敬雪明，李鈴，古雪，敬雨佳，李蕓，梅小平（.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕血液科，四川南充637000；.四川大學華西醫(yī)院，四川成都6004）

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惡性血液病患者導管相關血流感染的臨床特點及危險因素分析

敬雪明1，李鈴1，古雪1，敬雨佳1，李蕓2，梅小平1
（1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕血液科，四川南充637000；2.四川大學華西醫(yī)院，四川成都610041）

摘要：目的調(diào)查分析惡性血液病患者導管相關血流感染（CRBSI）的臨床特點及危險因素，為臨床防治提供依據(jù)。方法選取該院2011年1月-2015年1月間留置中心靜脈導管的756例惡性血液病患者的臨床資料為研究對象，調(diào)查CRBSI發(fā)生的相關性、病原菌分布、耐藥性及危險因素。結果CRBSI發(fā)病率為8.0‰；股靜脈置管感染率最高（38.4％）；股動脈與鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈及股靜脈置管感染率比較差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05）；頸內(nèi)靜脈與股靜脈、鎖骨下靜脈置管感染率比較及鎖骨下靜脈與股靜脈置管感染率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；分離病原體63株，其中革蘭陽性菌35株（55.6％），革蘭陰性菌26株（41.3％）；革蘭陽性細菌對常用抗菌藥物耐藥率均較高，但對利奈唑胺、萬古霉素均敏感，革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥率均較高，對阿米卡星、頭孢哌酮／舒巴坦、氨曲南及亞胺培南耐藥性較低；患者年齡、是否預防性使用抗菌藥物、導管留置時間、置管部位、合并糖尿病與否及APACHEⅡ評分等因素與惡性血液病CRBSI發(fā)生存在相關性，其相對應比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論惡性血液病患者CRBSI感染率較高，感染病原菌以革蘭陽性菌為主，應結合藥敏試驗結果選用合理抗菌藥物，減少耐藥菌株產(chǎn)生，同時給予CRBSI危險因素評估后能更有效地預防CRBSI發(fā)生。

關鍵詞：惡性血液病；中心靜脈導管相關性血流感染；危險因素

惡性血液病（hematological malignancies，HM）包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征[1]。由于疾病本身特點和反復使用化療、放療、激素治療及免疫抑制劑治療，機體免疫力低下，長期靜脈化療及放療，導致血管壁硬化、狹窄和彈性差，給患者治療帶來許多困難，為減少因頻繁靜脈穿刺等給患者帶來的痛苦，臨床上常常采用血管內(nèi)置導管技術治療，但同時，也增加了病原菌侵襲機會，增加了患者發(fā)生導管相關血流感染（catheter-related bloodstream infections，CRBSI）風險，其引發(fā)的感染越來越受到醫(yī)護人員的重視[2]。本調(diào)查以756例留置中心靜脈導管的惡性血液病患者為研究對象，對導管血流感染、病原菌分布、耐藥性及危險因素進行分析，現(xiàn)將調(diào)查結果報道如下。

1　資料與方法

1.1資料

回顧性分析醫(yī)院2011年1月-2015年1月756例留置中心靜脈導管患者臨床資料。其中，男356例，女400例；年齡18～81歲，中位41.5歲。共置入中心靜脈導管756根，其中頸內(nèi)靜脈置管386例、鎖骨下靜脈置管223例、股靜脈置管97例，股動脈50例；留置時間4～45 d，平均（11.2±8.8）d；發(fā)生CRBSI 73例；中心靜脈導管插管總日數(shù)為9 089 d。

1.2導管相關性血流感染（CRBSI）的臨床診斷

CRBSI是指血管內(nèi)置管所產(chǎn)生的感染，在患者應用中心靜脈導管后48 h內(nèi)出現(xiàn)，且有實驗室檢查報告確診血流感染（BSI）或出現(xiàn)膿毒血癥[3]，并符合下列情況之一即可診斷CRBSI：①穿刺部位有膿液排出或有彌散性紅斑，蜂窩組織炎表現(xiàn)；②沿導管皮下走行部位出現(xiàn)疼痛性彌漫性紅斑并除外理化因素所致，③發(fā)熱或者有寒顫，局部有壓痛，無其他原因可解釋；④病原菌培養(yǎng)：導管尖端5 cm送檢，細菌數(shù)≥15 cfu/平板為陽性，穿刺部位血培養(yǎng)，細菌數(shù)≥100 cfu/ml或細菌數(shù)相當于對側同時取血培養(yǎng)的4～10倍，或?qū)扰囵B(yǎng)出同種細菌，中心靜脈導管血培養(yǎng)陽性比外周血早2 h。同時符合2001年中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》診斷診斷標準[4]。CLABSI發(fā)病率＝CLABSI病例數(shù)/中心靜脈導管插管總日數(shù)×1000‰。

