Current Status of Targeted Therapy for Anaplastic Lymphoma

Kinase in Non-small Cell Lung Cancer

張亞利，馮笑山

?

·綜述·

ALK陽性非小細胞肺癌靶向治療研究進展

Current Status of Targeted Therapy for Anaplastic Lymphoma

Kinase in Non-small Cell Lung Cancer

張亞利，馮笑山

摘要：目的探討非小細胞肺癌(NSCLC)微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼治療的最新進展、耐藥機制以及耐藥后的策略，為臨床應(yīng)用提供參考。方法搜索PubMed 和EMBase數(shù)據(jù)庫以及中文萬方數(shù)據(jù)庫的關(guān)于NSCLC中ALK陽性的最近3 a相關(guān)文獻，了解ALK融合基因及其靶向藥物的最新研究進展。結(jié)果針對ALK融合基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼和一線標準化療方案治療ALK陽性晚期NSCLC患者的對比，結(jié)果顯示有良好的臨床療效及耐受性，但存在克唑替尼的耐藥問題。結(jié)論EML4-ALK融合基因靶向藥物克唑替尼明顯改善了NSCLC患者的生存質(zhì)量以及生存期，但克唑替尼耐藥問題有待于更好地解決，使ALK陽性NSCLC患者得到最大的臨床受益。

關(guān)鍵詞：微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶；非小細胞肺癌；克唑替尼

作者單位：河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南洛陽471003

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最為常見的組織學(xué)類型，約占總數(shù)的80%～85%[1-2]。2007年發(fā)現(xiàn)肺癌相關(guān)融合基因棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因，而且針對EML4-ALK融合基因靶點的小分子抑制劑克唑替尼具有良好的臨床療效及耐受性[5]，并已于2011年獲得美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準，用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，從而為臨床NSCLC患者的治療提供了新的選擇。本文概述了ALK基因及其陽性患者的臨床病理特征、EML4-ALK融合基因靶向藥物克唑替尼治療的最新進展及其耐藥機制，為臨床應(yīng)用提供參考。

1ALK基因概述及其臨床病理特征

1994年間變性淋巴瘤酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)首次以融合蛋白核磷蛋白-間變性淋巴瘤激酶(nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK)的形式在間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)細胞系中被發(fā)現(xiàn)，NPM-ALK由t(2；5)(p23；q35)染色體易位造成[6]。ALK是一個由細胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)組成的1 620個氨基酸的跨膜蛋白，屬于胰島素受體家族。雖然ALK的正常生理功能尚未完全闡明，但因其與血液、間質(zhì)和實體三大類型腫瘤有關(guān)，尤其是在腫瘤學(xué)方面的作用受到了廣泛關(guān)注。

EML4(chinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)屬于棘皮動物微管相關(guān)樣蛋白家族，由N末端堿基區(qū)、疏水的棘皮動物微管相關(guān)蛋白區(qū)以及WD重復(fù)區(qū)3部分構(gòu)成。EML4-ALK融合基因由第2號染色體短臂插入引起(包括2p21和2p23)，由ALK基因的3′端與EML4基因的5′倒位融合形成。由于EML4-ALK融合位點的多樣性，目前發(fā)現(xiàn)至少有11 種不同的突變體類型[7]。EML4-ALK融合后ALK形成同源或異二聚體，引起構(gòu)象變化，激活胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化，活化多個細胞內(nèi)信號通路。如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/MEK/ERK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶(PI3K/AKT)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(RAS/STAT3 )通路，參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移的多個環(huán)節(jié)[8-10]。

對于EML4-ALK融合基因在NSCLC中的表達率，不同人種和不同地區(qū)之間存在著明顯差異，總體來說，其表達率在0.4%～11.6%范圍內(nèi)，平均為3.4%。在日本、韓國和中國的表達率分別為2.0%～6.7%、3.6%和2.9%～11.6%[11-13]，而西方國家中高加索人的表達率為0.4%～2.7%[14]。大量的臨床研究證實，EML4-ALK融合基因陽性患者中，年輕、男性、不吸煙或輕度吸煙、病理類型為腺癌患者比例較高，大多數(shù)為伴有印戒細胞形態(tài)的腺癌，且與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)基因突變不會同時出現(xiàn)[15]。

