黎小龍 綜述,朱 冰 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心外科 400010)

EGFR-TKIs治療非小細胞肺癌耐藥后的治療進展*

黎小龍 綜述,朱 冰△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心外科 400010)

NSCLC；酪氨酸激酶抑制劑；耐藥；治療

肺癌是全球腫瘤致死率最高的惡性腫瘤[1]。超過70%的肺癌患者被發(fā)現(xiàn)時已是晚期，無手術(shù)機會。這些患者中，若一般情況較好，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療是治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的最好方式[2-3]。但是，2008年美國臨床腫瘤學(xué)會的相關(guān)Meta表明：化療相對于保守支持療法只能延長生存期幾個月，提示化療的效果到達了一個瓶頸[3]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及對肺癌發(fā)病機制的進一步探究，分子靶向治療正成為熱點，其中研究較為透徹的是針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向藥物，已應(yīng)用于臨床治療的且療效較為明顯的是小分子、選擇性可逆性的酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKIs)，代表藥物為厄洛替尼和吉非替尼。

1 EGFR-TKIs治療NSCLC的作用和耐藥機制

研究表明，EGFR-TKIs在治療具有以下臨床特征的患者中有較好的療效：亞洲、女性、非吸煙、腺癌,因為在這些患者中較普遍存在EGFR突變，突變類型包括：EGFR基因19外顯子的缺失(E746-A750)或21外顯子點突變(最常見的是[L858R]中亮氨酸被精氨酸所代替)，這些突變重新定位圍繞在酪氨酸激酶受體的磷酸腺苷酸結(jié)合裂的關(guān)鍵殘基而導(dǎo)致EGFR結(jié)構(gòu)活化，從而使酪氨酸激酶不需要依賴配體而處在激活狀態(tài)，提高EGFR-TKIs對治療EGFR突變的敏感性，使得EGFR-TKIs對EGFR突變的患者效果更顯著[4-5]。然而，有研究表明：患者在接受EGFR-TKIs治療9～13個月后難以避免的會出現(xiàn)耐藥[6-7]。耐藥機制：50%以上的EGFR突變患者是由于EGFR的二次點突變-T790M突變(酪氨酸激酶活化域的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸所取代)，此突變使腫瘤組織對三磷酸腺苷(ATP)的親和性增加，而對酪氨酸激酶的親和性下降，最終減弱EGFR-TKIs的效應(yīng)[8-9]。 其他耐藥機制如旁路信號通路肝細生長因子(MET)、人表皮生長因子受體2(HER2)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PIK3CA)的突變，上皮-間皮轉(zhuǎn)換及組織學(xué)改變等都在繼發(fā)性耐藥中發(fā)揮了重要作用[9-10]。

2 克服耐藥的治療進展

2.1 第一代EGFR-TKIs 有些臨床醫(yī)生耐藥后繼續(xù)使用EGFR-TKIs，理由是中止EGFR-TKIs治療，患者會出現(xiàn)疾病迅速進展。2011年Chmielecki 等[11]指出,腫瘤的異質(zhì)性是疾病迅速進展的原因。由于異質(zhì)性的存在，耐藥后的腫瘤組織中仍有對EGFR-TKIs敏感細胞，提示可以繼續(xù)使用EGFR-TKIs治療。 Yoshimara等[12]報道27例EGFR-TKIs聯(lián)合培美曲塞治療EGFR-TKIs耐藥的晚期NSCLC患者的療效，疾病控制率(DCR)和總有效率(ORR)分別為77.8%和25.9%；無進展生存期(PFS)和中位生存期分別為7.0和11.4個月，不良反應(yīng)可耐受。然而，2015年Soria等[13]報道了繼續(xù)使用EGFR-TKIs治療對EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者的隨機對照Ⅲ期試驗，方法是應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞、鉑類對比安慰劑聯(lián)合培美曲塞、鉑類。二者的PFS都為5.4個月，試驗組和安慰劑組的總生存期(OS)分別為14.8和17.2個月，完全反應(yīng)率為68%和76%，疾病穩(wěn)定率為32%和24%，腦部轉(zhuǎn)移分別為33%和23%。結(jié)果表明耐藥后繼續(xù)使用吉非替尼治療并沒有益處，還觀察到一些對總生存率的有害反應(yīng)：中性粒細胞重度減少，肺炎，呼吸衰竭。這與Yoshimara等[12]報道的療效相反。提示耐藥后繼續(xù)使用EGFR-TKIs治療尚有爭議，需更多的研究來驗證。

