韓永建 綜述，常 榮審校

(1.青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810007)

低氧誘導(dǎo)因子2α的研究進(jìn)展*

韓永建1綜述，常 榮2△審校

(1.青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫(yī)院心內(nèi)科，西寧 810007)

低氧誘導(dǎo)因子2α；生理；疾病

低氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF-2α)，又稱為內(nèi)皮PAS區(qū)域1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)，由Tian等[1]于1997年發(fā)現(xiàn)，主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中。近年國內(nèi)外的研究表明，HIF-2α作為低氧調(diào)節(jié)通路中的重要調(diào)控因子，首先能夠維持藏族人低的血紅蛋白濃度，在高原居民對缺氧環(huán)境的適應(yīng)方面起著重要作用；其次還發(fā)現(xiàn)其在鐵代謝、紅細(xì)胞生成等生理方面也起著重要作用，此外還與一些疾病的發(fā)生有關(guān)。然而近年來的大部分研究主要集中于HIF-2α在生理方面的所起作用，而對具體的信號通路與調(diào)控基因沒有闡述清楚，因此進(jìn)一步加強(qiáng)對HIF-2α在疾病發(fā)生過程中作用機(jī)制的研究，不僅有助于加深對于疾病的認(rèn)識，而且有助于臨床醫(yī)師從基因蛋白水平輔助診治疾病。本文主要敘述HIF-2α在生理及其相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展。

1 HIF-2α的結(jié)構(gòu)

HIF-2作為低氧誘導(dǎo)因子家族成員，是由HIF-2α亞基與HIF-1β亞基共同組成的異源二聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中β亞基能夠持續(xù)表達(dá)，可能與保持HIF-2的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有關(guān)；α亞基是由低氧誘導(dǎo)的，能夠與芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相結(jié)合。常氧下α亞基與希佩爾-林道蛋白結(jié)合而降解，低氧能夠使α亞基穩(wěn)定并通過核轉(zhuǎn)位與HIF-1β形成二聚體，然后與5′或3′端目的基因增強(qiáng)子低氧反應(yīng)元件結(jié)合而起作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α基因位于人類的2號染色體p16-21區(qū)。

2 HIF-2α的分布與靶基因

HIF-2α在不同的組織中表達(dá)水平不同，主要分布在血流豐富的細(xì)胞中，例如血管內(nèi)皮細(xì)胞、胎肺成纖維細(xì)胞，而在白細(xì)胞中分布較少且含量低。HIF-2α的靶基因涉及胎肺成熟、腫瘤血管生長、鐵代謝、肝臟生長等方面，主要是通過與靶基因啟動子或增強(qiáng)子上的低氧反應(yīng)元件結(jié)合而起作用。

3 HIF-2α在生理方面作用

HIF-2α可通過一系列靶基因如二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1、促紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活物抑制劑1、肝富集基因1等在鐵代謝、紅細(xì)胞生成、血管生長、低氧適應(yīng)、胎肺成熟、肝臟生長等生理方面起著重要作用。

3.1 HIF-2α與鐵代謝 貧血疾病組織中鐵的累積可能和下列3種機(jī)制有關(guān)：反復(fù)輸血、鐵吸收增加、慢性溶血[3]，鐵負(fù)荷超載將會提高患者的發(fā)病率和病死率[4]。Anderson等[3]通過對老鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)低氧會導(dǎo)致HIF-2α激活，進(jìn)而提升二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter 1，DMT1)的表達(dá)，造成組織中鐵聚集，抑制HIF-2α或者DMT1能夠減少β-地中海貧血和溶血性貧血組織中鐵的聚集。Mastrogiannaki等[5]通過對鐵調(diào)素基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸HIF-2α缺失的老鼠膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)的水平下降很明顯，基因敲除的小鼠肝臟和胰腺內(nèi)非血紅素鐵的聚集下降很明顯， HIF-2α有助于遺傳血色病老鼠腸內(nèi)鐵的吸收。這些研究表明HIF-2α可通過靶基因促進(jìn)鐵的吸收，能夠?yàn)樨氀惣膊〉闹委熖峁┮环N新的方法。

