周藹斌 綜述，周俊平 審校

·綜述·

細(xì)胞因子及其信號(hào)通路在放射性肝損傷發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

周藹斌 綜述，周俊平 審校

放射性肝損傷（radiation-induced liver injury,RILI）是原發(fā)性肝癌及其他腹腔腫瘤放射治療中最主要的并發(fā)癥之一，它制約了腫瘤區(qū)的放療劑量，嚴(yán)重影響了患者的治療療效。研究發(fā)現(xiàn)RILI的發(fā)生與多種細(xì)胞因子相關(guān)。細(xì)胞因子通過啟動(dòng)多種下游信號(hào)通路參與RILI各階段的發(fā)病。

放射性肝損傷；細(xì)胞因子；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）及調(diào)強(qiáng)適形放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）在原發(fā)性肝癌及其他腹腔惡性腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用，但放療后的放射性肝損傷（radiation induced liver injury, RILI）卻成為放療的瓶頸[1]。其不但限制了放射劑量遞增，而且嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，在臨床工作中受到越來越多的重視。

肝臟是晚反應(yīng)組織，肝損傷屬于放射治療后的早期可逆病變[2]，程度較輕的急性放射性肝損傷多能通過肝臟自我代償功能逐漸恢復(fù)，但嚴(yán)重的急性放射性肝損傷則會(huì)發(fā)展成亞急性放射性肝損傷，又稱放射性肝?。╮adiation induced liver disease，RILD），臨床起病隱匿不易被發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生即呈進(jìn)行性演進(jìn)，出現(xiàn)肝儲(chǔ)備功能下降、肝纖維化，更嚴(yán)重者即發(fā)生肝衰竭[3]，死亡率高達(dá)76%[4]。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及到細(xì)胞因子、靶細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等多方面。近年來研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子參與了RILI的發(fā)生發(fā)展，如白介素、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor，TGF-β）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）等。相關(guān)細(xì)胞因子通過啟動(dòng)下游的信號(hào)通路參與RILI的各個(gè)階段。本文將對(duì)RILI的相關(guān)細(xì)胞因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

目前RILI的發(fā)生機(jī)制仍未被完全闡明，傳統(tǒng)理論認(rèn)為電離輻射直接破壞肝細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，但其仍不能完全解釋RILI的發(fā)生及發(fā)展過程。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明RILI的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)由多種細(xì)胞參與，多種細(xì)胞因子調(diào)控的動(dòng)態(tài)過程[5]，細(xì)胞因子學(xué)說也成為現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。

1 RILI相關(guān)細(xì)胞因子研究

肝臟受到照射后，組織內(nèi)枯否細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等釋放多種細(xì)胞因子，如早期表達(dá)的TNF-α、白介素，以及參與組織修復(fù)和器官纖維化的因子，如TGF-β、PDGF、CTGF等。這些細(xì)胞因子參與了RILI的早期炎癥反應(yīng)，并刺激成纖維細(xì)胞增生、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellularmatrixc，ECM）的合成，最終導(dǎo)致放射性肝纖維化的形成。

1.1腫瘤壞死因子α（TNF-α）TNF-α是由活化的單核巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，在肝內(nèi)主要由枯否細(xì)胞分泌，是體內(nèi)一個(gè)重要的炎癥反應(yīng)啟動(dòng)因子，并在RILI的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。在正常情況下，肝組織的TNF-α不表達(dá)或者微量表達(dá)，當(dāng)受到損傷因素刺激時(shí)，肝臟枯否細(xì)胞會(huì)釋放大量的TNF-α，參與肝損傷過程。有學(xué)者在對(duì)大鼠放射性肝損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)，照射組大鼠肝組織中的TNF-αmRNA水平在照射早期即開始上升，且明顯高于對(duì)照組，直到照射后4周一直維持在較高的水平，提示TNF-α的釋放可能啟動(dòng)了放射性肝損傷的發(fā)生，是其重要的啟動(dòng)因子[6]。在Chen et al的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，肝組織在受到照射后6小時(shí)TNF-α表達(dá)就有升高，由此表明TNF-α參與了放射性肝損傷，亦提示監(jiān)測(cè)TNF-α水平的變化可能會(huì)早期預(yù)測(cè)放射性肝損傷的發(fā)生[7]。

