?

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)預(yù)防性抗生素的大量使用：一個日益嚴(yán)重的人與動物健康以及環(huán)境問題

原作：Felipe C.Cabello

(DepartmentofMicrobiologyandImmunology,NewYorkMedicalCollege,Valhalla,NY10595,USA.)

翻譯：張紅林 何 力

(中國水產(chǎn)科學(xué)研究院長江水產(chǎn)研究所，武漢 430223)

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展導(dǎo)致了一系列對環(huán)境和人類健康有害的行為的傳播，這一點(diǎn)可以從業(yè)內(nèi)普遍且無限制地使用預(yù)防性抗生素得到證實，特別是在一些普及養(yǎng)魚的發(fā)展中國家，為防止魚類遭受細(xì)菌感染形成了不健康的生產(chǎn)方式。多種抗生素的大量使用，包括一些醫(yī)學(xué)上有益但不可降解的抗生素的使用，致使諸多抗生素遺留在水體中，對水環(huán)境形成長期的影響。這種濫用行為還導(dǎo)致水環(huán)境中耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和魚類病原菌耐藥性增強(qiáng)，導(dǎo)致土壤細(xì)菌、動物病原菌和人體病原菌間的耐藥基因轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致沉積物和水層細(xì)菌群落的改變。拌有抗生素的魚飼料的大量使用增加了魚產(chǎn)品中抗生素的殘留，同樣引發(fā)了水產(chǎn)業(yè)的安全問題。越來越多的證據(jù)表明，無限制地使用抗生素對魚類、陸生動物和人類的健康以及環(huán)境都有害，因此，需要人類共同努力促使在水產(chǎn)養(yǎng)殖中理智地使用預(yù)防性抗生素。

1 介紹

集約化水產(chǎn)養(yǎng)殖在許多國家都是一個快速增長的產(chǎn)業(yè)。受漁業(yè)資源枯竭的影響和食品供給全球化的驅(qū)動，這種增長在未來還將更快更猛。過去的20年里全球集約化水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)量已增長四倍，這一世人矚目的發(fā)展成就實際上一直伴隨著一些有損人類和動物健康的生產(chǎn)行為，包括把大量的獸藥投放到環(huán)境中。例如，在河流、湖泊和海洋養(yǎng)殖的蝦和鮭魚中就有大量使用預(yù)防性抗生素的情況(Grave et al，1999；Le and Munekage，2004；Le et al，2005)，這種情況在其他動物飼養(yǎng)中也同樣出現(xiàn)(Angulo and Griffin，2000；Witte，2000；Anderson et al，2003；Angulo et al，2004；Nandi et al，2004)。

大量使用抗生素導(dǎo)致環(huán)境細(xì)菌對抗生素的耐藥性增強(qiáng)(Rhodes et al，2000a；Miranda and Zemelman，2002a，b；Petersen et al，2002；Alcaide et al，2005)，也導(dǎo)致魚類病原菌對抗生素的耐藥性增強(qiáng)(Davies et al，1999；Rhodes et al，2000a，b；Schmidt et al， 2000；2001a，b；Srum，2000；2006；L′Abee-Lund and Srum，2001)。魚類病原菌產(chǎn)生耐藥性削弱了抗生素預(yù)防使用的效果，進(jìn)而導(dǎo)致陸生動物和人體細(xì)菌包括病原菌耐藥性的增強(qiáng)(L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum，2006)。

2 水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用

魚類養(yǎng)殖，特別是養(yǎng)殖鮭魚和鱒魚，幾乎所有操作都會引起應(yīng)激反應(yīng)。養(yǎng)殖操作會降低魚類免疫系統(tǒng)清除細(xì)菌定植和感染的效果(Barton and Iwama，1991；Cabello，2003；Naylor and Burke，2005)，它使得增加使用預(yù)防性抗生素變得普遍。此外，飼養(yǎng)魚類時在防疫方面存有缺陷，如增加魚的種群密度、養(yǎng)殖場所在有限水域過于密集、不設(shè)置衛(wèi)生隔離欄和未將魚類養(yǎng)殖場所與被感染的動物隔離等情況，都會增加病害快速傳染的可能性。因這種情況而增加使用預(yù)防性抗生素，實際上是衛(wèi)生防疫措施上的錯位(Grave et al，1996；Cabello，2003；Srum，2006)。還有將抗生素拌飼投喂，偶爾用于藥浴和注射的情況。含有抗生素的未耗盡的食物、魚的糞便會聚集到飼養(yǎng)箱底部的沉積物中，抗生素從食物和糞便中溢出后遍布沉積物，他們可以被水流沖到很遠(yuǎn)的地方。