研究發(fā)現(xiàn)，鐵吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)主要基因是DMT1、十二指腸細(xì)胞色素B(duodenal cytochrome b，DCYTB)和FPN。Mastrogiannaki等[6]通過腸道上皮細(xì)胞HIF-2α與HIF-1α基因敲除老鼠比較后發(fā)現(xiàn)，HIF-1α造成轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1減少了55%，但是并沒有影響鐵相關(guān)基因的表達(dá)；然而HIF-2α基因缺失的老鼠減少了DMT1、IRE(80%)、DCYTB(85%)和FPN的表達(dá)，這些數(shù)據(jù)表明HIF-2α與腸內(nèi)鐵的吸收有關(guān)。Das等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)HIF-2α缺失的老鼠能夠防止組織中鐵的聚集。以上相關(guān)研究表明，HIF-2α可通過鐵吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因在腸內(nèi)鐵的吸收方面起著重要作用。

3.2 HIF-2α與紅細(xì)胞生成 人類3種低氧誘導(dǎo)因子通路蛋白的突變能夠引起紅細(xì)胞增多(HIF-2α、希佩爾林道腫瘤抑制蛋白、脯氨酰羥化酶域蛋白2)[8]。Kapitsinou等[9]通過HIF-2基因失活的基因敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(HIF-2失活組)老鼠平均紅細(xì)胞數(shù)量為(5.27±0.12)×106/μL,平均紅細(xì)胞壓積24.0%±0.6%，促紅細(xì)胞生成素(EPO)(116±12)pg/mL,對照組的分別為(9.89±0.19)×106/μL、46%±1%和(166±9)pg/mL，此項(xiàng)研究表明低氧誘導(dǎo)的腎臟EPO生成依賴HIF-2，在缺少肝臟HIF-2的情況下腎臟HIF-2將會作為血漿EPO生成的主要調(diào)節(jié)因子。

Perrotta等[10]發(fā)現(xiàn)了一種新的HIF-2α突變，這種突變可能與遺傳性紅細(xì)胞增多癥有關(guān)，并且認(rèn)為HIF-2α基因突變而引起的紅細(xì)胞增多不僅僅是由于EPO的升高，還可能受不同的細(xì)胞表型的影響。Percy等[11]報(bào)道了兩種HIF-2α基因的非同義突變(M535T、F540L)，這兩種突變都與紅細(xì)胞增多有關(guān)。Tan等[12]塑造出HIF-2α基因G356W位點(diǎn)錯義突變的老鼠，發(fā)現(xiàn)這些老鼠展現(xiàn)出了高的紅細(xì)胞增多與肺動脈高壓，這些發(fā)現(xiàn)證明了HIF-2α錯義突變是紅細(xì)胞增多的一個原因。Van Wijk等[13]發(fā)現(xiàn)了HIF-2α基因Asp539Glu位點(diǎn)的突變可能與人類紅細(xì)胞增多有關(guān)。以上研究表明HIF-2α通過腎臟EPO促進(jìn)了紅細(xì)胞的生成， HIF-2α基因的突變可能會引起紅細(xì)胞增多，表明HIF-2α在紅細(xì)胞生成中起重要作用。

3.3 HIF-2α與血管生長 HIF-2α能夠促進(jìn)血管生長，F(xiàn)avier等[14]運(yùn)用免疫組化的方法分析并檢測了PECAM/CD31內(nèi)皮標(biāo)記物后發(fā)現(xiàn)，HIF-2α(1-485)組的腫瘤血管形成明顯減少，而HIF-2α組血管是增生的，腫瘤血管量化顯示HIF-2α組血管密度明顯比對照組多(19 d增多了96%，28 d增多了63%)。Geis等[15]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，通過制作HIF-2α與HIF-1α基因敲除的HepG2細(xì)胞并且培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共培養(yǎng)的HIF-2α敲除的細(xì)胞組血管是減少的；然而HIF-1α敲除的沒有影響，微陣列分析纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)是HIF-2α的靶基因， PAI-1敲除的HepG2細(xì)胞血管生成亦是減少的。上述研究證實(shí)了HIF-2α可以通過靶基因PAI-1促進(jìn)血管的形成，腫瘤生長過程中需要新生的血管提供營養(yǎng)，這可以為腫瘤的治療提供新的策略。