2.2 第二代EGFR-TKIs 理論依據(jù)：與EGFR/HER1結(jié)構(gòu)域高親和的不可逆結(jié)合。第二代抑制劑阻止與配體(如HER2、HER4)的二聚作用，在體外表達對T790M陽性的NSCLC細胞的活性,產(chǎn)生抑制作用。

afatinib是第二代EGFR-TKIs的典型代表藥物。afatinib是EGFR/HER2雙靶點抑制劑，能和ErbB家族受體形成不可逆的共價鍵,從而發(fā)揮出更強、更持久的通路抑制作用，并且對T790M耐藥突變表現(xiàn)出活性[14]。比較熱門的LUX-Lung試驗是對afatinib進行的研究。2012年Miller等[15]報道了LUX-Lung1，觀測了化療進展后接受吉非替尼或厄洛替尼治療的患者服用阿法替尼和安慰劑后的一些數(shù)據(jù)。afatinib組和安慰劑組OS分別為10.8、12個月，PFS分別為3.3、1.1個月，且EGFR陽性患者中更突出。2010年LUX-Lung2觀察化療后復(fù)發(fā)或未接受過化療的患者服用阿法替尼的效果，結(jié)果顯示中位生存期為12個月，總體應(yīng)答率(ORR)為62%，DCR為92%[16]。2015年Yang等[17]報道了LUX-Lung3和LUX-Lung6試驗，比較了afatinib和兩種化療：培美曲塞+順鉑(LUX-Lung3)、吉西他濱+順鉑(LUX-Lung6)在治療EGFR突變類型上的療效。結(jié)果在EGFR19外顯子缺失突變類型中，應(yīng)用afatinib組與兩種化療組的中位生存期分別為:33.3和 21.1個月、31.4和28.4個月，不良反應(yīng)可耐受，說明afatinib可以明顯改善具有19號外顯子缺失突變的EGFR患者。基于這些數(shù)據(jù)afatinib已經(jīng)被英國國家醫(yī)學(xué)臨床研究所批準為EGFR-TKIs一線治療藥物。

Dacomitinib、Pelitinib、canertinib和ceratinib都是第二代EGFR-TKIs的代表，臨床前試驗中它們顯示出比較強的抗腫瘤活性，但是在進行大量臨床試驗后表明，這些藥物并沒有體現(xiàn)出較第一代EGFR-TKIs更有優(yōu)勢的臨床療效，反而出現(xiàn)了一些嚴重的不良反應(yīng)。

2.3 第三代EGFR-TKIs 2014年ASCO會議肺癌研究領(lǐng)域報道了幾種新型EGFR-TKIs。研究發(fā)現(xiàn)這些EGFR-TKIs對EGFR突變和T790M突變耐藥后的治療效果較第一代和第二代有明顯的優(yōu)勢。

Osimertinib(AZD9291)是一種口服、高效、選擇性不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，其主要功效是治療EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的NSCLC患者。2015年J?nne等[18]報道了AZD9291的一項臨床Ⅰ期試驗，該研究是針對在亞洲和歐洲既往接受過EGFR-TKIs治療并獲益后，影像學(xué)提示疾病進展的EGFR敏感突變的NSCLC患者，目的是AZD9291的安全性及耐受度。該試驗包括劑量遞增組和劑量擴展組，劑量遞增組包括：20、40、80、160、240 mg每日1次共5個劑量組共31例患者。222例T790M的狀態(tài)確定的患者入劑量擴展組，136例是T790M陽性突變。結(jié)果提示，不同劑量組中，AZD9291被很好地耐受，最主要的藥物不良反應(yīng)與EGFR-TKIs治療一致：腹瀉、惡心等。AZD9291治療疾病的總有效率為51%，臨床有效率(疾病完全緩解、部分緩解及疾病穩(wěn)定)為84%。T790M陽性和T790M陰性患者總有效率為61%、21%，臨床受益率為95%和61%，PFS為9.6、2.8個月?；谶@些樂觀的數(shù)據(jù)，AZD9291被美國食品和藥物管理局認定為突破性治療方案。相關(guān)的Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床試驗也正在進行中。