1.3置管方法

所有患者均選擇頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈等穿刺進行CVC（選擇美國巴德公司生產(chǎn)的三向瓣膜式CVC導管，導管型號為4Rr）。排除標準：年齡<18歲，置管前存在發(fā)熱等感染表現(xiàn)，所有患者或家屬簽署知情同意書，所有操作在手術室進行，采取局部麻醉，以頸內(nèi)靜脈或者股靜脈等作為入路。

1.4調(diào)查方式

依據(jù)相關管理規(guī)范和臨床具體情況，制定統(tǒng)一調(diào)查表，將上述患者基本信息及臨床相關資料，包括年齡、導管留置時間、部位、APACHEⅡ、抗生素使用情況、致病菌等逐一登記。送檢標本為全血、導管血和動靜脈置管前段標本。

1.5菌株分離、鑒定及藥敏檢測

菌株分離、鑒定及藥敏檢測出的菌株按全國臨床檢驗操作規(guī)程[5]進行分離，鑒定用法國BioMerieux公司的VITEK32全自動分析儀進行。藥物敏感實驗采用K-B紙片擴散法，藥敏紙片由杭州天和微生物試劑有限公司提供，所有藥敏試驗結果均按美國CLSI2010年版標準判定[5]。

1.6質(zhì)控菌株

大腸埃希菌（ATCC25922）、金黃色葡萄球菌（ATCC25923）、銅綠假單胞菌（ATCC27853）、肺炎鏈球菌（ATCC49619）。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）試驗檢測質(zhì)控菌株為肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.7統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用方差分析，計數(shù)資料用χ2檢驗，對發(fā)生感染的相關因素進行單因素分析。

2　結果

2.1CLABSI發(fā)病率

756例住院患者發(fā)生CLABSI 73例，中心靜脈導管插管總日數(shù)為9 089 d，CLABSI發(fā)病率為8.0‰。

2.2CLABSI部位分布及構成比

756例患者進行置管，發(fā)生CRBSI 73例，感染率為9.6％，股靜脈置管感染率最高（38.4％），股動脈與鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈、股靜脈置管感染率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；頸內(nèi)靜脈與股靜脈、鎖骨下靜脈置管感染率比較，鎖骨下靜脈與股靜脈置管感染率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。不同置管部位CRBSI比較見表1。

表1　導管相關血流感染部位分布構成比

2.3CLABSI病原菌分布及構成比

臨床送檢標本219例，剔除同一患者的重復菌株，獲得臨床分離病原體63株，其中革蘭陽性菌35株（55.6％），革蘭陰性菌26株（41.3％），真菌2株（3.1％），CLABSI病原菌分布及構成比用％表示，結果見表2。

表2　導管相關血流感染病原菌分布及構成比　％

2.4CLABSI G+和G-菌對常用抗菌藥物耐藥率

革蘭陽性細菌對常用抗菌藥物耐藥率均較高，但對利奈唑胺和萬古霉素均敏感；革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥率均較高，對阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南及亞胺培南耐藥性較低，見表3、4。

表3　導管相關血流感染主要革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率

表4　導管相關血流感染主要革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率

2.5CLABSI危險因素單因素分析

患者年齡、是否預防性使用抗菌藥物、導管留置時間、部位、留置導管與否、APACHEⅡ積分、是否合并糖尿病及血白細胞水平與惡性血液病CRBSI發(fā)生呈相關性，其相對應比較差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），見表5。