3.4 HIF-2α與低氧適應(yīng) HIF-2α涉及到低氧反應(yīng)，并且被認(rèn)為在藏族低氧適應(yīng)方面起重要作用，然而具體的適應(yīng)分子機(jī)制還不清楚。Xu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)藏族單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs56721780：G>C和啟動子區(qū)域插入缺失與非藏族低海拔人相比有差異；rs56721780：G>C能夠調(diào)節(jié)HIF-2α基因的轉(zhuǎn)錄，被認(rèn)為是一種新的轉(zhuǎn)錄阻遏物；rs56721780：G>C的CC基因型與-742插入缺失基因型與HIF-2α和賴氨酸表達(dá)有關(guān)，同時與藏族嬰兒高的出生體質(zhì)量有關(guān)，表明HIF-2α基因在胎兒生長和藏族人高海拔低氧適應(yīng)有關(guān)。

3.5 HIF-2α與胎肺成熟 HIF-2α可以促進(jìn)胎肺的成熟，呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒常見而且嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要是由于肺泡表面活性物質(zhì)產(chǎn)生過少引起的。研究表明，HIF-2α缺失的新生鼠由于肺泡2型細(xì)胞沒能產(chǎn)生足夠的表面活性物質(zhì)，而患上了嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征，而且血管內(nèi)皮生長因子的水平在HIF-2α缺陷的老鼠是減少的，產(chǎn)后通過滴注血管生長因子能夠刺激糖原轉(zhuǎn)化為表面活性物質(zhì)能夠防止呼吸窘迫綜合征的發(fā)生[17]。由此可見，HIF-2α通過靶基因血管內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)了胎肺的成熟。Woik等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2α與HIF-1α在后期胚胎肺的發(fā)育方面起著重要作用，KLEIP能夠調(diào)節(jié)HIF-2α基因的轉(zhuǎn)錄，KLEIP-/-的新出生鼠由于低通氣、2型肺泡細(xì)胞不成熟與表面活性物質(zhì)減少而死于呼吸衰竭。由此可見，HIF-2α通過血管內(nèi)皮生長因子在血管胎肺成熟過程中起著重要作用，為早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的治療提供了新的方法。

3.6 HIF-2α與肝臟的生長 肝臟在代謝、解毒、消化與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面起著重要作用。Lin等[19]通過斑馬魚的胚胎模型發(fā)現(xiàn)，缺少HIF-2α能夠阻止肝臟的生長，HIF-2α在肝臟生長的過程中調(diào)節(jié)了肝細(xì)胞的增值，并且論證了缺少HIF-2α能夠減少肝富集基因1(leg1)的表達(dá)，而leg1編碼的分泌蛋白在肝臟生長過程中是必需的。另外還發(fā)現(xiàn)，HIF-2α直接結(jié)合到leg1的啟動子區(qū)域控制leg1的表達(dá)[19]。由此可見，HIF-2α通過調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎leg1基因的表達(dá)在肝臟生長中起著重要作用。

4 HIF-2α在疾病形成過程中作用

目前發(fā)現(xiàn)HIF-2α某些位點(diǎn)突變在低氧性肺動脈高壓形成中起著重要作用，另外還發(fā)現(xiàn)其與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤生長、慢性阻塞性肺疾病等疾病有關(guān)。