rociletinib (CO1686)是一種第三代EGFR-TKIs，靶向作用于T790M耐藥突變和EGFR敏感突變。2014年第26屆美國與歐洲腫瘤學(xué)會中報道了rociletinib的Ⅰ/Ⅱ期試驗(編號：NCT01526928)，該試驗仍在進行中，但是據(jù)已有的數(shù)據(jù)入組的27例T790M陽性和11例T790M陰性患者中，客觀有效率分別為67%(18/27)、36%(4/11)，中位生存期分別為10.5、7.5個月。2015年Sequist等[19]觀察EGFR-TKIs耐藥后應(yīng)用rociletinib 治療后的療效及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：rociletinib從150 mg到900 mg每日兩次的劑量升級組中，沒有發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量；在46例T790M陽性的患者中客觀緩解率(ORR)為59%，DCR為93%(43/46)，中位PFS為13.1個月，19例T790M陰性的患者中ORR為29%,DCR為59%(10/17)，中位PFS為5.6個月。此試驗中rociletinib表現(xiàn)出對EGFR-TKIs耐藥的T790M陽性患者的樂觀療效，但只有130例患者納入研究。現(xiàn)在rociletinib研究已經(jīng)成為了熱門，圍繞rociletinib進行的一系列臨床試驗正在進行中。

HM61713是一種對治療EGFR敏感突變患者具有高度選擇性的第三代EGFR-TKIs。在韓國的一項試驗中[20]，研究者利用HM61713治療EGFR-TKIs治療后疾病進展的NSCLC患者，試驗分為劑量遞增組和擴展組，劑量遞增組藥物劑量遞增到每天500 mg，最大的耐受劑量沒有被發(fā)現(xiàn)，更高的劑量正在試驗中。另一種擴展試驗，入組的58例患者根據(jù)距離間隔EGFR-TKIs治療時間小于4周和大于或等于4周分為A組和B組，每天給予300 mg的劑量，擴展組中DCR分別為76.5%、73.1%(AVSB)，27例T790M陽性突變的患者中，18例可見腫瘤明顯縮小。數(shù)據(jù)反映出HM61713在治療T790M耐藥突變的患者有令人興奮的療效和劑量安全性，但是目前HM61713尚只在韓國被研究，更多的研究是有必要的。

從已有的數(shù)據(jù)看，上述的3種新型藥物在治療EGFR突變和T790M突變耐藥的患者取得了不錯療效，并且不良反應(yīng)較少，易耐受，顯示出較第一、二代EGFR-TKIs的優(yōu)勢，但是耐藥患者對第三代EGFR-TKIs選擇的機制尚不完全明了。

2.4 聯(lián)合治療 這種策略是采用藥物聯(lián)合方式作用于旁路信號機制逆轉(zhuǎn)耐藥，包括水平通路(多種相似的通路：同時作用于胞內(nèi)區(qū)或胞外區(qū))或者是垂直通路(多個水平的單一的信號通路：分別作用于胞外和胞內(nèi))。

2.4.1 垂直通路 afatinib聯(lián)合西妥昔單抗(EGFR靶向抗體)治療EGFR-TKIs獲得性耐藥的患者是垂直抑制的代表。臨床前數(shù)據(jù)表明，afatinib和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，可以使具有Leu858Arg或T790M突變且對erlotinib耐藥的腫瘤患者產(chǎn)生治療反應(yīng)[21]。2011年報道了afatinib聯(lián)合西妥昔單抗治療繼發(fā)耐藥的NSCLC患者[22]，22例入組患者中病情全部有好轉(zhuǎn)，其中能確定的部分緩解率達36%。2014年Janjigian等[23]報道聯(lián)合afatinib和西妥昔單抗治療126例EGFR-TKIs耐藥患者的試驗，124例患者的T790M的狀態(tài)確定，T790M陽性患者71例。總體的客觀反應(yīng)率為29%，中位PFS為4.7個月，兩個最常見的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉，這些數(shù)據(jù)顯示了聯(lián)合治療的良好效果。進一步的分析表明，T790M陽性和陰性突變的患者中，總反應(yīng)率無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(32%和25%)，該研究的結(jié)果提示 afatinib和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用治療的臨床效果和T790M的突變狀態(tài)并無關(guān)系。