2EML4-ALK基因篩選方法

2.1EML4-ALK陽性NSCLC診斷適宜人群對于EML4-ALK陽性NSCLC患者的適宜人群，各個治療指南均推薦腺癌或者含腺癌成分的NSCLC患者都需要檢測ALK融合基因。對于不含腺癌成分的患者，各個指南則推薦不一，問題主要集中于鱗癌患者是否需要檢測。首先肺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤類型，且部分晚期患者僅可提供小活檢標本用于診斷組織學(xué)分類?；谝陨显?，部分指南推薦不吸煙(腺癌好發(fā))、僅可提供小活檢標本的鱗癌患者也應(yīng)進行ALK檢測。另一方面，通常而言NSCLC的驅(qū)動基因是排他性存在的。在我國大陸和臺灣地區(qū)EGFR、KRAS均為野生型的腺癌中，ALK陽性率高達30%～42%[16]。因此，在國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)的ATLAS指南中，對于已經(jīng)明確EGFR基因突變陰性患者，無論是否鱗癌，均應(yīng)檢測ALK融合基因，以免患者失去治療機會。

2.2EML4-ALK陽性NSCLC的診斷方法

2.2.1分離探針熒光原位雜交分離探針熒光原位雜交(break apart fluorescence in situhybridization, FISH)方法現(xiàn)已作為ALK陽性NSCLC診斷的標準參照方法，但對于大規(guī)模檢測ALK的臨床需求而言，此方法也存在諸多不足。例如對于15%這個Cut off值的設(shè)定一直存在爭議[17]，以及由于方法本身的緣故，F(xiàn)ISH檢測也存在假陰性，并且FISH檢測的成本昂貴且操作較為復(fù)雜。因此，F(xiàn)ISH法較適合作為參照的標準方法，而應(yīng)用于臨床ALK陽性NSCLC的常規(guī)篩查則有較多限制。

2.2.2免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)基于FISH存在的一些問題，較多學(xué)者探索了IHC檢測ALK蛋白的可行性，取得了可喜的結(jié)果。另外IHC方法由于其操作簡單、判讀相對簡單、費用較低，所以IHC作為大范圍常規(guī)篩查的手段。多項Ventana IHC與FISH檢測結(jié)果對照研究表明二者的一致率為94%～100%，而且歐盟與中國已經(jīng)批準Ventana IHC用于檢測ALK重排，并可指導(dǎo)克唑替尼治療。

2.2.3逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR)對于新鮮腫瘤組織而言， RT-PCR方法檢測ALK重排應(yīng)該是首選，然而RT-PCR法也存在一定的局限性，對于石蠟組織樣本，RNA降解嚴重，可能出現(xiàn)ALK假陰性結(jié)果。另外，由于PCR引物設(shè)計只能針對已知融合基因型，無法囊括所有的融合型。因此，國內(nèi)的EGFR與ALK陽性NSCLC診斷及治療指南(2014版)與中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會專家共識均推薦使用獲得認證的RT-PCR試劑盒用于臨床檢測ALK融合基因，而國外的ATLAS指南與CAP/IASLC/AMP9指南則沒有推薦RT-PCR方法。

3克唑替尼治療NSCLC

3.1克唑替尼克唑替尼目前是EML4-ALK融合基因陽性晚期肺癌患者一線治療的最佳選擇。它是包括ALK和肝細胞生長因子受體及c-Met在內(nèi)的酪氨酸激酶受體的抑制劑，它主要通過抑制細胞內(nèi)ALK和c-Met的磷酸化作用，進而阻斷其信號通路和下游信號，達到抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的作用。