一旦釋放到環(huán)境中，這些抗生素將被野生魚類和其他生物如甲殼動物攝取。一些剩余的抗生素將會保留在沉積物中，有選擇地施加影響，改變周圍的微生物群落組成并滋養(yǎng)耐藥細(xì)菌(Kruse and Srum，1994；Hektoen et al，1995；Davison，1999；Miranda and Zemelman，2002a，b；Burrus and Waldor，2003；Balaban et al，2004；Beaber et al，2004；Hasting et al，2004；Kim et al，2004；Srum，2006)。

已有許多研究表明養(yǎng)殖場所周邊環(huán)境中耐藥細(xì)菌大量增加(Huys et al，2000；Schmidt et al，2000；2001a，b；Srum，2000；Miranda and Zemelman，2002a，b；Furushita et al，2005；Srum，2006)，這些細(xì)菌對新老抗生素都產(chǎn)生了非特性的抗性因子(Miranda et al，2003；Furushita et al，2005；Poirel et al，2005a，b；Roberts，2005；Saga et al，2005)。而水生細(xì)菌中產(chǎn)生的抗性因子能夠被轉(zhuǎn)移到陸生細(xì)菌，包括人類和動物的病原菌中(Kruse and Sorum，1994；Sandaa and Enger，1994；Rhodes et al，2000a，b；L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum，2006)。水生細(xì)菌和陸生細(xì)菌之間耐藥因子的交換源于耐藥細(xì)菌在這兩種環(huán)境中的運(yùn)動，如大馬哈魚因發(fā)育需要，魚體會在淡水和海洋之間洄游。通過水平基因轉(zhuǎn)移機(jī)制，包括細(xì)菌間的結(jié)合和共軛轉(zhuǎn)移，水生菌的抗性因子和陸生菌的抗性因子完成交換(Bushman，2002a，b；Agerso and Guardabassi，2005；Casas et al，2005)。在海水和海洋沉積物中病毒濃度較高的條件下，這種轉(zhuǎn)移作用潛力巨大 (Fuhrman，1999；Bushman，2002a)。

在許多發(fā)展中國家的水產(chǎn)養(yǎng)殖區(qū)，高度污染的海水淡水、未經(jīng)處理的污水以及工農(nóng)業(yè)廢水使細(xì)菌中抗性因子交換的可能性被放大，這些污染里含有動物和人體內(nèi)常見的腸道菌群和病原菌，它們通常對抗生素耐藥 (Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Srum，2006)。在那些水產(chǎn)養(yǎng)殖和農(nóng)業(yè)交叉的區(qū)域里也是如此，比如使用肥料和其他農(nóng)業(yè)殘渣作為魚飼料的做法就普遍存在(Petersen et al，2002)。