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）TGF-β是一類多功能多肽因子抑制劑，其不但可以通過旁分泌和自分泌刺激HSC活化和增殖，促進(jìn)ECM的合成[8]，而且還可以趨化炎性細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞合成釋放TNF-α、PDGF等細(xì)胞因子，協(xié)同發(fā)揮生物學(xué)作用。TGF-β超家族，至少有30多種細(xì)胞因子組成，在機(jī)體中主要有β1、β2和β3三種亞型。其中TGF-β1與肝纖維化的關(guān)系最密切[9]，其在放射性肝損傷的發(fā)生發(fā)展過程中的作用也最為重要[10]。吳戈等[11]給予大鼠部分肝臟照射，在照射后3天觀察到TGF-β1的表達(dá)值明顯高于正常對(duì)照組，且隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，TGF-β1的表達(dá)逐步升高，提示TGF-β1可能促進(jìn)了放射性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，是其陽性因子。在Masumi et al的研究中也得出了類似的結(jié)論，照射組的TGF-β1水平持續(xù)升高并在照射后4周達(dá)到高峰[12]。國(guó)內(nèi)學(xué)者王云蓮等[13]觀察了TGF-β1在大鼠放射性肝纖維化中的動(dòng)態(tài)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化的嚴(yán)重程度增加，其表達(dá)也隨著升高，不僅證明了TGF-β1在放射性肝纖維化過程中的重要性，也提示在一定程度上TGF-β1值與放射性肝纖維化程度成正相關(guān)。

1.3 血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）HSC是產(chǎn)生ECM形成放射性肝纖維化的重要細(xì)胞，而PDGF是目前已知的對(duì)HSC分裂和增生作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子[14]，也是HSC活化的標(biāo)志之一[15]，主要以α顆粒的形式儲(chǔ)存于血小板中。同時(shí)PDGF還可以促進(jìn)膠原纖維的產(chǎn)生、促使金屬蛋白酶組織抑制劑的表達(dá)上調(diào)[16]，進(jìn)一步促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。目前有關(guān)PDGF與RILI關(guān)系的報(bào)道較少。Borkham etal[17]用四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝損傷模型后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PDGF的表達(dá)明顯升高，并且在肝損傷發(fā)生后4周達(dá)到最高值，以后漸降，在第8-12周恢復(fù)到正常水平，該結(jié)果提示PDGF在肝纖維化發(fā)生早期發(fā)揮重要作用。

1.4 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）CTGF是一種多功能細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞的分化增殖，有明顯促進(jìn)有絲分裂作用，還參與ECM合成。在肝纖維化模型和慢性肝病患者的肝組織中均發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的CTGF基因和蛋白，并與肝纖維化的程度具有一致性。Leask et al[18]發(fā)現(xiàn)CTGF為TGF-β信號(hào)通路的下游反應(yīng)元件，可以直接介導(dǎo)TGF-β的促纖維化作用。在肝纖維化過程中，活化的HSC合成和分泌CTGF，從而介導(dǎo)TGF-β1促進(jìn)ECM的合成、抑制ECM分解作用，而TGF-β1對(duì)CTGF基因的轉(zhuǎn)錄則具有明顯的調(diào)控作用。有人[19]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到在放射性肝損傷小鼠中CTGF表達(dá)明顯增強(qiáng)，且CTGF的表達(dá)增強(qiáng)趨勢(shì)與TGF-β1一致，表明了CTGF在放射性肝損傷中的重要性。Yu et al[20]利用siRNA使CTGF的表達(dá)沉默，結(jié)果顯示TGF-β、ECM等的表達(dá)被顯著抑制，強(qiáng)調(diào)了CTGF在肝纖維化中的地位，提示影響或調(diào)節(jié)CTGF的表達(dá)可能成為抗放射性肝纖維化的一個(gè)新靶點(diǎn)。

2 相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)通路

2.1 TNF-α與NF-κB信號(hào)通路NF-κB是近年來發(fā)現(xiàn)具有核轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的蛋白因子，激活后能通過與多種基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子κB位點(diǎn)特異性結(jié)合，啟動(dòng)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中尤為重要。NF-κB通常與κB抑制蛋白（IκBs）結(jié)合成無活性的三聚體存于細(xì)胞漿中。在受到TNF-α刺激時(shí)，蛋白激酶和蛋白磷酸化酶可使κB發(fā)生磷酸化、泛酸化而被降解，于是NF-κB活化，迅速移位入核并特異性的與DNA結(jié)合，快速啟動(dòng)多種靶基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致大量促炎因子產(chǎn)生，誘發(fā)肝臟的損傷。已有研究表明，肝臟損傷的發(fā)生與NF-κB的過度激活密切相關(guān)[21]，NF-κB可促進(jìn)各種炎癥因子釋放并減少抗炎因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝臟的損傷并影響肝臟的修復(fù)，加速肝纖維化的進(jìn)程。李亞萍等[22]在肝損傷模型中觀察到，造模組大鼠肝組織NF-κB表達(dá)明顯高于對(duì)照組，并且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)NF-κB逐漸升高，不僅證實(shí)了NF-κB在肝損傷中的重要作用，同時(shí)提示NF-κB的表達(dá)與肝損傷程度的正相關(guān)性。Kim et al[23]等發(fā)現(xiàn)香膠甾酮作用于肝星狀細(xì)胞株，能通過阻斷NF-κB的傳導(dǎo)通路，抑制HSC的活化，誘導(dǎo)HSC凋亡，最終顯著減少HSC的α-SMA和膠原蛋白的表達(dá)，阻礙肝纖維化的進(jìn)程。因此，抑制NF-κB的激活可能是防治放射性肝纖維化的一個(gè)潛在途徑。

