孫朝君 綜述，耿 惠 審校

(1.青海大學(xué)研究生院 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科 810000)

HIF-2對(duì)鐵代謝的調(diào)節(jié)及其研究進(jìn)展*

孫朝君1綜述，耿 惠2△審校

(1.青海大學(xué)研究生院 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科 810000)

缺氧誘導(dǎo)因子2；鐵調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)類；轉(zhuǎn)鐵蛋白；受體，轉(zhuǎn)鐵蛋白；鐵調(diào)節(jié)元件

據(jù)報(bào)道全世界有1億4千萬(wàn)居民居于海拔2 500 m的地區(qū)，有1千7百萬(wàn)人口居住于海拔3 500 m以上的地區(qū)[1]。在高海拔地區(qū)缺氧可導(dǎo)致許多癥狀，如貧血和機(jī)體將氧運(yùn)輸?shù)浇M織的能力降低。血紅蛋白是運(yùn)輸氧的關(guān)鍵工具，它包含一個(gè)重要的微量元素-鐵。鐵對(duì)于許多生物過(guò)程如氧的運(yùn)輸都是必不可少的，它的供給受到嚴(yán)格的調(diào)控。然而缺氧條件下的鐵代謝機(jī)制并未完全清楚。較早的研究表明，在缺氧環(huán)境下缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor1，HIF-1)是調(diào)節(jié)許多鐵調(diào)節(jié)蛋白如銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和儲(chǔ)存形式的鐵蛋白轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，而隨后的研究表示HIF-2才是在鐵代謝中發(fā)揮著重要作用的因子[2]。

1 HIF簡(jiǎn)介

HIF是20世紀(jì)90年代初，在研究低氧誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)基因表達(dá)時(shí)，從細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的參與氧穩(wěn)態(tài)失衡調(diào)節(jié)的一個(gè)核心調(diào)節(jié)因子。HIF是一種基本的螺旋-環(huán)-螺旋異源二聚體，在氧平衡及適應(yīng)缺氧中扮演著重要的角色。HIF由α和β兩個(gè)亞基組成，其中α亞基包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，α亞型受缺氧信號(hào)的調(diào)控，β亞基則在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)。常氧情況下HIF-α持續(xù)合成，但半衰期不到5 min，即被迅速降解。HIF-α的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域(ODDD)中的脯氨酸殘基被氧及亞鐵離子依賴性的脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)羥化，從而增加HIF-α與腫瘤抑制蛋白(VHL)的親和力。HIF-α與pVHL-泛素-蛋白酶復(fù)合體結(jié)合，經(jīng)泛素-蛋白酶途徑將HIF-α快速降解[3]。在缺氧及缺鐵狀態(tài)下，PHD羥化HIF-α的反應(yīng)受阻，使其不易被降解，造成HIF-α在細(xì)胞內(nèi)積聚，并由細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，與恒定表達(dá)的HIF-β結(jié)合形成二聚體，HIF與被招募入核的輔激活蛋白p300/CBP結(jié)合，形成DNA結(jié)合復(fù)合體，結(jié)合于缺氧反應(yīng)元件(HRE)位點(diǎn)，促進(jìn)低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞對(duì)低氧的一系列適應(yīng)性反應(yīng)[4]。其中HIF-1是Semenza等于1991年在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞株Hep3B細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的一種轉(zhuǎn)錄因子，它在人體組織中廣泛表達(dá)，最初的研究表明HIF-1是低氧環(huán)境下調(diào)節(jié)EPO的主要調(diào)節(jié)因子，而隨后的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2才是調(diào)節(jié)EPO的主要因子[5]。HIF-2最早是在1997年由Tian等[6]克隆出來(lái)的，由功能性HIF-2α亞基和結(jié)構(gòu)性HIF-1β亞基共同組成的異源二聚體。其代謝途徑與HIF-1相似。HIF-2表達(dá)譜相對(duì)較窄，缺氧條件下，HIF-2在多種組織器官如內(nèi)皮、肺、心、肝、腎、腦、腸、胰腺的特定細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞周期與維持干細(xì)胞多功能性等方面的基因。盡管HIF-1和HIF-2共享許多轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，但某些基因和過(guò)程似乎沒(méi)有共同調(diào)節(jié)，例如無(wú)糖酵解似乎主要有HIF-1α調(diào)節(jié)，而EPO的合成和鐵代謝為HIF-2α的調(diào)節(jié)過(guò)程。HIF-3α亦廣泛表達(dá)于各組織，但其功能目前仍未清楚闡明。

