湯增秋 綜述，熊小亮 審校

(1、江西省公安廳刑警總隊(duì)刑事技術(shù)處法醫(yī)室，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，江西南昌330006)

·綜述·

miR-320a與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

湯增秋1，2綜述，熊小亮2審校

(1、江西省公安廳刑警總隊(duì)刑事技術(shù)處法醫(yī)室，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，江西南昌330006)

miR-320a是miR-320家族成員之一，廣泛存在于人體的多種組織和器官。近年來，許多研究者發(fā)現(xiàn)miR-320a在胃、肝、結(jié)直腸等腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平異常，并證實(shí)了miR-320a與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。本文通過總結(jié)最新文獻(xiàn)，重點(diǎn)闡述miR-320a在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的作用及其可能機(jī)制，以期為腫瘤治療和研究提供新的靶點(diǎn)分子。

腫瘤；miRNA；miR-320a；靶基因

微小RNA是一類真核生物內(nèi)源性小分子單鏈RNA，長約18～26個核苷酸。微小RNA又稱miRNA，于1993年Lee等[1]在秀麗隱桿線蟲中首次發(fā)現(xiàn)miRNA主要通過與靶基因mRNA特異堿基配對，引起靶mRNA降解或翻譯抑制，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)，參與生命過程中的一系列重要進(jìn)程[2]。miR-320a是新近發(fā)現(xiàn)的一種miRNA。大量研究發(fā)現(xiàn)，miR-320a在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平異常，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療過程中起重要作用。作為miR-320家族的一員，miR-320a根據(jù)調(diào)控的靶基因的不同，對腫瘤產(chǎn)生的作用也有所不同。miR-320家族在腫瘤中的異常表達(dá)及功能作用可能與組織類型密切相關(guān)[3]。本文就miR-320a在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 miR-320a基因定位、生成過程及表達(dá)調(diào)控

miR-320a定位于人類染色體8p21.3上。miR-320a首先在細(xì)胞核內(nèi)RNA聚合酶Ⅱ作用下轉(zhuǎn)錄生成含有5’帽子和3’poly(A)尾的初級產(chǎn)物primiR-320a基因，再經(jīng)RNA內(nèi)切酶Drosha作用下切割生成pre-miR-320a后，再由Exportin 5蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核。在胞漿中，pre-miR-320a由RNA內(nèi)切酶Dicer切割，進(jìn)一步加工生成miR-320a成熟體。miR-320a在Dicer及其輔因子的幫助下與Argonaute等形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RSIC)，從而與相應(yīng)的靶基因結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控作用。如編碼miR-320a的宿主基因發(fā)生甲基化或者乙酰化的異常，或者加工剪貼過程中異常，都可引起發(fā)揮效益的成熟體miR-320a表達(dá)異常，從而影響腫瘤的惡性生物學(xué)行為。例如在前列腺癌中miR-320a基因所在的8p21.3染色體區(qū)域常失去其雜合性[4]，而該區(qū)域在結(jié)直腸癌進(jìn)展過程中也常隨8號染色體的缺失而丟失[5]。研究顯示，腫瘤組織與正常組織中的miR-320a表達(dá)水平存在顯著差異。在結(jié)腸、胃、肝等不同類型腫瘤中，miR-320a表達(dá)或上調(diào)或下調(diào)，通過作用其靶基因及使相關(guān)信號通路失去正常調(diào)控，最終促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 miR-320a在腫瘤中的研究進(jìn)展

近年來，研究人員應(yīng)用實(shí)時定量PCR、基因芯片、Western blot等方法檢測發(fā)現(xiàn)miR-320a在胃、肝、結(jié)直腸等消化道腫瘤中均有表達(dá)異常的現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)miR-320a在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，發(fā)揮抑癌基因的角色。并且miR-320a表達(dá)與疾病的進(jìn)展、腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2.1 miR-320a與結(jié)直腸癌Fang Z等[6]檢測223位結(jié)直腸疾病患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)相較于健康人，miR-320a在結(jié)直腸癌患者中的含量均減少。Zhang Y等[7]對62例結(jié)腸癌患者的臨床病理學(xué)分析，通過比較原發(fā)結(jié)直腸癌與肝轉(zhuǎn)移癌，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移癌中miR-320a表達(dá)下調(diào)更加明顯，并認(rèn)為miR-320a的下調(diào)與結(jié)腸癌患者肝轉(zhuǎn)移、高腹膜轉(zhuǎn)移率、臨床分期晚顯著相關(guān)。Zhao H等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)miR-320a低表達(dá)與結(jié)腸癌TNM分期晚顯著相關(guān)。Hur k1等[9]通過多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了上述結(jié)果，并認(rèn)為miR-320a等可以作為檢測結(jié)腸癌患者肝癌轉(zhuǎn)移的特異性生物學(xué)標(biāo)記物，在臨床上可以提示結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。這些研究提示miR-320a下調(diào)或者缺失可能是引起結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的一個重要基因。