2.2 TGF-β1與TGF-β/Smads信號(hào)通路Smad蛋白是TGF-β信號(hào)通路關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)分子，能將信息由內(nèi)膜轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核。根據(jù)其功能可以分為3類：膜受體激活Smad（R-Smad），包括Smad1、2、3、5、8，對(duì)TGF-β受體直接產(chǎn)生效應(yīng)；通用型Smad（co-Smad），只有Smad4，為信號(hào)傳遞入核前必須結(jié)合的共用Smad分子；抑制型Smad（I-Smad），有Smad 6、7，對(duì)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制作用。TGF-β1在體內(nèi)均以無活性的形式存在，被激活后TGF-β1主要通過與膜表面受體（TβR）結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，TβR存在著Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式，其中Ⅰ型和Ⅱ型均參與TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Ⅲ型與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無直接關(guān)系。TβRⅠ和TβRⅡ?yàn)閱未慰缒ぬ堑鞍?，具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶活性。TβRⅡ可自身發(fā)生磷酸化而激活，并與TGF-β1結(jié)合，使其發(fā)生構(gòu)象改變，然后被TβRⅠ識(shí)別而形成TβRⅠ-TGF-β1-TβRⅠ復(fù)合體，并激活TβRⅠ的Ser/Thr激酶活性，激活的TβRⅠ可使Smad2/3磷酸化，形成受體-配體-SARA-Smad復(fù)合物，同時(shí)改變R-Smad構(gòu)象，最終使Smad的C端末端磷酸化。構(gòu)型變化后的Samd2/3與Smad4結(jié)合，形成R-Smad-Smad4異三聚體進(jìn)入核內(nèi)，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。Smad7則是TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制分子，可以與TGF-β1R結(jié)合阻斷Smad2、Smad3磷酸化并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，從而終止信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。如前所述，TGF-β1在放射性損傷肝臟中呈現(xiàn)高表達(dá)，且在放射性肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，隨著照射后時(shí)間延長(zhǎng)，Smad2、Smad3表達(dá)與肝纖維化呈正相關(guān)，而Smad7的表達(dá)則相反，提示了TGF-β/Smads信號(hào)通路參與了放射性肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[24]，也為放射性肝纖維化的防治提供了一個(gè)新的重要靶點(diǎn)。

2.3 PDGF與PI3K/AKT信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路PI3K/AKT信號(hào)通路為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，廣泛參與細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、炎癥反應(yīng)和凋亡等病理生理過程，在促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡的過程中發(fā)揮重要作用[25-26]。PI3K是一個(gè)由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶和磷脂酰肌醇激酶的雙重活性，此激酶有多種類型，PI3KA型與PDGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。PDGF首先誘導(dǎo)并激活黏附斑激酶（focaladhesion kinase，F(xiàn)AK），并依次激活PI3K、3-磷酸肌醇依賴的蛋白酶（PDK），最后通過PDK-1將AKT磷酸化，完全活化的AKT隨后被釋放入胞，形成一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終影響細(xì)胞周期及膠原分泌。羅曉旭等[27]通過實(shí)驗(yàn)表明輻射可激活PI3K/AKT信號(hào)通路使HSC活化，引起α-SMA、TGF-β1表達(dá)的升高，導(dǎo)致放射性肝纖維化的發(fā)生。管洪庚等[28]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PDGF能激活PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并導(dǎo)致AKT磷酸化，從而促進(jìn)HSC增殖與Ⅰ型膠原分泌，在應(yīng)用特異性PI3K抑制劑LY294002后，PDGF的促細(xì)胞增殖作用被抑制，亦抑制了膠原的合成，同時(shí)也證實(shí)PI3K/AKT信號(hào)通路能調(diào)節(jié)HSC的膠原合成。

