIF抑制劑11可抑制缺氧時(shí)HIF活性，并抑制HSP60的活性[24]。HS.Ban等指出，HSP60抑制劑4可抑制HIF聚集并影響其活性[25]。鑒于HIF激活介導(dǎo)了Hela細(xì)胞產(chǎn)生TRAIL耐受[26]，HIF在結(jié)腸癌細(xì)胞中是已被證實(shí)的TRAIL受體調(diào)節(jié)因素[27]。HSP27能夠阻止內(nèi)源性凋亡途徑中細(xì)胞色素C從線粒體釋放[28]，在肺腺癌A549細(xì)胞中，通過(guò)siRNA干擾降低HSP27的表達(dá)能夠敏化TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[29]?？偟膩?lái)說(shuō)，熱休克蛋白在調(diào)節(jié)TRAIL耐藥具有重要作用，但具體機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

3.5細(xì)胞自噬與TRAIL耐藥

自噬是一種溶酶體降解過(guò)程，通常在應(yīng)對(duì)不良微環(huán)境壓力下激活[22]。自噬本身具有雙重作用，既腫瘤促進(jìn)和腫瘤抑制效果。腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)代謝負(fù)荷和缺氧環(huán)境而激活自噬，但過(guò)度的自噬會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。作為抗癌治療的反應(yīng)，激活自噬是否會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生存或細(xì)胞死亡仍然還不清楚。先前的研究表明，誘導(dǎo)自噬可能是克服腫瘤化療耐藥的一個(gè)有效的治療方法[30]。細(xì)胞保護(hù)的自我吞噬能夠回避TRAIL的敏感性，利用自噬藥物抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞中的自噬，能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性[31]。雖然自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵過(guò)程與TRAIL耐藥相關(guān)，仍然需要更多的研究來(lái)闡明自噬介導(dǎo)TRAIL耐藥的分子機(jī)制，可以針對(duì)自噬調(diào)節(jié)TRAIL耐藥，為臨床治療提供依據(jù)。

4展望

TRAIL作為一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的化療治劑目前已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期評(píng)估階段。然而，隨著腫瘤對(duì)TRAIL產(chǎn)生耐藥，使TRAIL治療受到限制，但參與逃避TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和TRAIL耐藥的發(fā)展機(jī)制目前仍不清楚。是否TRAIL受體激動(dòng)劑和TRAIL增敏劑能恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。大量臨床研究表明聯(lián)合TRAIL和化療藥物無(wú)疑是對(duì)TRAIL耐藥的腫瘤治療的一種合理方案。然而，TRAIL耐藥的有效治療目標(biāo)基本上需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①增加TRAIL的半衰期，②發(fā)展新型的與TRAIL的協(xié)同組合，③從FDA批準(zhǔn)的藥物庫(kù)中篩選和鑒定TRAIL的新型增敏劑。盡管TRAIL在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用受到了限制，但相信隨著研究的不斷深入，TRAIL將具有很好的臨床應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kimberley F C, Screaton G R. Following a TRAIL: update on a ligand and its five receptors[J]. Cell Res, 2004, 14(5): 359～372.

[2] Cao W, Li X, Zheng S, Chen T, et al. Selenocysteine derivative over-comes TRAIL resistance in melanoma cells: evidence for ROS-dependent synergism and signaling crosstalk[J]. Oncotarget, 2014, 4(17): 7431.

[3] Wiley S R, Schooley K, Smolak P J, et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis[J]. Immunity, 1995, 3(6): 673～682.

[4] Mahmood Z, Shukla Y. Death receptor: Targets for cancer therapy[J]. Exp Cell Res, 2010, 316(6): 887～899.

[5] Hellwing C T, Rehm M. TRAIL signaling and synergy mechanisms used in TRAIL～based combination therapies[J]. Molecular Cancer Therapeutic, 2012, 11(1): 3～13.

[6] Richter J D, Sonenberg N. Regulation of cap-dependent translation by eIF4E inhibitory proteins[J]. Nature, 2005, 433(7025): 477～480.

[7] Graff J R, Konicek B W, Carter J H, et al. Targeting the eukaryotic translation initiation factor 4E for cancer therapy[J]. Cancer Res, 2008; 68(3): 631～634.

[8] Herr I, Debatin K M. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy[J]. Blood, 2001, 98(9): 2603～2614.

[9] Zou W, Liu X, Yue P，et al. c-Jun NH2～terminal kinase-mediated up-regulation of death receptor 5 contributes to induction of apoptosis by the novel synthetic triterpenoid methyl-2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oate in human lung cancer cells[J]. Cancer Res, 2004, 64(20): 7570～7578.

[10] Oslowski C M, Urano F. Measuring ER stress and the unfolded protein response using mammalian tissue culture system[J]. Methods Enzymol, 2011, 490: 71～92.

[11] 周曉水, 張?zhí)杖? 劉毅, 等. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能狀態(tài)對(duì)卵巢癌細(xì)胞順鉑敏感度的影響[J]. 腫瘤防治研究, 2015, 42(1): 41～44.

[12] Martin-Perez R, Niwa M, Lopez-Rivas A. ER stress sensitizes cells to TRAIL through down～regulation of FLIP and Mcl-1 and PERK-dependent up-regulation of TRAIL-R2[J]. Apoptosis, 2012, 17(4): 349～363.