4.1 HIF-2α與低氧性肺動脈高壓 低氧性肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制主要是由于低氧引起的肺血管收縮與重塑[20-21]。Van Patot等[22]認(rèn)為低氧誘導(dǎo)因子的活化可以引起嚴(yán)重的肺動脈高壓，而HIF-2α基因多態(tài)性位點(diǎn)造成了高原居民肺動脈的易感性。研究發(fā)現(xiàn)，漢族人的肺動脈高壓比藏族人的高，低氧情況下藏族人肺血管收縮反應(yīng)遲鈍；同時發(fā)現(xiàn)藏族人的HIF-2α基因是突變的[22]。Brusselmans等[23]研究發(fā)現(xiàn)，雜合子的老鼠在嚴(yán)重低氧情況下能夠存活更長時間，并且可以減少肺血管的重塑及右心室肥厚，能夠預(yù)防肺動脈高壓的形成。Hickey等[24]的實(shí)驗(yàn)也證明了這點(diǎn)。這些研究表明，HIF-2α某些位點(diǎn)的突變可能在低氧性肺動脈高壓形成中起保護(hù)作用，這可能是藏族人能夠更好地適應(yīng)高原低氧環(huán)境的一個原因。

Formenti等[25]的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α獲得性功能突變與肺動脈高壓、心輸出量、心率、肺通氣等有關(guān)。Tan等[12]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。Newman等[26]運(yùn)用全外顯子組測序的方法發(fā)現(xiàn)了編碼HIF-2α的基因EPAS1的兩種變異，這兩種變異存在于20頭牛(肺動脈壓大于50 mm Hg)的75%個體中，21頭牛(肺動脈壓小于39 mm Hg)的19%個體中，在肺動脈壓大于94 mm Hg的5頭牛中全部存在，認(rèn)為HIF-2α基因的兩種變異與安格斯牛的肺動脈高壓密切相關(guān)。以上研究表明HIF-2α基因的某些位點(diǎn)的突變在低氧性肺動脈高壓形成中可能起著重要作用，然而其具體的機(jī)制還不清楚，需要進(jìn)一步研究。

4.2 HIF-2α與腫瘤 HIF-2α與腫瘤增生有關(guān)，體外研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α可以誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞肥大，并且能夠減少其增值速率，然而HIF-2α(1-485)變異鈍化型能夠減少細(xì)胞體積并且加快細(xì)胞的增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HIF-2α過高表達(dá)的老鼠能夠引起腫瘤結(jié)節(jié)的形成，結(jié)節(jié)生長的速度盡管比對照組要慢，但是高度血管化，表達(dá)HIF-2α(1-485)神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長快，但是血管化很差并且很快趨向于壞死[14]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤高表達(dá)的HIF-2與干細(xì)胞特性、轉(zhuǎn)移性疾病和較差的預(yù)后有關(guān)，表明 HIF-2 在神經(jīng)母細(xì)胞瘤生物學(xué)調(diào)控中起重要作用，減少PI3K的表達(dá)可以減少HIF-2αmRNA與蛋白的表達(dá)并且能使體外腫瘤血管化減少[27]。此外HIF-2α也在許多實(shí)體腫瘤中也被頻繁檢測出，比如腎癌、膠質(zhì)癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤等。

4.3 HIF-2α與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為慢性炎癥與關(guān)節(jié)組織的破壞，HIF-2α在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜內(nèi)膜表達(dá)明顯上升，主要表達(dá)在成纖維滑膜細(xì)胞上并調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。關(guān)節(jié)組織過高表達(dá)HIF-2α?xí)?dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎形成。HIF-2α依賴的白細(xì)胞介素6上調(diào)能夠刺激TH17細(xì)胞的分化，這種細(xì)胞在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[28]。Huh等[29]的研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α與趨化生長因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)血管翳與退化的軟骨中上升明顯，在原代培養(yǎng)和軟骨組織中HIF-2α誘導(dǎo)了軟骨細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)成纖維滑膜細(xì)胞的遷移和浸潤；還發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)組織中HIF-2α局部缺少情況下能夠抑制血管翳的形成，HIF-2α基因剔除后能夠阻止血管翳的形成。這些發(fā)現(xiàn)一方面加深了對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識，另一方面可能為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療提供了新的策略。