2 鐵在常氧環(huán)境下的代謝機(jī)制

血清鐵的水平主要依賴于腸道由食物中攝取、血液運(yùn)輸、衰老紅細(xì)胞被吞噬釋放出的鐵循環(huán)再利用及其他組織如肝臟儲(chǔ)存鐵的釋放。用于正常紅細(xì)胞生成的大多數(shù)鐵來(lái)源于衰老紅細(xì)胞被吞噬釋放出的鐵循環(huán)再利用。衰老紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，釋放出血紅素鐵，經(jīng)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)轉(zhuǎn)運(yùn)入血。膳食中的鐵主要吸收部位在十二指腸及空腸上段，三價(jià)鐵被十二指腸上皮細(xì)胞腸腔面的細(xì)胞色素B(DcytB)還原為二價(jià)鐵，隨后由二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT-1)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)鐵可以以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存，或與基底面的FPN結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)入血。FPN通過(guò)循環(huán)中的銅藍(lán)蛋白和基底膜上的亞鐵氧化酶將二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵，才能與Tf結(jié)合，通過(guò)血液循環(huán)與肝細(xì)胞表面的Tf受體(TfR)結(jié)合并利用。小腸對(duì)鐵的吸收由多種信號(hào)通路共同調(diào)控，缺氧時(shí)通過(guò)HIF-2調(diào)節(jié)，腸上皮細(xì)胞的鐵量由鐵調(diào)節(jié)蛋白/鐵反應(yīng)元件(IRP/IRE)調(diào)節(jié)，機(jī)體鐵量由鐵調(diào)素調(diào)節(jié)。