表5　導管相關血流感染危險因素單因素分析

3　討論

中心靜脈導管內(nèi)置技術目前已成為惡性血液病長期治療手段之一，廣泛應用于輸液、血流動力學監(jiān)測、靜脈營養(yǎng)等方面。然而作為一種有創(chuàng)診療手段，隨之而來的CRBSI發(fā)生率大幅增加，成為目前具有潛在致命威脅的感染之一。據(jù)報道，CRBSI的發(fā)生率為7％～10％[6]，而惡性血液病的CRBSI的病死率為20％～60％[7]，本調(diào)查結果與之相似。因此，了解惡性血液病患者CRBSI病原菌分布，才能及時針對性控制，指導經(jīng)驗性抗菌藥物治療，降低病死率。

本研究結果表明，分離出63株病原菌中革蘭陽性菌35株，占55.6％，主要是為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和人葡萄球菌，與國內(nèi)王曉峰報道一致[8]。表皮葡萄球菌廣泛存在于皮膚中，能分泌黏液樣多糖蛋白復合物，有利于保護細菌生長，對高濃度抗菌藥物耐受，清除困難。革蘭陽性菌對多數(shù)抗菌藥物耐藥，但對利奈唑胺、萬古霉素和替考拉寧均敏感。分離病原菌中，革蘭陰性菌26株占41.3％，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌，其對常用抗菌藥物耐藥率普遍較高，對阿米卡星、頭孢哌酮／舒巴坦、氨曲南及亞胺培南耐藥性較低。另外，真菌2株，占3.1％，這可能與患者住院時間長、大劑量長期使用糖皮質(zhì)激素、濫用廣譜抗菌藥物以及各種有創(chuàng)性操作等有關。

本資料分析顯示，股靜脈置管感染率為38.4％，其感染率較其他部位置管感染率高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。股靜脈置管感染風險高于其他部位置管，其原因可能是：①股靜脈在腹股溝區(qū)，靠近尿道、肛門部，易受尿液、糞便等污染，另外股靜脈血流緩慢，易形成血栓，有利于細菌侵入后生長，因此，股靜脈置管發(fā)生感染的概率最高；②頸部常被毛發(fā)覆蓋，汗液分泌旺盛，發(fā)生感染的概率也較高。③鎖骨下靜脈感染率雖相對低于股靜脈，但感染風險位居次位，因該部位置管易造成氣胸及空氣栓塞，對置管技術要求較高，長期留置可能引起鎖骨下靜脈狹窄及嚴重并發(fā)癥，股靜脈血流速較慢，需要尿激酶封管及和反復操作而增加了細菌經(jīng)導管口侵入的機會。因此，從減少感染和血栓并發(fā)癥風險的角度來看，中心靜脈靜脈插管應盡可能避免選擇股靜脈，對于鎖骨下靜脈與頸靜脈，目前尚無隨機對照試驗對并發(fā)癥及發(fā)病率的比較，需要做進一步的研究[9]。

本資料結果表明，惡性血液病患者年齡、是否預防性使用抗菌藥物、導管留置時間、部位、留置導管與否、APACHEⅡ積分、是否合并糖尿病及血白細胞水平與惡性血液病CRBSI發(fā)生存在相關性，其相對應比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。作者認為，患者導管留置時間越長，其發(fā)生CRBSI的概率越高，這是因為導管置入24～48 h即可出現(xiàn)導管內(nèi)纖維蛋白沉積，隨沉積的纖維蛋白逐漸增多，環(huán)導管內(nèi)膜形成一層疏松的纖維蛋白鞘，纖維蛋白鞘是微生物良好的培養(yǎng)基，還可包裹病原體，保護病原體免受宿主細胞和抗菌藥物破壞。穿刺部位的病原菌、治療護理操作中受污染導管接頭處的病原菌沿導管表面向體內(nèi)遷移并完全生長起來約需7 d時間，7 d內(nèi)細菌尚未繁殖到一定數(shù)量，少量進入血液后被免疫系統(tǒng)及抗菌藥物消滅，7 d后當細菌繁殖到一定數(shù)量時釋放入血引起菌血癥及臨床癥狀。隨著CVC時間延長，導管表面可形成一層疏松的纖維蛋白鞘增多，皮膚穿刺部位的細菌可沿導管表面繁殖、遷移、黏附定植在導管上的條件更有利于病原菌繁殖，且不易受到宿主吞噬細胞及抗菌藥物的作用；細菌生長繁殖進入血液，導致CRBSI的發(fā)病率增高，導管留置時間越長，發(fā)生CRBSI的風險越大。