3 水產(chǎn)養(yǎng)殖是人類病原菌對抗生素耐藥的根源之一

正如所料，水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境細(xì)菌和陸地環(huán)境細(xì)菌(包括動物和人體病原菌)之間的抗性基因交換近年已被證明(Srum，1998；Rhodes et al，2000a，b；Schmidt et al，2001a，b；Srum，2006)。例如，流行病學(xué)和分子的證據(jù)表明魚類病原菌如氣單胞菌屬可以傳輸和共享人類大腸桿菌的抗性因子(Rhodes et al，2000a，b；Srum，2000；L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum and L′Abée-Lund，2002；Srum，2006)。不親和的IncU質(zhì)粒含有對四環(huán)素的抗性因子，它由Tn1721編碼，已經(jīng)在魚類病原殺鮭氣單胞菌和在歐洲不同地理位置獲得的人類病原菌嗜水氣單胞菌、氣單胞菌和大腸桿菌之間傳播(Rhodes et al，2000a)。分子流行病學(xué)對殺鮭氣單胞菌的相關(guān)研究表明，其質(zhì)粒中含有人類病原菌中存在的1類整合子，能高頻傳輸給大腸桿菌和沙門氏菌，是細(xì)菌對甲氧芐氨嘧啶，磺胺和灰略紅鏈霉菌耐藥和產(chǎn)生抗性霉素的原因(Srum and L′Abée-Lund，2002；Srum，2006)。水生的殺鮭氣單胞菌和其他生境細(xì)菌包括歐文氏菌(植物病原菌)、霍亂弧菌、大腸桿菌等的質(zhì)粒中還發(fā)現(xiàn)有抗磺胺因子Sull，從而表明遺傳信息可以在所有陸生細(xì)菌和水生細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移(L′Abee-Lund and Srum，2001； Srum，2006)。

分子和流行病學(xué)證據(jù)還表明沙門氏菌中的S.typhimurium DT104菌，一種急危的并幾次在歐洲和美國的人和動物中引起沙門氏菌暴發(fā)病的病原，其抗性因子可能來源于遠(yuǎn)東的水產(chǎn)養(yǎng)殖區(qū)域 (Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000；Angulo et al，2004)。S.typhimurium DT104的抗性因子由染色體中的一種可傳輸?shù)倪z傳成分編碼，該染色體內(nèi)含有對氟苯尼考耐藥的基因，而氟苯尼考是一種在遠(yuǎn)東廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖的抗生素(Briggs and Fratamico，1999；Angulo，2000)，這種氟苯尼考耐藥因子floR最早在魚類病原弧菌中檢測到(Bolton et al，1999)。通常由沙門氏菌攜帶，遺傳成分屬于G類的四環(huán)素耐藥因子也首次在魚類病原鰻弧菌中檢測到(Briggs and Fratamico，1999；Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。此外，細(xì)菌中所含抗性因子的傳輸成分的DNA序列與巴斯德菌質(zhì)粒的DNA序列有部分高度相似，而巴斯德菌也是一種魚類病原(Kim and Aoki，1993；Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。分子證據(jù)更有力地證明抗性因子是從水生細(xì)菌水平傳輸?shù)饺撕托箢惒≡?Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。對S.typhimurium DT104傳播的流行病學(xué)研究也表明，這種病原可能是隨著幾年前源自于秘魯?shù)膸в屑{沙門氏菌的魚粉傳播的(Clark et al，1973；Angulo，2000；Boyd et al，2001)。這一過程說明了耐藥細(xì)菌潛在的轉(zhuǎn)移作用源于抗性因子從水生環(huán)境到陸地環(huán)境的傳播 (Clark et al，1973；Angulo and Griffin，2000)。

水環(huán)境中抗生素的存在會導(dǎo)致在組成微生物群的部分人類病原菌產(chǎn)生耐藥性(Angulo，2000)。例如，1992年引發(fā)拉丁美洲霍亂疫情的霍亂病菌，由于接觸大量使用抗生素的厄瓜多爾蝦產(chǎn)業(yè)的耐藥細(xì)菌，似乎獲得了抗生素耐藥性(Weber et al，1994；Angulo，2000)?？剐砸蜃釉谒完懮g廣泛傳播，最近通過在人類革蘭氏陰性菌間由質(zhì)粒介導(dǎo)出現(xiàn)喹諾酮抗性因子所證實(Jacoby，2005；Li，2005；Nordmann and Poirel，2005；Robicsek et al，2005；2006)。其抗性因子的蹤跡可以追溯到水生的希瓦氏菌和弧菌(Poirel et al，2005a，b)。有趣的是，有一種喹諾酮抗性因子最近在日本和智利出現(xiàn)的人體病原副溶血性弧菌中檢測到(Gonzalez-Escalona et al，2005；Poirel et al，2005a；Saga et al，2005)。海洋細(xì)菌通過生貝類的攝入傳染給人類，這種情況最有可能使人體細(xì)菌與海洋環(huán)境的其他細(xì)菌交換遺傳信息(Srum，2006)。因此，抗生素抗性因子的遺傳成分在水生細(xì)菌、魚類病原菌和陸生細(xì)菌之間的互通性有力地說明，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中抗生素的使用將會影響其他生境細(xì)菌的耐藥性，包括能夠引起人和動物各種各樣疾病的病原菌的耐藥性。(Wegener，1999；Angulo，2000；Rhodes et al，2000a；L′Abee-Lund and Srum，2001；Cabello，2003；Poirel et al，2005a，b；Srum，2006)。