4.4 HIF-2α與慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種復(fù)雜的疾病，已知遺傳、表觀遺傳與環(huán)境因素是COPD的危險因素并且與疾病的進(jìn)展有關(guān)。Yoo等[30]通過綜合分析確定了126個COPD的調(diào)節(jié)因子，在這些調(diào)節(jié)因子中，僅發(fā)現(xiàn)HIF-2α的下游基因與許多COPD嚴(yán)重性多基因位點(diǎn)是相重合的。就甲基化與下游基因而言，HIF-2α與其他因子相比是獨(dú)特的。研究發(fā)現(xiàn)HIF-2α在COPD患者肺組織中的水平是降低的，同時在暴露于香煙環(huán)境中的老鼠發(fā)現(xiàn)HIF-2α基因的表達(dá)也降低的，HIF-2α基因甲基化后HIF-2α表達(dá)是降低的，甲基化的HIF-2α基因與COPD的嚴(yán)重程度有關(guān)，然而目前的生理機(jī)制還不清楚[30]。

5 展 望

綜上所述，HIF-2α一方面在鐵代謝、低氧適應(yīng)、低氧性肺動脈高壓形成、胎肺成熟、紅細(xì)胞生成、肝臟生長等生理方面起著重要作用，另一方面還與某些疾病如COPD、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。然而目前國內(nèi)外的研究對于HIF-2α在生理方面及疾病形成過程中的作用機(jī)制研究還不是很清楚，尤其是在具體的信號通路與基因調(diào)控等方面有待于進(jìn)一步研究。深入研究HIF-2α在生理方面與疾病發(fā)病中的作用機(jī)制不僅能夠加深對于疾病的認(rèn)識，而且能夠?yàn)榧膊〉脑\斷與治療帶來新的方法，同時可以為高原病的預(yù)防與治療提供新的策略。

[1]Tian H,Mcknight SL,Russell DW.Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1),a transcription factor selectively expressed in endothelial cells[J].Genes Dev,1997,11(1):72-82.

[2]Kumar H,Choi DK.Hypoxia inducible factor pathway and physiological adaptation:a cell survival pathway?[J].Mediators Inflamm,2015(3):584758.

[3]Anderson ER,Taylor M,Xue X,et al.Intestinal HIF2α promotes tissue-iron accumulation in disorders of Iron overload with anemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(50):E4922-E4930.

[4]Musallam KM,Cappellini MD,Wood JC,et al.Elevated liver Iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with β thalassemia intermedia[J].Haematologica,2011,96(11):1605-1612.

[5]Mastrogiannaki M,Matak P,Delga S,et al.Deletion of HIF-2α in the enterocytes decreases the severity of tissue Iron loading in hepcidin knockout mice[J].Blood,2012,119(2):587-590.

[6]Mastrogiannaki M,Matak P,Keith B,et al.HIF-2alpha,but not HIF-1alpha,promotes Iron absorption in mice[J].J Clin Invest,2009,119(5):1159-1166.

[7]Das N,Xie L,Ramakrishnan S K,et al.Intestine-specific disruption of hypoxia-inducible factor (HIF)-2 alpha improves anemia in sickle cell disease[J].J Biol Chem,2015,290(39):23523-23527.

[8]Franke K,Gassmann M,Wielockx B.Erythrocytosis:the HIF pathway in control[J].Blood,2013,122(7):1122-1128.

[9]Kapitsinou PP,Liu Q,Unger TL,et al.Hepatic HIF-2 regulates erythropoietic responses to hypoxia in renal anemia[J].Blood,2010,116(16):3039-3048.

[10]Perrotta S,Stiehl DP,Punzo F,et al.Congenital erythrocytosis associated with gain-of-function HIF2A gene mutations and erythropoietin levels in the normal range[J].Haematologica,2013,98(10):1624-1632.

[11]Percy MJ,Chung YJ,Harrison C,et al.Two new mutations in the HIF2A gene associated with erythrocytosis[J].Am J Hematol,2012,87(4):439-442.

[12]Tan Q,Kerestes H,Percy MJ,et al.Erythrocytosis and pulmonary hypertension in a mouse model of human HIF2A gain of function mutation[J].J Biol Chem,2013,288(24):17134-17144.

[13]Van Wijk R,Sutherland S,Van Wesel AC,et al.Erythrocytosis associated with a novel missense mutation in the HIF2A gene[J].Haematologica,2010,95(5):829-832.