3 HIF-2對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)

鐵調(diào)素是由肝臟合成及分泌的抗菌多肽，由HAMP基因編碼。最早由Krause于2000年從人血中分離出來(lái)，鐵調(diào)素高表達(dá)于肝細(xì)胞，其表達(dá)受到鐵儲(chǔ)存、貧血、缺氧及炎癥等多種因素調(diào)節(jié)。HIF影響鐵調(diào)素的分子調(diào)控，進(jìn)而影響鐵代謝。鐵調(diào)素被描述為“鐵穩(wěn)態(tài)主要調(diào)節(jié)器”，它通過(guò)十二指腸上皮細(xì)胞影響著鐵的吸收，并且影響巨噬細(xì)胞和其他鐵輸出細(xì)胞鐵的釋放。而進(jìn)一步與膳食鐵攝取沒(méi)有直接關(guān)系的一系列因子也影響著鐵調(diào)素的水平，如炎癥、紅細(xì)胞生成增多和缺氧。在2001年，人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)膳食中鐵負(fù)荷過(guò)載時(shí)，鐵調(diào)素就會(huì)過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而提出鐵調(diào)素也許是一種調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)器[7]。隨后的研究證明了以上的假設(shè)。鐵調(diào)素主要是通過(guò)與FPN結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)PN是十二指腸黏膜、巨噬細(xì)胞和胎盤合體滋養(yǎng)層惟一能將細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)體。鐵調(diào)素與FPN在細(xì)胞表面結(jié)合，使FPN內(nèi)化并降解[8]。Nicolas等[9]發(fā)現(xiàn)缺氧時(shí)鐵調(diào)素表達(dá)降低，然而具體的生理及缺氧調(diào)控鐵調(diào)素的機(jī)制仍不十分清楚，且互相矛盾。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，以及紅細(xì)胞增多癥患者的臨床數(shù)據(jù)均支持鐵調(diào)素的合成涉及VHL/HIF/PHD軸這一概念[10]。然而鐵調(diào)素氧依賴的分子機(jī)制，尤其是HIF對(duì)其調(diào)節(jié)中所扮演的角色并不清楚。通過(guò)轉(zhuǎn)錄測(cè)定法對(duì)鐵缺乏小鼠進(jìn)行遺傳研究提出肝細(xì)胞中活化的HIF-1可以通過(guò)低氧反應(yīng)元件(HRE)依賴機(jī)制直接抑制鐵調(diào)素[11]。而這一論點(diǎn)存在爭(zhēng)議，且最近更多的體內(nèi)試驗(yàn)表明HIF并未起到直接抑制HAMP轉(zhuǎn)錄的作用。另一缺氧誘導(dǎo)鐵調(diào)素抑制的模型是通過(guò)鐵依賴信號(hào)途徑控制HAMP的轉(zhuǎn)錄。信號(hào)通過(guò)遺傳性血色素沉著病的患者體內(nèi)突變產(chǎn)生的HFE基因、TfR1、TfR2或鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(HJV)從而增加鐵調(diào)素的表達(dá)。體內(nèi)研究表明HIF誘導(dǎo)弗林蛋白(一種蛋白原轉(zhuǎn)化酶)將HJV轉(zhuǎn)化為可溶性HJV，競(jìng)爭(zhēng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP6)從而拮抗HJV對(duì)HAMP轉(zhuǎn)錄的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。同樣的，跨膜絲氨酸蛋白酶6(TMPRSS6)，即蛋白裂解酶-2，是一種鐵調(diào)素抑制劑，已被證實(shí)是由HIF調(diào)節(jié)的，并推測(cè)在缺氧環(huán)境下TMPRSS6可鈍化BMP6/HJV調(diào)節(jié)信號(hào)[13]。也有一些機(jī)械學(xué)說(shuō)提出低氧抑制鐵調(diào)素，最簡(jiǎn)單的模型是HIF-2增加腎臟EPO的生成和“紅細(xì)胞生成驅(qū)動(dòng)”，從而間接抑制鐵調(diào)素。據(jù)推測(cè)，紅細(xì)胞生成增強(qiáng)一種骨髓發(fā)出的系統(tǒng)信號(hào)，導(dǎo)致鐵調(diào)素在肝臟受抑制，這樣就可以增加FPN在細(xì)胞膜表面表達(dá)，從而增加紅細(xì)胞生成所需的可利用鐵。這一信號(hào)的候選因子是生長(zhǎng)分化因子15(GDF15)，受鐵和氧調(diào)控(依賴HIF)，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的成員[14]。Liu等[15]用基因方法抑制HIF激活EPO的合成，發(fā)現(xiàn)HIF對(duì)HAMP的抑制調(diào)節(jié)需要EPO誘導(dǎo)。EPO誘導(dǎo)與紅細(xì)胞生成增加及血清中高水平的GDF15有關(guān)。當(dāng)紅細(xì)胞生成受到藥物抑制，即使血清中EPO處于高海拔地區(qū)HAMP水平仍不再受到抑制，提示EPO并非自己直接調(diào)節(jié)HAMP。研究證明HIF通過(guò)誘導(dǎo)EPO合成刺激紅細(xì)胞生成來(lái)抑制HAMP。而已有研究證明缺氧環(huán)境下HIF-2是調(diào)節(jié)EPO的主要因子。Mastrogiannaki等[16]使用敲除鐵調(diào)素基因的小鼠，將其腸細(xì)胞的HIF-2α刪除，發(fā)現(xiàn)可以明顯減緩組織鐵過(guò)載的程度，提示HIF-2在鐵調(diào)節(jié)方面起著重要作用。