4 水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用抗生素的附帶效應(yīng)

集約化水產(chǎn)養(yǎng)殖中過度使用抗生素引起的另一個問題是魚類和貝類產(chǎn)品中的抗生素殘留(Grave et al，1996；1999；Goldburg et al，2001；Cabello，2003；2004；Angulo et al，2004；Srum，2006)。這個問題導(dǎo)致了水產(chǎn)品中未檢測到的抗生素被消費(fèi)者食用，引起人體正常菌群的潛在變化，使消費(fèi)者易受細(xì)菌感染并選擇產(chǎn)生耐藥細(xì)菌(Grave et al，1996；1999；Alderman and Hastings，1998；McDermot et al，2002；Greenlees，2003；Cabello，2004；Salyers et al，2004)。而且，消費(fèi)含有抗生素的食物可能產(chǎn)生過敏和毒性問題，這一問題因為缺乏先前的抗生素攝入信息而難以診斷(Alderman and Hastings，1998；Cabello，2004)。產(chǎn)業(yè)工人在大量使用抗生素過程中，當(dāng)他們在配制藥餌、散發(fā)藥物及對魚實施治療時，通過皮膚、腸道和支氣管接觸，也能引起在抗生素過敏和毒性問題(Grave et al，1996；1999；Lillehaug et al，2003)。水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中，水體和沉積物中大量抗生素的永久性存在有可能影響這些生境正常菌群和浮游生物的狀態(tài)，導(dǎo)致微生物群落多樣性的變化(Davies et al，1999；Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Hunter-Cevera et al，2005；Srum，2006)。而且，由于飼料殘渣和魚的糞便使養(yǎng)殖水體N、C和P的輸入增加，正常菌群和浮游生物的變化會因水體富營養(yǎng)化而加劇(Goldburg et al，2001；Cabello，2003；Hunter-Cevera et al，2005)。此外，水體和沉積物中的微生物群落具有重要的營養(yǎng)和代謝功能，大量使用抗生素還有改變區(qū)域的生態(tài)平衡的潛力，從而造成影響魚類和人體健康的情況，例如水華和缺氧的環(huán)境(Valiela，1995；Sellner et al，2003；Hernandez et al，2005；Hunter-Cevera et al，2005)。