本資料結果表明，惡性血液病患者CRBSI感染率與是否有糖尿病關系密切。這可能與患者對食物的攝入、消化、吸收和代謝受到影響，除了糖代謝減弱外，患者的脂肪和蛋白質(zhì)代謝均會發(fā)生紊亂、營養(yǎng)狀況差、抵抗力下降和抗體生成能力弱，加之患者長時間出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，高血糖是感染的獨立危險因素之一[10-11]，其機制可能是在高血糖狀態(tài)下，血漿滲透壓升高，淋巴細胞分裂遲緩，中性粒細胞和單核－巨噬細胞系統(tǒng)功能受抑制，病原微生物的清除能力降低。同時高血糖可以引起機體免疫功能下降，如NK細胞活性和CD4+、CD8+數(shù)量下降，由于免疫功能失衡、脂肪酸缺乏、肺泡巨噬細胞中合成的溶菌酶減少，使之對細菌殺滅能力降低，從而誘發(fā)感染[10]。同時惡性血液病患者存在糖類、脂肪和蛋白質(zhì)的過度消耗，從而出現(xiàn)低蛋白血癥，導致機體營養(yǎng)狀態(tài)進一步下降，進一步影響細胞因子合成，導致免疫功能下降更易并發(fā)CRBSI感染，這與PARK C等人報道相一致[12-13]。

本次調(diào)查研究也存在不足，首先，它是回顧性、單中心調(diào)查研究，可能會造成研究結論的局限性，不過APACHEⅡ評分為把握總體病情提供了客觀參照，部分補償了某些重要因素，如血流動力學不穩(wěn)定等。其次，參照本次研究，在單因素分析中循環(huán)系統(tǒng)基礎疾病、性別等在兩組間也可能存在差異。最后，入住該我院的惡性血液病患者所占比例較高，并不能反映其他地區(qū)或整體情況，可能部分解釋了本院的CRBSI病死率偏高的原因。

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（王榮兵編輯）

Clinical characteristics and risk factors of catheter-related bloodstream infections in patients with hematologic malignancies

Xue-ming Jing1, Ling Li1, Xue Gu1, Yu-jia Jing1, Yun Li2, Xiao-ping Mei1
(1.Department of Rheumatism and Hematology, the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan 637000, China; 2.West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China)

Abstract:Objective To explore and analyze the clinical characteristics and risk factors of catheterrelated bloodstream infections (CRBSI) in patients with hematologic malignancies in order to provide clinical basis for prevention and treatment.Methods In this research 756 patients with hematologic malignancies were selected as the subjects.They were hospitalized from Jan.2011 to Jan.2015 and indwelled with central venous catheter.The relevance, distribution of pathogens, drug resistance and risk factors in the occurrence of CRBSI were investigated.Results The incidence of CRBSI was 8.0‰.The infection rate of femoral vein catheter was the highest (38.4％).The catheter infection rate of femoral artery was significantly different from that of subclavian vein, internal jugular vein and femoral vein (P< 0.05).The catheter infection rate of internal jugular vein was significantly different from that of femoral vein and subclavian vein, and the infection rate of subclavian vein and femoral vein was statistically different (P< 0.05).Totally 63 strains of pathogens were isolated, in which 35 (55.6％) were Gram-positive bacteria and 26 (41.3％) were Gram-negative bacteria.Grampositive bacteria were highly resistant to commonly-used antibiotics, but sensitive to Linezolid and Van－book=26,ebook=125comycin; while Gram-negative bacteria were highly resistant to commonly-used antibiotics, and their resistance to Amikacin, Cefoperazone/Sulbactam, Aztreonam and Imipenem was low.There were correlations of CRBSI with the patient's age, prophylactic use of antibiotics, indwelling catheter time, catheter site, diabetes and APACHEⅡscore (P< 0.05).Conclusions Patients with hematological malignancies have high rate of CRBSI.The main pathogens are Gram-positive bacteria.Combined with susceptibility test results, doctors need to choose antimicrobial drugs rationally to reduce drug-resistant strains and assess CRBSI risk so as to effectively prevent the occurrence of CRBSI.

Keywords:hematologic malignancy; central venous catheter-related blood stream infection; risk factor

[通信作者]梅小平，Tel：13890786999

收稿日期：2015-09-11

文章編號：1005-8982（2016）01-0119-05

中圖分類號：R733

文獻標識碼：B