4 HIF-2對(duì)DcytB及DMT-1的調(diào)節(jié)

鐵從腸腔向循環(huán)系統(tǒng)定向轉(zhuǎn)運(yùn)需要一系列的精確調(diào)控，這一體系包括DcytB、DMT-1、FPN和輔助蛋白，在哺乳動(dòng)物新陳代謝中維持鐵穩(wěn)態(tài)。這一腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程包含轉(zhuǎn)錄中HIF-2調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)錄后IRP/IRE調(diào)節(jié)。已有兩項(xiàng)獨(dú)立研究表明DcytB受HIF-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。DcytB是哺乳類動(dòng)物體內(nèi)的一種血漿鐵還原酶，催化膳食中的三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵，隨后由DMT1轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。Shah等[2]發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)丸F喂養(yǎng)小鼠兩周導(dǎo)致小腸鐵缺乏時(shí)，可導(dǎo)致 DcytB 和 DMT-1表達(dá)增加，從而增加鐵的攝入，與此同時(shí)HIF-2α活性增加而 HIF-1α基本不變。當(dāng)HIF信號(hào)途徑被破壞時(shí)，鐵缺乏導(dǎo)致的DcytB和DMT-1表達(dá)增加的效應(yīng)消失，造成機(jī)體鐵缺乏和貧血。Mastrogiannaki等[17]研究發(fā)現(xiàn)十二指腸上皮細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)可避免 HIF-2α的降解，從而促進(jìn)腸道內(nèi)鐵的吸收，當(dāng)特異性敲除HIF-2α基因時(shí)，可造成血清鐵水平降低和肝臟鐵減少，DcytB和DMT-1表達(dá)降低，但HIF-1α特異性敲除則沒(méi)有這種效應(yīng)。兩項(xiàng)研究均表明 HIF-2α是參與調(diào)控小腸鐵吸收相關(guān)基因的表達(dá)和鐵攝取的重要因子。Luo等[18]應(yīng)用Western blot及定量PCR方法研究DcytB與HIF-2的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HIF-2沉默時(shí)DcytB和DMT1的表達(dá)降低。研究結(jié)果亦進(jìn)一步證明了HIF-2可上調(diào)DcytB和DMT1的表達(dá)。分析表明DcytB和DMT1都存在HRE序列，體外實(shí)驗(yàn)證明這些序列都可與HIF-2α結(jié)合而使基因表達(dá)增加。前期研究已表明HIF對(duì)機(jī)體鐵代謝的調(diào)節(jié)受到VHL的影響，VHL通過(guò)對(duì)HIF-2α泛素化修飾而實(shí)現(xiàn)對(duì)HIF-2α含量的調(diào)節(jié)[19]。缺氧時(shí)氧及亞鐵離子依賴性的脯氨酸羥化酶對(duì)HIF-2α的羥基化修飾作用減弱，VHL無(wú)法進(jìn)行泛素化修飾，HIF-2α活性增加，與HIF-β形成異源二聚體，同時(shí)在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白輔助下誘導(dǎo) DcytB 和DMT1 基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)鐵吸收。