2.4.2 水平通路抑制 繼發(fā)耐藥的機制中除了最普遍的T790M突變外，還有一些耐藥機制如：Met基因擴增和突變，HER2 和PIK3CA基因突變。水平通路抑制是一種既保留了對EGFR有效抑制，又增加了上述旁路信號通路的抑制作用，二者的結(jié)合來克服耐藥。目前，多個水平組合策略正在研究，初期結(jié)果尚不成熟。這些組合包含了一種EGFR-TKIs聯(lián)合下列藥物Met抑制劑(如Cabozantibib、tivantinib和INC280)，一種PI3K抑制劑[如buparlisib(BKM120)]，一種熱休克蛋白90抑制劑(AYU922),JAk抑制劑(如ruxolitinib)。

2.5 免疫療法 臨床前數(shù)據(jù)表明PD-1通路的激活可導(dǎo)致EGFR相關(guān)的肺癌的免疫逃逸作用，進而促進肺癌的發(fā)生[24]。近年來圍繞免疫療法進行了一些研究。免疫療法藥物包括：抗PD-1人類單克隆抗體(如nivolumab)，抗PD-1單克隆抗體(如pembrolizumab)，抗PD-L1單克隆抗體如(MPDL3280)。2015年Carbognin等[25]綜合分析和報道了目前應(yīng)用上述3種藥物治療黑色素瘤、NSCLC和泌尿生殖道腫瘤的臨床試驗，入組的20個試驗中，ORR在PD-L1陽性與PD-L1陰性患者為34.1%、19.9%，并且在應(yīng)用nivolumab和pembrolizumab治療黑色素瘤和NSCLC中更明顯，單從治療NSCLC來說，ORR在PD-L1陽性與PD-L1陰性患者中差異達8.7%(13.2%和14.5%)，而在應(yīng)用MPDL3280時未發(fā)現(xiàn)明顯差異。盡管得到了上述可喜結(jié)果，但是目前定義PD-L1陽性的界限和檢測方法等尚有爭議，各期臨床試驗的入組患者尚存在較大差距，更多、更大的試驗研究尚待進行。

3 總 結(jié)

對EGFR-TKIs耐藥的患者是異質(zhì)群體，有很多機制導(dǎo)致，其中T790M突變是最常見的原因。目前，對EGFR-TKIs耐藥的后續(xù)治療仍沒有一個標準化的方案，各種策略的優(yōu)缺點正在探討中。經(jīng)典的化療不會完全退出舞臺，這些藥物可能還會提供一些緩和的益處。聯(lián)合應(yīng)用藥物有較好的臨床療效，但是藥物的不良反應(yīng)較多，需要努力找到更好的聯(lián)合用藥方式。第三代EGFR-TKIs治療耐藥的NSCLC患者有很好的療效，但是仍然出現(xiàn)了對AZD9291及rociletinib耐藥[26]。

總之，完全克服EGFR-TKIs耐藥任重而道遠，但是，隨著耐藥的機制的更加透徹，越來越多的試驗正在有的放矢地進行中，EGFR-TKIs治療NSCLC耐藥的后續(xù)治療措施已經(jīng)步入了一個令人興奮的時期。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.035

重慶市科委科研基金資助項目(cstc2013jcyjA10108)。 作者簡介：黎小龍(1990-)，在讀碩士，主要從事胸部腫瘤的基因?qū)W治療研究?！?/p>

，E-mail:drzhb@sina.com。

R459.9

A

1671-8348(2016)34-4860-04

2016-07-08

2016-09-26)