Tadano T等[10]研究了miR-320a在結(jié)腸癌細(xì)胞系中作用機(jī)制，研究表明miR-320a抑制癌細(xì)胞增殖的靶基因是CDK6，并且miR-320a的表達(dá)與CDK6的蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

2.2 miR-320a與肝癌Yao J等[11]研究了miRNA在肝癌細(xì)胞中的生物學(xué)功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-320a/c/d的表達(dá)會顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，而下調(diào)miR-320a/c/d的表達(dá)，肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力則受到明顯抑制。研究者認(rèn)為，這是由于miR-320a/c/d降低了鳥苷酸結(jié)合蛋白G(i)α-1亞基（guanine nucleotide-binding protein G(i)，α-1 subunit，GNAI1）的表達(dá)，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲。Wen Y等[12]同時檢測肝癌患者中血液和組織中miRNA，也發(fā)現(xiàn)miR-320a、miR-20a-5p、miR-324-3p及miR-375在肝癌患者中表達(dá)明顯升高，并進(jìn)一步證實(shí)miR-320a、miR-20a-5p、miR-324-3p及miR-375可作為早期檢測肝癌的生物學(xué)指標(biāo)。

然而，葉小娟等[13]通過Transwell試驗(yàn)表明miR-320a有抑制肝癌細(xì)胞遷移的作用。蛋白印記實(shí)驗(yàn)和雙螢光素酶報告基因試驗(yàn)分別顯示miR-320a降低Foxm1在肝癌細(xì)胞中的蛋白水平和miR-320a可以調(diào)控Foxm1表達(dá)，因此作者認(rèn)為miR-320a對肝癌細(xì)胞遷移的抑制作用是通過靶向調(diào)控癌基因FoxM1來實(shí)現(xiàn)的。

以上研究結(jié)果顯示，miR-320a在調(diào)控肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲方面的作用和機(jī)制仍有待深入研究。

2.3 miR-320a與胃癌Xu Q等[14]通過檢測291例患者（103例對照組、94例萎縮性胃炎患者和94例胃癌患者）中血清中miR-320a和血清PGA、PGC的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，60歲以上女性胃癌患者血清中miR-320a的水平比正常對照組低，由此推測，miR-320a可能是診斷老年婦女胃癌的有價值的指標(biāo)。

Gao X等[15]應(yīng)用qRT-PCR等方法檢測未經(jīng)伊馬替尼治療的胃腸間質(zhì)瘤患者和伊馬替尼耐藥性胃腸間質(zhì)瘤患者的miRNA的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的miR-320a與短期內(nèi)伊馬替尼耐藥性有關(guān)，提出miR-320a可能是產(chǎn)生伊馬替尼耐藥性的潛在機(jī)制。

Zhu Y等[16]研究了miR-320a的下調(diào)會導(dǎo)致胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，波形蛋白在胃癌組織中高度表達(dá)，并顯著促進(jìn)癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。miR-320a能與波形蛋白基因和泛素-蛋白酶（一種穩(wěn)定波形蛋白的酶）基因的3’UTR結(jié)合，并下調(diào)波形蛋白和泛素-蛋白酶的表達(dá)。miR-320a的下調(diào)則導(dǎo)致波形蛋白的上調(diào)，從而增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

上述結(jié)果表明，miR-320a與胃癌的診斷及治療有著密切的關(guān)系。

2.4 miR-320a與乳腺癌Lü M等[17]建立了他莫昔芬耐藥細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)miRNA-320a在他莫西芬抗藥性細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miRNA-320a通過作用于cAMP調(diào)控的磷蛋白（ARPP-19）和雌激素相關(guān)的Y受體（ERRy）及其下游因子c-Myc和Cyclin D1，增強(qiáng)了他莫西芬抗藥性細(xì)胞對他莫西芬的敏感性。由此推測，上調(diào)miRNA-320a的表達(dá)是治療他莫西芬抗藥性乳腺癌的可行方法。He DX等[18]也發(fā)現(xiàn)miR-320a在化療耐藥癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，并且認(rèn)為低表達(dá)的miR-320a可作為乳腺癌不良預(yù)后的的顯著指標(biāo)。

Yu J等[19]最近的研究顯示，過表達(dá)的miR-320a不僅能抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，而且對乳腺癌體內(nèi)的代謝有抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，一種強(qiáng)致癌基因MTDH是miR-320a的功能性靶基因，miR-320a可以反向調(diào)控MTDH的表達(dá)。因此，miR-320a與乳腺癌的臨床預(yù)后密切相關(guān)。