[14]Favier J,Lapointe S,Maliba R,et al.HIF2 alpha reduces growth rate but promotes angiogenesis in a mouse model of neuroblastoma[J].BMC Cancer,2007,7(1):139.

[15]Geis T,D?ring C,Popp R,et al.HIF-2alpha-dependent PAI-1 induction contributes to angiogenesis in hepatocellular carcinoma[J].Exp Cell Res,2015,331(1):46-57.

[16]Xu XH,Huang XW,Qun L,et al.Two functional loci in the promoter of EPAS1 gene involved in high-altitude adaptation of Tibetans[J].Sci Rep,2014(4):7465.

[17]Compernolle V,Brusselmans K,Acker T,et al.Loss of HIF-2alpha and inhibition of VEGF impair fetal lung maturation,whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory distress in premature mice[J].Nat Med,2002,8(7):702-710.

[18]Woik N,Dietz CT,Sch?ker K,et al.Kelch-like ECT2-interacting protein KLEIP regulates late-stage pulmonary maturation via Hif-2α in mice[J].Dis Model Mech,2014,7(6):683-692.

[19]Lin TY,Chou CF,Chung HY,et al.Hypoxia-inducible factor 2 alpha is essential for hepatic outgrowth and functions via the regulation of leg1 transcription in the zebrafish embryo[J].PLoS One,2014,9(7):e101980.

[20]Shimoda LA,Laurie SS.Vascular remodeling in pulmonary hypertension[J].J Mol Med,2013,91(3):297-309.

[21]Maggiorini M,Léon-Velarde F.High-altitude pulmonary hypertension:a pathophysiological entity to different diseases[J].Eur Respir J,2003,22(6):1019-1025.

[22]Van Patot MC,Gassmann M.Hypoxia:adapting to high altitude by mutating EPAS-1,the gene encoding HIF-2α[J].High Alt Med Biol,2011,12(2):157-167.

[23]Brusselmans K,Compernolle V,Tjwa M,et al.Heterozygous deficiency of hypoxia-inducible factor-2 alpha protects mice against pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction during prolonged hypoxia[J].Journal of Clinical Investigation,2003,111(10):1519-1527.

[24]Hickey MM,Richardson T,Wang T,et al.The von Hippel-Lindau chuvash mutation promotes pulmonary hypertension and fibrosis in mice[J].J Clin Invest,2010,120(3):827-839.

[25]Formenti F,Beer PA,Croft QP,et al.Cardiopulmonary function in two human disorders of the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway:von Hippel-Lindau disease and HIF-2alpha gain-of-function mutation[J].FASEB J,2011,25(6):2001-2011.

[26]Newman JH,Holt TN,Cogan JD,et al.Increased prevalence of EPAS1 variant in cattle with high-altitude pulmonary hypertension[J].Nat Commun,2015(6):6863.

[27]Mohlin S,Hamidian A,Von Stedingk K,et al.PI3K-mTORC2 but not PI3K-mTORC1 Regulates Transcription of HIF2A/EPAS1 and Vascularization in Neuroblastoma[J].Cancer Res,2015,75(21):4617-4628.

[28]Ryu JH,Chae CS,Kwak JS,et al.Hypoxia-inducible factor-2α is an essential catabolic regulator of inflammatory rheumatoid arthritis[J].PLoS Biol,2014,12(6):e1001881-e1001881.

[29]Huh YH,Lee G,Lee KB,et al.HIF-2α-induced chemokines stimulate motility of fibroblast-like synoviocytes and chondrocytes into the cartilage-pannus interface in experimental rheumatoid arthritis mouse models[J].Arthritis Res Ther,2015,17(1):302.

[30]Yoo S,Takikawa S,Geraghty P,et al.Integrative analysis of DNA methylation and gene expression data identifies EPAS1 as a key regulator of COPD[J].PLoS Genet,2015,11(1):e1004898.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.033

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360301)；青海省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(2013-Z-743)。 作者簡介：韓永健(1986-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事心血管疾病臨床與基礎(chǔ)的研究。△

，E-mail：qhschangrong@126.com。

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1671-8348(2016)34-4855-04

2016-06-26

2016-08-14)