5 HIF-2對(duì)Tf、TfR的調(diào)節(jié)

Tf是一種由698個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，他由肝細(xì)胞分泌至血漿，可以結(jié)合兩個(gè)三價(jià)鐵。Tf是脊椎動(dòng)物血清中主要的鐵結(jié)合蛋白，未與鐵結(jié)合的Tf通常被稱為脫鐵運(yùn)鐵蛋白。Tf與血漿中細(xì)胞膜上的TfR具有高親和力。低氧環(huán)境下Tf mRNA的表達(dá)受HIF依賴方式的調(diào)節(jié)，Tf的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游的第3 300～3 600位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子中存在2個(gè)HRE，二者均可與HIF結(jié)合，但是3′端的HRE要比5′端的親和力低。在缺氧條件下HIF與Tf的HRE結(jié)合致使Tf的mRNA和蛋白的表達(dá)均增加[20]。TfR1和TfR2分別是由760個(gè)氨基酸和801個(gè)氨基酸組成的蛋白。TfR2可以與Tf結(jié)合，但是其親和力較TfR1要低得多。TfRs 包含一個(gè)位于細(xì)胞質(zhì)中短的N端、一個(gè)獨(dú)立的跨膜區(qū)及一個(gè)位于細(xì)胞外的長(zhǎng)的C端。一旦與載鐵的Tf結(jié)合，TfR便通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，細(xì)胞核內(nèi)較低的pH值將三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵，并釋放Tf。釋放的二價(jià)鐵通過(guò)DMT-1離開(kāi)細(xì)胞核轉(zhuǎn)化為可利用形式的鐵蛋白、膜FPN、合成亞鐵血紅素或與非血紅素鐵結(jié)合蛋白結(jié)合。TfR1在缺氧環(huán)境下通過(guò)HIF依賴方式調(diào)節(jié)。在人類TfR1基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的增強(qiáng)子80～93堿基對(duì)之間存在HRE。單一的HRE突變可以使缺氧對(duì)TfR1的調(diào)節(jié)消失。另外，在人類TfR1 mRNA中發(fā)現(xiàn)存在5個(gè)IRE位點(diǎn)。當(dāng)氧水平低時(shí)，IRP-1與TfR1中IRE的結(jié)合減少，然而IRP2與TfR1中IRE的結(jié)合增加[21]。所有的TfR1中IRE-IRP2相互作用的結(jié)果都是在低氧環(huán)境下穩(wěn)定TfR1 mRNA及增加TfR1蛋白的表達(dá)。研究認(rèn)為缺氧環(huán)境下穩(wěn)定TfR1的生理意義是通過(guò)紅細(xì)胞增加鐵的攝取[22]，對(duì)于最佳的血紅蛋白及紅細(xì)胞生成至關(guān)重要。

有研究表明，HIF維持鐵穩(wěn)態(tài)的直接靶器官包括Tf和TfR，后者與Tf具有高親和力[23]。Tf用于運(yùn)輸三價(jià)鐵形式的血清鐵至靶器官，血紅蛋白合成消耗的鐵大部分來(lái)自血漿中的Tf，而這一過(guò)程需要紅系細(xì)胞膜表面TfR的高表達(dá)。研究表明在紅細(xì)胞分化時(shí)TfR水平急劇增加發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，該研究通過(guò)調(diào)查小鼠白血病細(xì)胞中TfR啟動(dòng)子活性劑及DNA-蛋白質(zhì)結(jié)合來(lái)研究TfR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)TfR mRNA的啟動(dòng)子區(qū)含有HRE，在低氧環(huán)境下可以與缺氧誘導(dǎo)因子結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)TfR的表達(dá)[24]。缺氧會(huì)誘導(dǎo) HIF的表達(dá)量增加，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)這些鐵代謝蛋白參與調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)[25]。缺氧條件下，TfR的表達(dá)調(diào)控呈現(xiàn)HIF依賴模式，說(shuō)明 HIF可以通過(guò)調(diào)控TfR，進(jìn)而調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)。Rankin等[26]發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝細(xì)胞中敲除HIF-2基因可使肝組織Tf表達(dá)水平顯著減低，提示HIF-2可能誘導(dǎo)Tf基因表達(dá)。雖然已有大量研究表明調(diào)節(jié)鐵代謝的主要是HIF-2，但是TfR在低氧環(huán)境下具體是由HIF-1調(diào)節(jié)還是由HIF-2調(diào)節(jié)目前尚不清楚。