2.5 miR-320a與肺癌Zhang G等[20]通過細(xì)胞內(nèi)ATP檢測發(fā)現(xiàn)，抑制電壓依賴性離子通道1（VDAC1）的表達(dá)后，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（NLCLC）內(nèi)的能量和代謝會減少，癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力會減弱。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-320a可以靶向抑制VDAC1在NLCLC內(nèi)的表達(dá)。miR-320a的下調(diào)導(dǎo)致VDAC1表達(dá)上調(diào)，癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力增強(qiáng)。

但吳輝飛等[21]人認(rèn)為腫瘤是一個連續(xù)發(fā)展過程，腫瘤發(fā)展的不同時期血清miRNA也存在著變化，miRNA的含量變化是否可以用于全部階段NSCLC診斷還有待商榷。

2.6 miR-320a與膀胱癌Shang C等[22]使用RTPCR分別檢測膀胱移行細(xì)胞癌（TCC）和正常膀胱移行細(xì)胞（NBTC）樣本中miR-320a的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于正常的膀胱移行細(xì)胞樣本，膀胱移行細(xì)胞癌中miRNA-320a表達(dá)下調(diào)。隨后通過Transwell法分析miR-320a對TCC T24細(xì)胞侵襲能力的影響，發(fā)現(xiàn)miR-320a異常表達(dá)與T24細(xì)胞侵襲能力有關(guān)，細(xì)胞中上調(diào)T24細(xì)胞中miR-320a的表達(dá)能顯著能抑制TCC的侵襲能力，而下調(diào)miR-320a表達(dá)則促進(jìn)細(xì)胞侵襲。機(jī)制分析顯示，ITGB3為miR-320a的特異性靶基因。過表達(dá)的miR-320a能直接下調(diào)TCC中ITGB3蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)T24細(xì)胞侵襲能力。miRNA-320a這一特征為膀胱移行細(xì)胞癌提供了一種新的治療方法。

2.6 miR-320a與其他腫瘤林釗宇等[23]通過脂質(zhì)介導(dǎo)，將miR-320a的模擬物轉(zhuǎn)染至唾液腺腺樣囊性癌高轉(zhuǎn)移株（ACC-M)中，隨后采用熒光實(shí)時定量RT-PCR方法檢測轉(zhuǎn)染前、后miR-320a的表達(dá)變化，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染后的ACCM中miR-320a的表達(dá)明顯上調(diào)，細(xì)胞的侵襲能力顯著降低，而細(xì)胞的增殖和凋亡無明顯變化。Western印跡檢測結(jié)果顯示，升高miR-320a在ACC-M中的表達(dá)，Integrinβ3表達(dá)明顯降低，提示miR-320a可能通過調(diào)控其靶基因Integrinβ3的表達(dá)而發(fā)揮作用。

Sun LJ[24]等通過對450位涎腺腺樣囊性癌（SACC）患者中miRNA的功能進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)miR-320a在SACC肺轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，上調(diào)miR-320a的表達(dá)可以抑制SACC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。與在膀胱癌中一致，miR-320a抑制SACC細(xì)胞轉(zhuǎn)移也是通過調(diào)節(jié)靶基因ITGB3蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

Guo T等[25]通過對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中miR-320a的表達(dá)水平均降低。胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R)為miR-320a的關(guān)鍵靶基因，過表達(dá)的miR-320a靶向作用IGF-1R，調(diào)控下游PI3K/AKT and MAPK/ERK的信號通道，對細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及腫瘤形成產(chǎn)生抑制作用。

Qi X等[26]發(fā)現(xiàn)miR-320a的表達(dá)在人類鼻咽癌組織和細(xì)胞系中明顯降低，在異種移植的小鼠模型中，過表達(dá)的miR-320a明顯抑制了鼻咽癌細(xì)胞的生長、遷移、侵襲及腫瘤生長。miR-320a在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中也起著腫瘤抑制作用。

Xie NNan等[27]對幼鼠和100例病人的研究發(fā)現(xiàn)，miR-320a在抑制舌鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，靶基因分析顯示Suz12為miR-320a作用的靶基因。

然而，miR-320a并不是在所有癌組織中都有抑癌作用。Wang W等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-320a的過表達(dá)明顯增加了5-FU耐藥性胰腺癌細(xì)胞數(shù)量，從而強(qiáng)烈地促進(jìn)了胰腺癌發(fā)病。miR-320a通過與靶基因PDCD4 3’UTR結(jié)合，下調(diào)PDCD4在5-FU耐藥性胰腺癌中含量，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖。