5 水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用抗生素的政策

證據(jù)表明:由于耐藥細(xì)菌和抗性因子可以從水生環(huán)境傳播到陸生環(huán)境，使許多國家大幅限制在水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用抗生素(Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Angulo et al，2004；Cabello，2004；Goldburg and Naylor，2005；Srum，2006)。包括：對用于治療的抗生素藥方的管制(Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Srum，2006)，在一些養(yǎng)殖區(qū)全部取消抗生素的預(yù)防性使用(Grave et al，1996，1999；Srum，2006)，禁止使用對人類感染治療有效抗的生素的實施治療 (Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Goldburg et al，2001；Lillehaug et al，2003)。這樣，一些發(fā)達(dá)國家在水產(chǎn)養(yǎng)殖中喹諾酮類的使用已被徹底限制，不僅因為喹諾酮類是對人類感染高效的抗生素，也因為他們在菌群所有細(xì)菌中形成交叉耐藥性的能力。(Grave et al，1996；1999；Gorbach，2001；Cabello，2004；Moellering，2005；Srum，2006)。喹諾酮類不易生物降解，他們殘留在沉積物中很長時間仍然保持藥性(Hansen et al，1992；Samuelsen et al，1992；1994；Jacoby，2005)?？刂瓶股氐氖褂昧?，采取一些衛(wèi)生防疫措施，如使用疫苗，發(fā)達(dá)國家已經(jīng)在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)大大降低了抗生素的使用，由此表明發(fā)展水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)而不必大量使用的預(yù)防性抗生素在經(jīng)濟(jì)上是可行的。(Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Srum，2006)。然而，在一些正在強(qiáng)力發(fā)展水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的國家如中國和智利，喹諾酮類和許多其他抗生素的使用仍然完全無限制(Cabello，2004；Jacoby，2005)。例如智利的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，每年10 - 12噸喹諾酮用于人類醫(yī)學(xué)，而大約100 - 110噸每年這類抗生素用于獸醫(yī)，且大多數(shù)是用于水產(chǎn)養(yǎng)殖(Cabello，2004；Bravo et al，2005)。該國氟甲喹(一種專門用于水產(chǎn)養(yǎng)殖的氟喹諾酮類)使用量在1998年約為30噸，到2002年時的增加到近100噸(Bravo et al，2005)。與廣譜氟喹諾酮類的增加相對應(yīng)，鮭魚的產(chǎn)量也從1998年的258000噸增加到2002年的494000噸(Bravo et al，2005)。這表明：在智利，水產(chǎn)養(yǎng)殖使用喹諾酮類(非人類直接使用)是引起喹諾酮耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的最重要的選擇壓力(Bakken，2004；Cabello，2004；Bravo et al，2005；Hernandez et al，2005)。在中國也一樣，由于在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)和畜牧業(yè)無限制使用喹諾酮類，喹諾酮耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題(Wang et al，2001；Jacoby，2005)。這類事件的積累造成耐藥細(xì)菌遍布全球，其潛在影響已通過之前所述的S.typhimurium DT104在全球的分布證明(Angulo，2000；Angulo et al，2004)。

6 結(jié)論

這個簡短的綜述表明，任何國家在水產(chǎn)養(yǎng)殖中無限制的使用抗生素都有可能對全球的人類和動物的健康產(chǎn)生影響，并建議這一問題應(yīng)形成區(qū)域的和全球的統(tǒng)一的預(yù)防措施(Grave et al， 1996；1999；Cabello，2004；Bravo et al，2005)。水產(chǎn)養(yǎng)殖使用抗生素與動物飼養(yǎng)一樣有著在產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中大量使用抗生素的共同特點(diǎn),此外，它還有其獨(dú)有特征(Cabello，2004；Srum，2006)。看來，抗生素抗性因子在水生細(xì)菌和陸生細(xì)菌間的傳播會很容易達(dá)到，只要海水和水體沉積物中有高濃度的細(xì)菌和有促進(jìn)此類傳播的噬菌體大量存在(Fuhrman，1999；Bushman，2002a)，水產(chǎn)養(yǎng)殖區(qū)水體中帶有正常菌群和人與動物腸道病原菌的污染物也會加速這種傳播(Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Srum，2006)。大約在集約化水產(chǎn)養(yǎng)殖開始20年后，抗生素抗性因子在水生細(xì)菌、包括魚類和人類的病原菌之間傳播的證據(jù)才出現(xiàn)(Srum，2006)。歷史證據(jù)似乎表明，在陸地畜牧業(yè)這個過程花了更長的時間(Srum，2006)。這個過程的加速有力地表明，水產(chǎn)養(yǎng)殖中大量使用抗生素的情況需要大幅減少，取而代之的是改善魚類飼養(yǎng)的衛(wèi)生條件，以避免魚類病原菌和環(huán)境細(xì)菌中耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，避免將抗性因子傳遞給人體病原菌，從而危及人類細(xì)菌感染的有效治療(Angulo，2000；Srum，2006)。畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖本身的藥物替代經(jīng)驗(Srum，2006)表明，這些保護(hù)人類和動物健康急需的改變可以實現(xiàn)，且對財政和整個產(chǎn)業(yè)無不利影響(Grave et al，1996；1999；Wierup，2001；Srum，2006)。

(本文經(jīng)John Wiley and Sons出版公司審核并授予中文刊出版權(quán)，License Number：3634100501374。參考文獻(xiàn)略)

Environmental Microbiology.2006，(7)，1137-1144

10.1111/j.1462-2920.2006.01054.x