6 HIF-2與IRP-1的相互調(diào)節(jié)

IRP-1的作用是作為細(xì)胞內(nèi)鐵的傳感器，通過(guò)與相關(guān)蛋白mRNA的IRE結(jié)合，調(diào)控經(jīng)典的鐵敏感基因表達(dá)，如TfR、鐵蛋白及DMT-1[27]。Ghosh等[28]將野生小鼠及敲除IRP-1基因小鼠的肺內(nèi)皮細(xì)胞分別在低氧環(huán)境下培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是正常鐵膳食還是低鐵膳食，敲除IRP-1基因的小鼠HIF-2α蛋白表達(dá)均明顯升高，然而mRNA水平卻未升高。HIF調(diào)控的一些靶點(diǎn)如內(nèi)皮素-1、BMP等的表達(dá)也有增加。相反，HIF-1α在敲除IRP-1基因的小鼠肺內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)并未改變。表明HIF主要的PHD降解通路并沒(méi)有改變。因此，HIF-2表達(dá)的改變并不是轉(zhuǎn)錄改變或降解通路改變導(dǎo)致的，有可能是IRP-1缺失導(dǎo)致翻譯抑制劑失活致HIF-2表達(dá)增加。HIF-2表達(dá)增加，從而使受HIF-2調(diào)控的靶基因包括EPO表達(dá)增加，因此紅細(xì)胞生成增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多及組織內(nèi)鐵重分布用于紅細(xì)胞的生成。HIF-2作為EPO的主要調(diào)節(jié)器，也受到缺氧、貧血及鐵狀況的調(diào)節(jié)，通過(guò)PHD2/VHL調(diào)節(jié)HIF-2的降解通路。有研究表明HIF-2α mRNA的5′端也含有非編碼區(qū)IRE，是一種莖-環(huán)結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞內(nèi)鐵水平降低時(shí)與IRP-1結(jié)合[29]負(fù)向調(diào)節(jié)HIF-2，這反過(guò)來(lái)限制EPO的生成，從而調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成對(duì)鐵的可利用性。當(dāng)?shù)脱醐h(huán)境下紅細(xì)胞生成消耗鐵過(guò)多時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鐵降低，IRP與HIF-2 的mRNA 5′端非編碼區(qū)的IRE結(jié)合，抑制HIF-2的表達(dá)，進(jìn)而減少EPO的合成，使紅細(xì)胞生成減少，從而減少鐵的消耗。隨后Luo等[30]通過(guò)培養(yǎng)哺乳類HepG2細(xì)胞并進(jìn)行生物化學(xué)處理，研究IRP-1的調(diào)控在低氧環(huán)境下的潛在分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在短暫缺氧環(huán)境下HepG2細(xì)胞內(nèi)的IRP-1 mRNA及蛋白質(zhì)水平均降低，且通過(guò)Genomatix MatInspector軟件分析得出IRP-1的5′調(diào)控區(qū)含有HRE，可與HIF-1結(jié)合進(jìn)而通過(guò)HIF/HRE系統(tǒng)負(fù)調(diào)節(jié)IRP-1。表明低氧環(huán)境下HIF可以與IRP-1 5′調(diào)控區(qū)的HRE結(jié)合調(diào)節(jié)IRP的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控鐵的代謝。但是這一研究發(fā)現(xiàn)僅在短暫缺氧時(shí)IRP受HIF的調(diào)控表達(dá)減低，而在長(zhǎng)期缺氧時(shí)IRP mRNA水平是上調(diào)的。因此提出低氧環(huán)境下對(duì)IRP的調(diào)控可能存在兩種機(jī)制。低氧環(huán)境下HIF對(duì)IRP的調(diào)節(jié)機(jī)制至今仍未能闡明。

目前低氧環(huán)境下鐵代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全解釋清楚，有研究表明HIF-1為主要調(diào)節(jié)因子，也有研究證實(shí)HIF-2是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的主要因子。且HIF對(duì)鐵代謝的調(diào)節(jié)通路也未清楚闡明。關(guān)于HIF-2對(duì)鐵代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制還有許多問(wèn)題尚待研究。

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青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014-ZJ-720)。

孫朝君(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事血液病學(xué)研究。

△通訊作者,E-mail:gh0227@sina.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.043

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1671-8348(2016)10-1414-04

2015-12-28

2016-01-19)