另外，也有研究顯示miR-320a在宮頸癌[29]、多發(fā)性骨髓瘤[30]和慢性粒細(xì)胞白血病[31]中起到腫瘤抑制作用。

上述研究結(jié)果表明，miR-320a在不同腫瘤中表達(dá)的意義及作用不完全相同。

3 miR-320a在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的可能作用機(jī)制

miR-320a存在于各種類型腫瘤中，發(fā)揮不同的作用。它在腫瘤進(jìn)展過程中可能的分子機(jī)制有以下幾個方面。

3.1 參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)Diakos等[32]在融合蛋白TEL-AML1陽性的白血病細(xì)胞中證實(shí)，起負(fù)性轉(zhuǎn)錄因子作用的TEL-AML1蛋白結(jié)合于基因啟動子部位使miR-320a的表達(dá)沉默，導(dǎo)致靶基因survivin表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生明顯的抗凋亡作用。

Noto等[33]在對致瘤性CagA+幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染后胃癌細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)miR-320a可通過調(diào)控IAPs家族成員Survivin起抗凋亡作用。

Wang Y等[34]研究者認(rèn)為miR-320a抑制胃癌細(xì)胞的增殖是通過抑制Foxm1-P27KIPI軸的活動實(shí)現(xiàn)的。Foxm1是胃癌細(xì)胞周期中關(guān)鍵的調(diào)控因子，其與下游效益因子P27KIPI組成了Foxm1-P27KIP1軸，miR-320a與Foxm1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，與P27KIPI的表達(dá)呈正相關(guān)。

Qi X等[26]人在鼻咽癌中證實(shí)BMI-1是miR-320a的靶基因之一，miR-320a通過靶向抑制BMI-1，導(dǎo)致細(xì)胞周期G1/S期阻滯及腫瘤增殖，上調(diào)BMI-1的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)miR-320a的抗增殖效應(yīng)。3.2參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、細(xì)胞間黏附及細(xì)胞基質(zhì)降解，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[35]。

Zhao H等[9]在結(jié)直腸癌細(xì)胞系及裸鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)miR-320a可靶向抑制Rac1表達(dá)，誘導(dǎo)G0/G1生長期停滯，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelian-mesenchymaltransition，EMT）過程。

鳥苷酸結(jié)合蛋白G(i)α-1亞基（guanine nucleotide-binding protein G(i)，α-1 subunit，GNAI1），是Gα抑制家族的成員，轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞外信號至下游分子，從而參與了眾多生理過程，如增殖、附著、分化等。Yao J等[112]對肝癌研究發(fā)現(xiàn)，miR-320a通過降低鳥苷酸結(jié)合蛋白G(i)α-1亞基（GNAI1）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

3.3 參與Wnt信號通路典型的Wnt通路是腫瘤干細(xì)胞內(nèi)主要的信號通路之一，經(jīng)典的Wnt信號通路在胚胎發(fā)育及腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用[36]，Wnt信號通路的激活對于一些上皮組織腫瘤的進(jìn)展尤為重要[37]。Wnt激活的標(biāo)志是βcatenin在細(xì)胞質(zhì)中積聚入核，并與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（T-cell factor/lymphoid enhancing factor，TCF/LEF）結(jié)合形成復(fù)合體，調(diào)控靶基因的表達(dá)[36]。Sun JY等[38]通過對結(jié)腸癌的研究，證實(shí)β-catenin是miR-320a的直接靶基因，miR-320a可以負(fù)性調(diào)控β-catenin的表達(dá)，導(dǎo)致Wnt通路下游c-myc、cyclinD1、survivin蛋白水平降低，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖能力。

4 結(jié)語與展望

miR-320a在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)下調(diào)，并通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控β-catenin、Rac1、FOXM1等眾多靶基因的表達(dá)，發(fā)揮抑癌基因的作用。但是，也有研究報道在少數(shù)腫瘤中其表達(dá)水平升高而發(fā)揮癌基因的作用(如肝癌、胰腺癌)。miR-320a通過調(diào)控靶基因引起一系列信號通路的紊亂，如PI3K和Wnt信號通路，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前，對miR-320a在腫瘤中的具體作用機(jī)制還未完全闡明，如miR-320a的異常表達(dá)是否會調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬和代謝過程，那些因素能導(dǎo)致miR-320a表達(dá)下調(diào)，miR-320a下游新的靶基因還有那些？等等問題仍需要我們探索解決。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與腫瘤關(guān)系的深入探究，miR-320a有望在將來從理論走入臨床，為腫瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷提供新的思路。

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Q522，R730.2

A

1674-1129(2016)06-0737-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.06.013

2016-07-14；

2016-11-24)

湯增秋，男，1988年8月出生，法醫(yī)學(xué)專業(yè)，醫(yī)學(xué)學(xué)士，南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)在職研究生，主要研究法醫(yī)病理學(xué)和法醫(yī)DNA。

熊小亮，男，1970年12月出生，教授，碩士研究生導(dǎo)師。