JAK途徑是另一條由PDGF激活的信號(hào)通路。Janus激酶（JAK）是一種酪氨酸蛋白激酶，通過底物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）與酪氨酸磷酸化信號(hào)通路偶聯(lián)，從而構(gòu)成JAK/STAT信號(hào)通路，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡的過程中發(fā)揮重要作用[29]。PDGF與其受體結(jié)合后可激活JAK，活化的JAK可使底物STAT及受體TYr殘基磷酸化，信號(hào)通路向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)相應(yīng)的基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而促使細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。在該信號(hào)通路中，STAT同時(shí)具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子作用，可將PDGF信號(hào)從受體和JAK直接傳遞到細(xì)胞核內(nèi)。Lakner et al[30]發(fā)現(xiàn)在HSC早期激活階段，JAK2和STAT3mRNA的表達(dá)顯著升高，而在應(yīng)用JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑后，能阻礙HSC的活化，從而減少了膠原蛋白、α-SMA、TGF-βR和PDGFR的表達(dá)，提示JAK/STAT信號(hào)通路在HSC活化的早期階段具有關(guān)鍵作用。

2.4 PDGF、CTGF與絲裂素激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路MAPK屬于Ser/Thr蛋白激酶家族，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38）、氨基末端酶（JNK）和BMK1/ERK5 4個(gè)亞族,可被各種刺激因素激活，再通過激活轉(zhuǎn)錄因子形成相應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。其中，研究最清楚的是ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括了ERK1和ERK2,參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程[31]，PDGF、CTGF激活的主要也是ERK1/2信號(hào)通路。放射性損傷可引起PDGF、CTGF的分泌增加，活化的PDGF、CTGF與HSC細(xì)胞膜上的受體結(jié)合激活Ras，進(jìn)而引發(fā)ERK磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活RAS/ERK通路，活化的ERK移位入核與主要的核靶轉(zhuǎn)錄因子ELK-1結(jié)合，從而調(diào)節(jié)HSC增殖和分化[32]。Kaji et al[33]發(fā)現(xiàn)西他列汀能明顯抑制HSC激活和膠原生成，對(duì)肝纖維化的發(fā)展起到一定的抑制作用，這種作用與減少HSC中ERK1/2的磷酸化密切相關(guān)。

3 臨床應(yīng)用與展望

RILI的發(fā)生具有明顯的滯后性，而研究表明在放療數(shù)小時(shí)內(nèi)肝臟就有多種細(xì)胞因子的表達(dá)，因此對(duì)于細(xì)胞因子的研究可以為尋找RILI的早期預(yù)測(cè)因子提供依據(jù)。在上述所研究的細(xì)胞因子中，對(duì)于TGF-β1的研究最為廣泛，有研究表明與血清學(xué)肝功能檢測(cè)相比，TGF-β1的檢測(cè)能更早提示放射性肝損傷的發(fā)生，對(duì)肝損傷狀態(tài)的評(píng)價(jià)也有一定的意義[34]。目前尚無特殊有效的方法顯示可阻止或減緩RILI的自然進(jìn)程，治療上基本同病毒性肝炎或肝硬化，主要是保肝、對(duì)癥處理及激素的應(yīng)用，總體效果欠佳。近年來嘗試通過降低細(xì)胞因子表達(dá)或拮抗細(xì)胞因子作用等多種途徑抑制細(xì)胞因子的活性，進(jìn)而限制放射性肝損傷的發(fā)生發(fā)展。但這些研究都還基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相信隨著對(duì)細(xì)胞因子研究的不斷深入，這些新的治療方法很快可以應(yīng)用于臨床[35，36]。

綜上所述，細(xì)胞因子的表達(dá)變化及其啟動(dòng)的一系列下游信號(hào)通路在RILI的各個(gè)階段起著重要作用。詳細(xì)分析RILI的形成機(jī)制，研究相關(guān)細(xì)胞因子在放射性肝損傷中的作用，進(jìn)一步研究相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，可為RILI的防治提供更多可能的途徑，并為新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

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（收稿：2016-05-17）

（本文編輯：朱傳龍）

Cytokines and their signal transduction pathways in pathogenesis of radiation-induced liver injury

Zhou Aibin，Zhou Junping.
105th Hospital，Affiliated to Bengbu Medical College，Hefei 230031，Anhui Province，China

Radiation-induced liver injury（RILI）is one of the main complications in the radiotherapy of patients with primary liver cancer and abdom inal tumors，which limits the radiation doses for the tumor regions and may affects the outcomes of patients at some extent.It is reported that multiple cytokines are closely associated with the pathogenesis of RILI，and cytokines are involved in different stages of RILI by triggering a variety of downstream signaling pathways.In this paper，we try to introduce the latest research of cytokines and their signal transduction pathways related to RILI.

Radiation-induced liver injury；Cytokines；Signal transduction pathway

230031合肥市蚌埠醫(yī)學(xué)院解放軍第105醫(yī)院臨床學(xué)院（周藹斌）；解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心（周俊平）

周藹斌，男，26歲，碩士研究生。主要從事臨床腫瘤治療研究

周俊平，E-mail:4652635@qq.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.039