3.2克唑替尼臨床治療在Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中，克唑替尼治療EML4-ALK陽性NSCLC患者緩解率(objective response rate, ORR)為60%，中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)為7.7～9.7個月[18-19]。其Ⅰ期臨床試驗中克唑替尼可使晚期ALK陽性NSCLC患者顯著獲益，119例患者經(jīng)克唑替尼治療后，2例完全緩解，69例部分緩解，31例為無進展狀態(tài)，該結(jié)果促進FDA批準其以商品名Xalkori(輝瑞，Pfizer)上市。隨后的研究中347例ALK陽性復(fù)治晚期NSCLC患者，隨機給予克唑替尼或化療(培美曲塞或多西他賽)治療顯示克唑替尼組的PFS時間顯著長于化療組，ORR也顯著優(yōu)于化療組。克唑替尼組和化療組患者的中位OS分別為20.3個月和22.8個月[20]。

然而，對于初治晚期ALK陽性NSCLC患者，與鉑類藥物為基礎(chǔ)的標準化療相比，克唑替尼療效是未知的[21]。因此，國際多中心、隨機、開放的3期臨床研究中，無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者克唑替尼治療組和鉑類藥物標準化療組相比，克唑替尼能夠顯著延長無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS，并且ORR也明顯增高?？诉蛱婺峤M和化療組患者的1 a生存率的可能性分別為84%和79%。采用惡性腫瘤患者生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30和Lc-13量表分析，克唑替尼組患者的社會功能、情感功能、角色功能和認知功能均較化療組顯著提高，此項研究為鞏固克唑替尼在ALK陽性肺癌中的治療地位提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[22]。

3.3藥物不良反應(yīng)克唑替尼最常見的不良反應(yīng)包括視覺障礙(71%)、腹瀉(61%)、惡心(56%)和水腫(49%)，而標準化療方案的最常見不良反應(yīng)是惡心(59%)、疲勞(38%)、嘔吐(36%)和食欲下降(34%)，大多數(shù)是1級或2級不良反應(yīng)?？诉蛱婺峤M中14%患者出現(xiàn)3級或4級的轉(zhuǎn)氨酶升高，中性粒細胞減少的發(fā)生率11%，克唑替尼未發(fā)生發(fā)熱性中心粒細胞減少。克唑替尼組有2例患者(1%)出現(xiàn)了間質(zhì)性肺疾病，永久性地失去了克唑替尼的治療機會，1例致命性的肺炎發(fā)生在由化療組跨越到克唑替尼組的患者。除此之外，沒有與克唑替尼治療死亡相關(guān)的不良事件[22]。

4克唑替尼耐藥機制

克唑替尼顯著改善了ALK陽性NSCLC患者的預(yù)后，然而后期的臨床研究及隨訪發(fā)現(xiàn)約30%的ALK基因重組的NSCLC患者對克唑替尼原發(fā)性耐藥，其耐藥機制未明，另外一部分患者在用藥治療1～2 a后即產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥[19]，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)耐藥主要有以下幾種。

4.1ALK繼發(fā)性耐藥突變這包括ALK激酶區(qū)突變(28%)和ALK基因拷貝數(shù)擴增(9%)。ALK激酶區(qū)突變是最早明確的耐藥機制[23]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ALK陽性 NSCLC繼發(fā)耐藥的患者存在數(shù)種ALK激酶區(qū)突變，主要包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、C1156Y等。ALK融合基因拷貝數(shù)擴增首次是在ALK+細胞系出現(xiàn)對克唑替尼耐藥時發(fā)現(xiàn)的，隨后在對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者標本中也發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)增加。

4.2驅(qū)動基因轉(zhuǎn)換ALK陽性腫瘤細胞主要通過ALK及其下游信號通路來控制腫瘤細胞的生長和遷移。當使用克唑替尼阻斷該信號通路時，腫瘤細胞會通過另外一些機制(如轉(zhuǎn)換驅(qū)動基因)來激活其他信號通路，取代腫瘤細胞對ALK及其下游信號的依賴，導(dǎo)致克唑替尼不能有效地抑制腫瘤細胞的生長。這些轉(zhuǎn)換驅(qū)動基因中最為常見的是EGFR突變或磷酸化、KRAS突變和c-KIT擴增。

4.3腫瘤異質(zhì)性對于腫瘤異質(zhì)性及其導(dǎo)致有關(guān)的耐藥問題，缺乏更深入的了解。腫瘤細胞異質(zhì)性的存在讓耐藥問題更加錯綜復(fù)雜，要徹底解決耐藥問題，需要更多地了解腫瘤異質(zhì)性的起源等問題。