[13] Tiwary R, Yu W, Li J, et al. Role of endoplasmic reticulum stress in alpha～TEA mediated TRAIL/DR5 death receptor dependent apoptosis[J]. PLoS One, 2010, 5(7): e11865.

[14] Murai M, Inoue T, Suzuki-Karasaki M, et al. Diallyl trisulfide sensitizes human melanoma cells to TRAIL-induced cell death by promoting endoplasmic reticulum～mediated apoptosis[J]. Int J Oncol, 2012, 41(6): 2029～2037.

[15] Johnson T R, Stone K, Nikrad M, et al. The proteasome inhibitor PS-341 overcomes TRAIL resistance in Bax and caspase 9-negative or Bcl-xL overexpressing cells[J]. Oncogen, 2003, 22(32): 4953～4963.

[16] Sarhan D, Wennerberg E, D’Arcy P, et al. A novel inhibitor of proteasome deubiquitinating activity renders tumor cells sensitive to TRAIL-mediated apoptosis by natural killer cells and T cells[J]. Cancer Immunol Immunother, 2013, 62(8): 1359～1368.

[17] Yuan B Z, Chapman J, Ding M, et al. TRAIL and proteasome inhibitors combination induces a robust apoptosis inhuman malignant pleural mesothelioma cells through Mcl-1 and Akt protein cleavages[J]. BMC Cancer, 2013, 13: 140.

[18] Bullenkamp J, Raulf N, Ayaz B, et al. Bortezomib sensitises TRAIL-resistant HPV-positive head and neck cancer cells to TRAIL through a caspase-dependent, E6-independent mechanism[J]. Cell Death Dis, 2014, 5: e1489.

[19] Schlegel C R, Fonseca A V, Stocker S, et al. DAPK2 is a novel modulator of TRAIL-induced apoptosis[J]. Cell Death Differ, 2014, 21(11): 1780～1791.

[20] Hartl F U, Hayer-Hartl M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein[J]. Science, 2002, 295(5561): 1852～1858.

[21] Panner A, Murray J C, Berger M S, et al. Heat shock protein 90alpha recruits FLIPS to the death-inducing signaling complex and contributes to TRAIL resistance in human glioma[J]. Cancer Res, 2007, 67(19): 9482～9489.

[22] Cappello F, Caramori G, Campanella C, et al. Convergent sets of data from in vivo and in vitro methods point to an active role of Hsp60 in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis[J]. PLoS One，2011,6(11): e28200.

[23] Bernard D, Quatannens B, Vandenbunder B, et al. Rel/NF～kappaB transcription factors protect against tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis by up-regulating the TRAIL decoy receptor DcR1[J]. J Biol Chem, 2001; 276(29): 27322～37328.

[24] Nakamura H, Yasui Y, Maruyama M, et al. Development of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α inhibitors: effect of ortho-carborane substituents on HIF transcriptional activity under hypoxia[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013,23(3): 806～810.

[25] Ban H S, Shimizu K, Minegishi H, et al. Identification of HSP60 as a primary target of o-carboranylphenoxyacetanilide, an HIF-1α inhibitor[J]. J Am Chem Soc, 2010; 132(34): 11870～11871.

[26] Jeong J K, Moon M H, Seo J S, et al. Sulforaphane blocks hypoxia～mediated resistance to TRAIL-induced tumor cell death[J]. Mol Med Rep, 2011，4(2): 325～330.

[27] Pei G T, Wu C W, Lin W W. Hypoxia-induced decoy receptor 2 gene expression is regulated via a hypoxia-inducible factor 1α-mediated mechanism[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010，391(2): 1274～1279.

[28] Havasi A, Li Z, Wang Z, et al. Hsp27 inhibits Bax activation and apoptosis via a phosphatidylinsitol 3-kinase-dependent mechanism[J]. J Biol Chem, 2008, 283(18): 12305～12313.

[29] Zhuang H, Jiang W, Cheng W, et al. Down-regulation of HSP27 sensitizes TRAIL～resistant tumor cell to TRAIL-induced apoptosis[J]. Lung Cancer，2010, 68(1): 27～38.

[30] Sui X, Chen R, Wang Z, et al. Autophagy and chemotherapy resistance: a promising therapeutic target for cancer treatment[J]. Cell Death Dis, 2013, 4: e838.

[31] He W, Wang Q, Xu J, et al. Attenuation of TNFSF10/TRAIL-induced apoptosis by an autophagic survival pathway involving TRAF2-and RIPK1/PIP1-mediated MAPK8/JNK activation[J]. Autophagy, 2012，8: 1811～1821.

[編輯]一凡

[中圖分類(lèi)號(hào)]R730.23

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1673-1409(2016)12-0085-04

[作者簡(jiǎn)介]謝芳(1987-)，女，碩士生，主要從事婦科腫瘤研究工作；通信作者：易村犍，cunjiany@163.com。

[基金項(xiàng)目]湖北省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才培養(yǎng)工程專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(鄂衛(wèi)生計(jì)生發(fā)(2013)4號(hào))。

[收稿日期]2016-01-20

[引著格式]謝芳，魯錦志，易村犍.腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體腫瘤耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版)，2016，13(12)：85～88,92.