5克唑替尼耐藥后的治療策略

5.1二代ALK抑制劑Alectinib是一種強效的選擇性二代ALK抑制劑，其效力比克唑替尼強10倍，能有效對抗大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變[24]。在日本進行的一項Ⅱ期臨床研究[25]中ORR達93.5%，其中2例(4.3%)為完全緩解。FDA已經(jīng)批準Alectinib用于克唑替尼治療后發(fā)生進展的ALK陽性NSCLC患者治療。Ceritinib是二代ALK抑制劑。Ceritinib對ALK陽性并表達C1156Y突變的腫瘤細胞均具有良好的活性[26]。Ceritinib在400～750 mg·d-1劑量范圍內(nèi)顯示出較強的抗腫瘤活性(無論其是否接受過克唑替尼治療)[27]，目前Ceritinib已經(jīng)被FDA批準用于Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究。AP26113是一種新型的ALK-/EGFR-TKI雙重抑制劑，可強效抑制ALKL1196M突變和EGFRT790M突變[28-29]。綜上所述，第二代ALK抑制劑對于仍依賴于ALK信號通路的ALK激酶區(qū)耐藥突變也許是最佳的選擇。

5.2聯(lián)合熱休克蛋白(heat shock protein 90，HSP90)抑制劑HSP90是一類稱為“分子伴侶”的蛋白質(zhì)，它參與了眾多與腫瘤增殖、凋亡等調(diào)控信號相關(guān)的蛋白構(gòu)象的調(diào)節(jié)。實驗發(fā)現(xiàn)HSP90 抑制劑可通過破壞EML4-ALK 蛋白結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致ALK 陽性的腫瘤細胞凋亡。體外細胞系研究中發(fā)現(xiàn)HSP90的抑制劑ganetespib對ALK陽性未經(jīng)過克唑替尼處理或?qū)诉蛱婺崮退幍募毎稻谢钚訹30]。另一種HSP90抑制劑AUY922正在進行ALK陽性NSCLC的Ⅱ期試驗[31]。其他聯(lián)合HSP90抑制劑與選擇性ALK抑制劑的臨床研究正在進行中(NCT01712217和NCT01579994)。

5.3聯(lián)合其他酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)研究表明，在ALK陽性NSCLC患者中，5%～8%的ALK陽性細胞并存EGFR突變[32]。在亞裔患者中18.6%ALK陽性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合。對于這些患者，聯(lián)合使用EGFR和ALKTKI相對于單獨使用任何一種TKI可以起到更好的抑制效果，但目前尚缺乏相關(guān)的大型臨床數(shù)據(jù)支持。

5.4繼續(xù)克唑替尼治療研究發(fā)現(xiàn)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者疾病進展后，克唑替尼持續(xù)使用可以使生存獲益(風(fēng)險比：0.27，95%CI：0.17～0.45，P<0.0001)[32]?；谏鲜鼋Y(jié)果，2014年NCCN第2版重新推薦了ALK陽性NSCLC接受克唑替尼治療進展后的治療策略。

綜上所述，克唑替尼治療ALK陽性NSCLC 患者是靶向治療史上的一項重大突破，具有很好的有效性和安全性。從2007年ALK靶點發(fā)現(xiàn)至2011年針對ALK的抑制劑克唑替尼獲得FDA許可上市，僅僅用4 a的時間，便走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近40 a的歷程，提示靶向治療藥物的飛快發(fā)展。在進行靶向治療時，應(yīng)盡可能多地獲取患者治療前后的臨床資料，對其病情變化和治療效果進行比較，必要時進行耐藥前后腫瘤的活檢與基因分析等，制定真正的個體化治療方案，為肺癌患者帶來更大的生存受益。

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通信作者：馮笑山，男，博士，教授，E-mail：samfeng137@ hotmail.com

作者簡介：張亞利(1989-)，女，河南商丘人，從事腫瘤化療工作。

收稿日期：2015-09-15

中圖分類號：R734.2

文獻標志碼：A

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.029

文章編號：1672-688X(2016)01-0074-04